Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Грепфалоксацин (Raxar, Glaxo Wellcome сауда атауы) бактериялық инфекцияларды емдеуге қолданылатын кең спектрлі фторхинолондық бактерияға қарсы дәрілік зат. Грепафлоксацин 1999 жылы бүкіл әлем бойынша нарықтан шығарылды, себебі оның әсері электрокардиограммада QT интервалын ұзарту, жүрек оқиғаларына және кенеттен өлімге әкеледі.
Chemical compound
Grepafloxacin (trade name Raxar, Glaxo Wellcome) was an oral broad spectrum fluoroquinolone antibacterial agent used to treat bacterial infections. Grepafloxacin was withdrawn worldwide from markets in 1999, due to its side effect of lengthening the QT interval on the electrocardiogram, leading to cardiac events and sudden death.
Клиникалық қолданыстар
Грепафлоксацин ұялы бронхиттің асқынуын емдеу үшін қолданылды, оларда ауруға бейім бактериялар (мысалы, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis), жұртшылықта жұққан пневмония (оның ішінде Mycoplasma pneumoniae вирусы) гонорея, гонококк емес уретрит және цервицит (мысалы, Chlamydia trachomatis немесе Ureaplasma urealyticum вирусы) аурулары кездеседі.
Grepafloxacin was used for treating exacerbations of chronic bronchitis caused by susceptible bacteria (e. g. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis), community acquired pneumonia (including those, in addition to the above germs, caused by Mycoplasma pneumoniae) gonorrhea and non gonococcal urethritis and cervicitis (for example caused by Chlamydia trachomatis or Ureaplasma urealyticum).
Синтез
5-орындысында суицидті зауытты алып тұрған кинолондарды дайындау 8-орындысының электрофилдігі жоғары болуымен қиындатылады. Мәселені шешудің бір схемасы 8-орынға кіруді блоктау болып табылады, алдымен сол ортаға оңай алынуы мүмкін топты қосу арқылы. Схема (1) -дегі карбоксил қышқылының диметиллоксазолин туындысына (3) -дағы аминметил пропанолмен (2) реакция арқылы түрленуімен басталады. Литий диизопропиламиді (LDA) 8 позициясынан протонды алып тастайды; осы анионды триметилсилил йодтымен өңдеу силлацияланған аралық өнімге әкеледі (4). LDA екінші кезеңі тек қана ашық жағдайда карбанионды тудырады; метил йодтымен реакция сәйкес 5-метил туындысына әкеледі (5). Бұл өнімді цезий фторидімен өңдеу көміртек-кремний байланысын бұзады, силил тобын алып тастайды; сулы қышқыл оксазолинді гидролиздеп, еркін қышқылды береді (6). Соңғы аралық зат дифлоксацинді дайындау үшін қолданылатын схемамен бірдей, кейіннен квинолонға (9) жеткізіледі, айырмашылығы - тізбекті ұзарту этил-бромоацетаттан жасалған Гринард реагенті арқылы жүргізіледі. (9) 2-метилпиперазинмен өңдеу екі амин тобының ең аз кедергі келтірілгеніне реакция арқылы жүргізіледі; содан кейін сабындау грепафлоксацинді (10).
The preparation of quinolones bearing a substituent at position 5 is complicated by the greater electrophilic character of the 8 position. One scheme for resolving the problem consists in blocking access to position 8 by first adding a readily removable group to that center. The scheme starts with the conversion of the carboxylic acid in (1) to its dimethyloxazoline derivative (3) by reaction with the aminomethyl propanol (2). Lithium diisopropylamide (LDA) then removes a proton from the 8 position; treatment of that anion with trimethylsilyl iodide leads to the silylated intermediate (4). A second round of LDA then generates a carbanion at the only open position; reaction with methyl iodide leads to the corresponding 5 methyl derivative (5). Treatment of that product with cesium fluoride breaks the carbon–silicon bond, removing the silyl group; aqueous acid then hydrolyzes the oxazoline to afford the free acid (6). This last intermediate is then taken on to the quinolone (9) by essentially the same scheme as that used to prepare difloxacin, with the difference that the chain elongation is by means of Grignard reagent of ethyl bromoacetate. Treatment of (9) with 2 methylpiperazine proceeds by reaction at the less hindered of the two amino groups; saponification then affords grepafloxacin (10).