Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение далфопристин является полусинтетическим стрептограмминовым антибиотическим аналогом остреогирцина А (виргинамицин М, пристинамицин IIА, стрептограммин А). Комбинация хинупристин/далфопристин (продается под торговым названием Synercid) была выведена на рынок компанией Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals в 1999 году. Synercid (соотношение 30% квинупристина и 70% далфопристина) используется для лечения инфекций стафилококками и резистентными к ванкомицину Enterococcus faecium.
Chemical compound
Dalfopristin is a semi synthetic streptogramin antibiotic analogue of ostreogyrcin A (virginiamycin M, pristinamycin IIA, streptogramin A). The combination quinupristin/dalfopristin (marketed under the trade name Synercid) was brought to the market by Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals in 1999. Synercid (weight to weight ratio of 30% quinupristin to 70% dalfopristin) is used to treat infections by staphylococci and by vancomycin resistant Enterococcus faecium.
Синтез
При добавлении диэтиламиноэтилтиола к 2-пиролиновой группе и окислении сульфата остреогрицина А образуется структурно более гидрофобное соединение. Это гидрофобное соединение содержит легко ионизируемую группу, которая доступна для образования соли. Первым методом, который был обнаружен, было использование периодата натрия в сочетании с диоксидом рутения для прямого окисления производного серы в сульфон. Однако использование перекиси водорода с волфрамосодержащим натрием в двухфазной среде дает лучший урожай, и поэтому является предпочтительным методом для крупномасштабного производства. Добыча далфопристинской части хинупристина/далфопристина достигается путем очистки кокристаллизации хинупристина и далфопристина из растворов ацетона. Хотя хинупристин/ далфопристин эффективен против стафилококков и резистентных к ванкомицину Enterococcus faecium, исследования in vitro не продемонстрировали бактерицидной активности против всех штаммов и видов распространенных грамположительных бактерий.
Through the addition of diethylaminoethylthiol to the 2 pyrroline group and oxidation of the sulfate of ostreogrycin A, a structurally more hydrophobic compound is formed. This hydrophobic compound contains a readily ionizable group that is available for salt formation. The first method found was using sodium periodate associated with ruthenium dioxide to directly oxidize the sulfur derivative into a sulfone. However, using hydrogen peroxide with sodium tungstate in a 2 phase medium produces an improved yield, and is therefore the method of choice for large scale production. The production of the dalfopristin portion of quinupristin/dalfopristin is achieved through purifying cocrystallization of the quinupristin and dalfopristin from acetone solutions. While quinupristin/dalfopristin is effective against staphylococci and vancomycin resistant Enterococcus faecium, in vitro studies have not demonstrated bactericidal activity against all strains and species of common gram positive bacteria.
Механизм действия
Как далфопристин, так и хинупристин связываются с участками, расположенными на подединице 50S рибосомы. Первоначальное связывание далфопристина приводит к конформационному изменению рибосомы, что позволяет увеличить связывание квинупристином. При совместном применении двух препаратов создается стабильный комплекс рибосомных препаратов. Этот комплекс ингибирует синтез белка, предотвращая образование пептидных цепей и блокируя экструзию вновь образованных пептидных цепей. Во многих случаях это приводит к гибели бактериальных клеток.
Both dalfopristin and quinupristin bind to sites located on the 50S subunit of the ribosome. Initial dalfopristin binding results in a conformational change of the ribosome, allowing for increased binding by quinupristin. A stable drug ribosome complex is created when the two drugs are used together. This complex inhibits protein synthesis through prevention of peptide chain formation and blocking the extrusion of newly formed peptide chains. In many cases, this leads to bacterial cell death.
Механизм сопротивления
Резистентность к стрептограмину проявляется в результате ферментативной инактивации лекарственного средства, выделения или активной транспортировки лекарственного средства из клетки, а также, чаще всего, изменения конформации в местах связывания рибосомальной мишени. Ингактивация фермента может произойти в стафилококковых и энтерококковых видах путем выработки далфопристина, инактивирующего ацетилтрансферазу или хинупристина, инактивирующего гидролазу. В коагулязно- отрицательных стафилококках и Enterococcus faecium может происходить выделение или активная транспортировка лекарственного средства. У стафилококков наблюдается конститутивная модификация рибосомы, устойчивость наблюдается только у хинупристина. В то время как резистентность к далфопристину может передаваться через одну точку мутации, квинупристин/далфопристин имеет преимущество в том, что требует множества точек мутации, нацеленных как на компоненты далфопристина, так и на компоненты квинупристина, чтобы передавать резистентность к лекарственным средствам. Для сравнения, только 2 5% изолированных стафилококков, собранных во Франции, проявляют резистентность к родственному стрептограмину, пристинамицину, в течение более 35 лет использования.
Streptogramin resistance is mediated through enzymatic drug inactivation, efflux or active transport of drug out of the cell, and most commonly, conformational alterations in ribosomal target binding sites. Enzymatic drug inactivation may occur in staphylococcal and enterococcal species through production of dalfopristin inactivating acetyltransferase or quinupristin inactivating hydrolase. Efflux or active transport of the drug may occur in coagulase negative staphylococci and Enterococcus faecium. Constitutive ribosome modification has been seen in staphylococci with resistance seen in quinupristin only. While resistance to dalfopristin may be conferred via a single point of mutation, quinupristin/dalfopristin offers the benefit of requiring multiple points of mutation targeting both dalfopristin and quinupristin components to confer drug resistance. Comparatively, only 2 5% of staphylococcal isolates collected in France show resistance to a related streptogramin, pristinamycin, in over 35 years of use.
Взаимодействие лекарственных средств
Как далфопристин, так и хинупристин в значительной степени метаболизируются печенью, выделяются с фекалиями и служат ингибитором фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, метаболизируемыми путем CYP3A4. Оказалось, что одновременное применение хинупристина/ далфопристина с циклоспорином в течение 2 - 5 дней приводит к двукратному увеличению уровня циклоспорина. Неблагоприятные эффекты не наблюдались у пациентов с нарушением функции печени, и производитель не давал рекомендаций по снижению дозы квинупристина/ далфопристина у этой группы пациентов.
Both dalfopristin and quinupristin are extensively hepatically metabolized, excreted from the feces, and serve as an inhibitor of cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme pathway. Caution should be taken with concommitent use with drugs metabolized by the CYP3A4 pathway. Concomitant use of quinupristin/dalfopristin with cyclosporine for 2–5 days has shown to result in a two fold increase in cyclosporine levels. No adverse effects have been seen in patients with hepatic impairment and no recommendations by the manufacturer have been made for dose reduction of quinupristin/dalfopristin in this patient population.
Коммерциализация
Хотя информация о регулятивной и коммерциализационной истории одного Дальфопристина малодоступна, Synercid (квинупристин/ дальфопристин), произведенный Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals, был одобрен в 1999 году в качестве инъекционного средства для лечения резистентных к ванкомицину Enterococcus faecium и осложненных инфекций кожи и кожи. Дальфопристин можно купить в отдельности в Интернете у различных производителей химических веществ в виде мезилатной соли.
While little information is available regarding the regulatory and commercialization history of Dalfopristin alone, Synercid (quinupristin/dalfopristin), made by Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals, was approved in 1999 as an IV injectable for the treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium and complicated skin and skin structure infections. Dalfopristin can be purchased alone on the internet from various chemical manufacturers as a mesylate salt.