Кіріспе
Табиғи өнімдер класы
Макролидтер – бір немесе бірнеше дезокси қанттардың, әдетте кладиноза мен дезозаминнің, қосылуы мүмкін үлкен макроциклді лактон сақинасы бар, көбінесе табиғи өнімдер класы. Лактон сақиналары әдетте 14, 15 немесе 16 мүшелі болады. Макролидтер поликетидтер класына жатады. Кейбір макролидтер антибиотикалық немесе зеңге қарсы белсенділікке ие және фармацевтикалық препараттар ретінде қолданылады. Рапамицин де макролид болып табылады және бастапқыда зеңге қарсы препарат ретінде әзірленген, бірақ қазір иммунодепрессант ретінде қолданылады және ұзақ өмір сүруге арналған терапиялық құрал ретінде зерттелуде. Макролидтер бактериостатикалық болып табылады, яғни бактерияларды толық өлтірудің орнына бактериялардың өсуін басады немесе тежейді.
Анықтама
Жалпы алғанда, 8-ден көп мүшелі сақинасы бар кез келген макроциклді лактон осы классқа үміткер. Макроцикл құрамында амин азоты, амид азоты (бірақ циклопептидтерден ерекшеленуі керек), оксазол сақинасы немесе тиазол сақинасы болуы мүмкін. Таниндерден ажырату мақсатында бензол сақиналарына рұқсат етілмейді. Сондай-ақ, лактондардың орнына лактамалар (ансамициндер отбасындағыдай) қосылмайды. Бұл 12-16 мүшелі макроциклдерді ғана емес, сонымен қатар такролимустағыдай одан да ірі сақиналарды қамтиды.
Тарих
1952 жылы алғаш рет қолданылған эритромицин – алғашқы макролид болды. Эритромицин пенициллинге аллергиясы бар немесе пенициллинге төзімді инфекциялары бар пациенттерде пенициллиннің орнына кеңінен қолданылды. Кейіннен азитромицин және кларитромицин сияқты макролидтер эритромициннің химиялық модификациясы арқылы жасалды; бұл препараттар жақсы сіңілуі және азырақ қосымша әсерлері болуы үшін құрастырылды (эритромицин қолданушылардың көп бөлігінде айқын асқазан-ішек бұзылыстарын тудырды).
Қолданылуы
Антибиотикалық макролидтер грам-оң бактериялар (мысалы, Streptococcus pneumoniae) және шектеулі грам-теріс бактериялар (мысалы, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae) қоздырған инфекцияларды, сондай-ақ тыныс алу жолдары мен жұмсақ тіндердің кейбір инфекцияларын емдеу үшін қолданылады. Макролидтердің антимикробтық спектрі пенициллиннікінен сәл кеңірек, сондықтан пенициллинге аллергиясы бар пациенттер үшін макролидтерді жиі қолданады. Бета-гемолитикалық стрептококктар, пневмококктар, стафилококктар және энтерококктар көбінесе макролидтерге сезімтал. Пенициллиннің керісінше, макролидтер Legionella pneumophila, Mycoplasma, Mycobacterium, кейбір Rickettsia және Chlamydia-ға қарсы тиімді екені көрсетілген. Макролидтерді жылқы және қоян сияқты қарынды жануарларға қолдануға болмайды. Олар өлімге әкелетін асқазан-ішек бұзылысын тудыратын жылдам реакцияны қоздырады. Бір жасқа дейінгі жылқыларда қолдануға болады, бірақ басқа жылқылардың (мысалы, биелердің) макролидпен емдеу кезінде жанасуына жол бермеу керек. Макролидтерді таблеткалар, капсулалар, суспензиялар, инъекциялар және жергілікті түрде қолдануға болады.
Бактерияға қарсы
Макролидтер – ақуыз синтезінің ингибиторлары. Макролидтердің әрекет ету механизмі бактериялық ақуыз биосинтезін тежеу болып табылады, және олар пептидилтрансфераза ферментінің тРНК-ға бекітілген өсіп келе жатқан пептид тізбегіне келесі аминқышқылын қосуын болдырмау арқылы (хлорамфениколь сияқты) және бактериялық рибосомалық трансляцияны тежеу арқылы осыны істейді деп есептеледі. Макролид антибиотиктері бактериялық рибосоманың 50S суббірлігіндегі P-сайтына қайтымды түрде байланысады. Бұл әрекет бактериостатикалық деп саналады. Макролидтер лейкоциттерде белсенді түрде жинақталады, сондықтан инфекция ошағына тасымалданады.
Диффузиялық панбронхиолит
Эритромицин, кларитромицин және рокситромицин макролидті антибиотиктері азиаттық аймақта кең таралған, себебі белгісіз диффузиялық панбронхиолит (ДПБ) өкпе ауруына ұзақ мерзімді тиімді ем ретінде танылған. ДПБ-да макролидтердің сәтті нәтижелері иммуномодуляция (иммундық жауапты реттеу) арқылы симптомдарды бақылауға байланысты. Мұның себебі емдеу дозасы инфекциямен күресуге жеткіліксіз, ал макролидтерге резистентті Pseudomonas aeruginosa бактериясы анықталған ДПБ жағдайларында да макролидтік терапия айтарлықтай қабынуға қарсы әсер етеді.
Антибиотикалық емес макролидтер
Такролимус, пимекролимус және сиролимус дәрілері, иммунодепрессанттар немесе иммуномодуляторлар ретінде қолданылатын, сонымен қатар макролидтер болып табылады. Олардың әсері циклоспоринге ұқсас.
Саңырауқұлаққа қарсы дәрілер
Полиендік зеңге қарсы препараттар, мысалы, амфотерицин B, нистатин сияқтылар макролидтердің бір тобы болып табылады. Круентарен – тағы бір саңырауқұлаққа қарсы макролид мысалы.
Уытты макролидтер
Бактериялар өндіретін түрлі улы макролидтер, мысалы миколактондар, оқшауланып және сипатталған.
Қарсылық
Макролидтерге бактериялық резистенттіліктің негізгі механизмі 23S бактериялық рибосомалық РНК-ның транскрипциядан кейінгі метилирленуі арқылы жүзеге асады. Бұл пайда болған резистенттілік плазмидалық немесе хромосомалық, яғни мутация арқылы дами алады және макролидтерге, линкозамидтерге және стрептограминдерге (MLS резистентті фенотипі) қарсы кросс-резистенттілікке алып келеді. Дәрі-дәрмекті белсенділігін жоятын ферменттерді (эстеразалар немесе киназалар) өндіру, сондай-ақ дәріні жасушадан сыртқа тасымалдайтын белсенді АТФ-ге тәуелді эффлюкс ақуыздарын өндіру – бұл резистенттіліктің тағы екі түрі. Азитромицин пенициллинге сезімтал пациенттерде ангинаны (Streptococcus pyogenes шақыратын А тобы стрептококк инфекциясы) емдеу үшін қолданылады; алайда, макролидтерге төзімді GAS штаммдары орташа жиілікпен кездеседі. Осы пациенттер үшін цефалоспорин де қолданылуы мүмкін.
Жағымсыз әсерлері
2008 жылы "Британдық медициналық журналында" жарияланған мақалада макролидтер мен статиндерді (холестерин деңгейін төмендету үшін қолданылатын) бірге қолдану ұсынылмайды, себебі бұл әлсірететін миопатияға алып келуі мүмкін. Бұған себебі, кейбір макролидтер (азитромицин емес, кларитромицин мен эритромицин) цитохром P450 жүйесінің, әсіресе CYP3A4 жүйесінің күшті тежегіштері болып табылады. Макролидтер, негізінен эритромицин мен кларитромицин, QT аралығын ұзарту әсеріне ие, бұл torsades de pointes-ке әкелуі мүмкін. Макролидтер энтерогепатикалық қайта сіңуге қабілетті, яғни препарат ішекте сіңіріліп бауырға жіберіледі, содан кейін бауырдан өтпен он екі елі ішекке шығарылады. Бұл организмде препараттың жиналуына және осының салдарынан жүрек айнуға әкелуі мүмкін. Сәбилерде эритромицин қолдану пилоралық стенозбен байланысты. Кейбір макролидтер сондай-ақ холестазды тудыруы мүмкін, бұл өт бауырдан он екі елі ішекке ағуға кедергі келтіретін жағдай. Жаңа зерттеу нәтижелері эритромициннің балалық шақта қолданылуы мен нәрестелерде IHPS (Infantile hypertrophic pyloric stenosis) дамуы арасындағы байланысты көрсетті. Дегенмен, жүктілік немесе бала емізу кезінде макролидтерді қолданудың маңызды байланысы анықталған жоқ.
Өзара әрекеттесулер
CYP3A4 – бауырда көптеген дәрілерді метаболизмдейтін фермент. Макролидтер CYP3A4-ті тежейді, яғни олардың активтілігін төмендетеді және оны шығару үшін қажетті дәрілердің қандағы деңгейін арттырады. Бұл жағымсыз әсерлерге немесе дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуіне алып келуі мүмкін. Макролидтер циклді құрылымға ие, лактон сақинасы және қант топтарын қамтиды. Олар CYP3A4 ферментін механизмге негізделген тежеу (MBI) деп аталатын механизм арқылы тежеуі мүмкін, бұл ферментке ковалентті және қайтымсыз байланысатын реактивті метаболиттердің пайда болуын қамтиды, осылайша оның активтілігін жоғалтады. MBI кері қайтымды тежеуге қарағанда күштірек және ұзаққа созылады, себебі активтілікті қалпына келтіру үшін жаңа фермент молекулаларын синтездеу қажет. Макролидтердің MBI дәрежесі олардың лактон сақинасының мөлшері мен құрылымына байланысты. Кларитромицин мен эритромицинде 14 мүшелі лактон сақинасы бар, ол CYP3A4-тің деметилденуіне және одан кейін МBI-ді тудыратын реактивті метаболиттер – нитрозоалкендердің пайда болуына көбірек бейім. Азитромицинде болса 15 мүшелі лактон сақинасы бар, ол деметилденуге және нитрозоалкендердің қалыптасуына аз бейім. Сондықтан, азитромицин CYP3A4-тің әлсіз тежегіші, ал кларитромицин мен эритромицин – күшті тежегіштер, олар бірге қолданылатын препараттардың қисық сызығы астындағы ауданын (AUC) бес еседен астам арттырады. Макролидтердің CYP3A4-ті тежеудегі айырмашылығы клиникалық маңызға ие, мысалы, статин қабылдайтын науқастар үшін, олар холестерин деңгейін төмендететін және негізінен CYP3A4 ферментімен метаболизденетін препараттар. Кларитромицин немесе эритромицинмен статиннің бірге қолданылуы статинмен шақырылған миопатия қаупін арттырады, бұл бұлшық ет ауруы мен зақымдануына әкеледі. Алайда, азитромицин статиндердің фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді және одан да қауіпсіз балама болып саналады. Тағы бір мүмкіндік – флувастатинды қолдану, ол CYP2C9 ферментімен метаболизденеді, ал кларитромицин бұл ферментті тежемейді.