Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение Грепафлоксацин (торговое название Raxar, Glaxo Wellcome) является пероральным антибактериальным средством фторхинолона широкого спектра действия, используемым для лечения бактериальных инфекций. Грепафлоксацин был изъят с рынков во всем мире в 1999 году из-за его побочного эффекта увеличения интервала QT на электрокардиограмме, что приводит к сердечным событиям и внезапной смерти.
Chemical compound
Grepafloxacin (trade name Raxar, Glaxo Wellcome) was an oral broad spectrum fluoroquinolone antibacterial agent used to treat bacterial infections. Grepafloxacin was withdrawn worldwide from markets in 1999, due to its side effect of lengthening the QT interval on the electrocardiogram, leading to cardiac events and sudden death.
Клиническое применение
Грепафлоксацин применялся для лечения обострений хронического бронхита, вызванного восприимчивыми бактериями (например, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis), приобретенной в местном сообществе пневмонией (включая, помимо вышеуказанных микробов, пневмонией Mycoplasma), гонореей и не гонококковым уретритом и цервицитом (например, вызванным Chlamydia trachomatis или Ureaplasma urealyticum).
Grepafloxacin was used for treating exacerbations of chronic bronchitis caused by susceptible bacteria (e. g. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis), community acquired pneumonia (including those, in addition to the above germs, caused by Mycoplasma pneumoniae) gonorrhea and non gonococcal urethritis and cervicitis (for example caused by Chlamydia trachomatis or Ureaplasma urealyticum).
Синтез
Приготовление хинолонов, содержащих заместитель в положении 5, осложняется большим электрофильным характером положения 8. Одна схема решения проблемы состоит в блокировании доступа к позиции 8 путем сначала добавления легко удаляемой группы к этому центру. Схема начинается с преобразования карбоновой кислоты в (1) в ее диметиллоксазолиновый производный (3) путем реакции с аминометилпропанолом (2). Литий-диизопропиламид (LDA) затем удаляет протоны из 8-го положения; обработка этого аниона триметилсилилйодидом приводит к силированному промежуточному продукту (4). Второй раунд LDA затем генерирует карбанион в единственном открытом положении; реакция с метилйодидом приводит к соответствующему 5-метил производному (5). Обработка этого продукта фторидом цезия разрушает углерод-кремниевую связь, удаляя силилную группу; водная кислота затем гидролизует оксазолин, чтобы получить свободную кислоту (6). Последнее промежуточное вещество затем переводится в хинолон (9) по той же схеме, что и для приготовления дифлоксацина, с той разницей, что удлинение цепи осуществляется с помощью реагента Гринарда из этилбромацетата. Обработка (9) 2-метилпиперазином происходит путем реакции на менее затрудненную из двух аминогрупп; затем мылование дает грепафлоксацин (10).
The preparation of quinolones bearing a substituent at position 5 is complicated by the greater electrophilic character of the 8 position. One scheme for resolving the problem consists in blocking access to position 8 by first adding a readily removable group to that center. The scheme starts with the conversion of the carboxylic acid in (1) to its dimethyloxazoline derivative (3) by reaction with the aminomethyl propanol (2). Lithium diisopropylamide (LDA) then removes a proton from the 8 position; treatment of that anion with trimethylsilyl iodide leads to the silylated intermediate (4). A second round of LDA then generates a carbanion at the only open position; reaction with methyl iodide leads to the corresponding 5 methyl derivative (5). Treatment of that product with cesium fluoride breaks the carbon–silicon bond, removing the silyl group; aqueous acid then hydrolyzes the oxazoline to afford the free acid (6). This last intermediate is then taken on to the quinolone (9) by essentially the same scheme as that used to prepare difloxacin, with the difference that the chain elongation is by means of Grignard reagent of ethyl bromoacetate. Treatment of (9) with 2 methylpiperazine proceeds by reaction at the less hindered of the two amino groups; saponification then affords grepafloxacin (10).