Введение

Класс натуральных продуктов

Макролиды – это класс преимущественно натуральных продуктов, содержащих большое макроциклическое лактонное кольцо, к которому могут быть присоединены один или несколько дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин. Лактонные кольца обычно состоят из 14, 15 или 16 звеньев. Макролиды относятся к классу поликетидов – природных продуктов. Некоторые макролиды обладают антибиотической или противогрибковой активностью и используются в качестве фармацевтических препаратов. Рапамицин также является макролидом и изначально разрабатывался как противогрибковый препарат, но в настоящее время используется в качестве иммуносупрессанта и исследуется как потенциальное терапевтическое средство для увеличения продолжительности жизни. Макролиды оказывают бактериостатическое действие, то есть подавляют или ингибируют рост бактерий, не убивая их полностью.

Определение

В общем, любой макроциклический лактон, содержащий более 8 атомов в цикле, является кандидатом для этого класса. Макроцикл может содержать аминоазот, амидный азот (однако его следует отличать от циклопептидов), оксазольное кольцо или тиазольное кольцо. Бензольные кольца исключены, чтобы отличать их от танинов. Также исключаются лактамы вместо лактонов (как в семействе ансамицинов). Включаются не только макроциклы с 12–16 атомами в цикле, но и более крупные циклы, как в такролимусе.

История

Первым обнаруженным макролидом был эритромицин, который впервые применили в 1952 году. Эритромицин широко использовался как замена пенициллину в случаях аллергии у пациентов на пенициллин или при заболеваниях, устойчивых к пенициллину. Более поздние макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, были созданы путем химической модификации эритромицина; эти соединения разрабатывались для лучшего всасывания и меньшего количества побочных эффектов (эритромицин вызывал значительные желудочно-кишечные расстройства у многих пациентов).

Применение

Антибиотики макролиды используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae) и некоторыми грамотрицательными бактериями (например, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae), а также отдельных инфекций дыхательных путей и мягких тканей. Антимикробный спектр макролидов несколько шире, чем у пенициллина, поэтому макролиды часто назначают в качестве альтернативы пациентам с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки, пневмококки, стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды эффективны против Legionella pneumophila, Mycoplasma, Mycobacterium, некоторых видов Rickettsia и Chlamydia. Макролиды не следует применять нежвачным травоядным животным, таким как лошади и кролики, поскольку они быстро вызывают реакцию, приводящую к смертельному расстройству пищеварения. Их можно использовать у лошадей младше одного года, но необходимо следить, чтобы другие лошади (например, кобыла жеребенка) не имели контакта с препаратом, содержащим макролиды. Макролиды можно вводить различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно.

Антибактериальный

Макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании бактериального биосинтеза белка, и считается, что они достигают этого, предотвращая присоединение растущей пептидной цепи, связанной с тРНК, к следующей аминокислоте посредством пептидилтрансферазы (аналогично хлорамфениколу), а также подавляя бактериальную рибосомальную трансляцию. Макролидные антибиотики обратимо связываются с P-сайтом 50S-субъединицы бактериальной рибосомы. Данное действие считается бактериостатическим. Макролиды активно концентрируются в лейкоцитах и, таким образом, транспортируются в очаг инфекции.

Диффузный панбронхиолит

Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин доказали свою эффективность в качестве долгосрочного лечения идиопатического диффузного панбронхиолита (ДПБ) – распространенного в Азии заболевания легких. Успех макролидов при ДПБ связан с контролем симптомов за счет иммуномодуляции (коррекции иммунного ответа). Это подтверждается тем, что доза препарата слишком мала для борьбы с инфекцией, и даже в случаях ДПБ, осложненных появлением макролидорезистентной бактерии Pseudomonas aeruginosa, макролидная терапия продолжает оказывать выраженный противовоспалительный эффект.

Неантибиотические макролиды

Препараты такролимус, пимекролимус и сиролимус, которые применяются как иммуносупрессоры или иммуномодуляторы, также относятся к макролидам. Они обладают сходной активностью с циклоспорином.

Противогрибковые препараты

Полиеновые антимикотики, такие как амфотерицин В, нистатин и другие, являются подгруппой макролидов. Круентарен – еще один пример противогрибкового макролида.

Токсичные макролиды

Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, например, миколактоны.

Сопротивление

Основным механизмом бактериальной устойчивости к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомной РНК. Эта приобретенная устойчивость может быть обусловлена плазмидами или хромосомными мутациями и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (MLS-устойчивый фенотип). Два других механизма приобретенной устойчивости включают выработку ферментов, инактивирующих препарат (эстеразы или киназы), а также выработку активных АТФ-зависимых белков эффлюкса, которые выводят препарат из клетки. Азитромицин используется для лечения стрептококкового фарингита (инфекции, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А – Streptococcus pyogenes) у пациентов с сохранной чувствительностью к пенициллину; однако макролидорезистентные штаммы стрептококка группы А встречаются с умеренной частотой. Цефалоспорины являются альтернативным вариантом лечения для этих пациентов.

Побочные эффекты

В 2008 году в журнале British Medical Journal была опубликована статья, в которой подчеркивается, что сочетание некоторых макролидов и статинов (препаратов, используемых для снижения уровня холестерина) нежелательно и может привести к изнуряющей миопатии. Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, но не азитромицин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450, в частности CYP3A4. Макролиды, главным образом эритромицин и кларитромицин, также обладают классовым эффектом, вызывающим удлинение интервала QT, что может привести к torsades de pointes. Макролиды подвергаются энтерогепатической рециркуляции, то есть препарат всасывается в кишечнике, поступает в печень, а затем выделяется в двенадцатиперстную кишку с желчью. Это может привести к накоплению препарата в организме и, как следствие, к тошноте. У младенцев применение эритромицина связывают с пилорическим стенозом. Некоторые макролиды также могут вызывать холестаз – состояние, при котором желчь не может свободно оттекать из печени в двенадцатиперстную кишку. Новое исследование выявило связь между использованием эритромицина в младенчестве и развитием ИГПС (инфантильного гипертрофического пилорического стеноза) у младенцев. Однако значимой связи между применением макролидов во время беременности или грудного вскармливания выявлено не было.

Взаимодействия

CYP3A4 — это фермент, который метаболизирует многие лекарственные препараты в печени. Макролиды ингибируют CYP3A4, что означает, что они снижают его активность и повышают концентрацию лекарств в крови, которые зависят от него для выведения. Это может привести к нежелательным эффектам или лекарственным взаимодействиям. Макролиды имеют циклическую структуру с лактонным кольцом и сахарными фрагментами. Они могут ингибировать CYP3A4 посредством механизма, называемого ингибированием, обусловленным механизмом (MBI), который включает образование реактивных метаболитов, ковалентно и необратимо связывающихся с ферментом, что приводит к его инактивации. MBI является более серьезным и продолжительным, чем обратимое ингибирование, поскольку для восстановления активности требуется синтез новых молекул фермента. Степень MBI, вызываемая макролидами, зависит от размера и структуры их лактонного кольца. Кларитромицин и эритромицин имеют 14-членное лактонное кольцо, которое более подвержено деметилированию CYP3A4 и последующему образованию нитрозоалкенов — реактивных метаболитов, вызывающих MBI. Азитромицин, напротив, имеет 15-членное лактонное кольцо, которое менее восприимчиво к деметилированию и образованию нитрозоалкенов. Следовательно, азитромицин является слабым ингибитором CYP3A4, в то время как кларитромицин и эритромицин — сильные ингибиторы, которые более чем в пять раз увеличивают площадь под кривой (AUC) сопутствующих препаратов. Различия в ингибировании CYP3A4 макролидами имеют клиническое значение, например, для пациентов, принимающих статины — препараты, снижающие уровень холестерина, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Совместное применение кларитромицина или эритромицина со статинами может повысить риск статин-индуцированной миопатии — состояния, вызывающего мышечную боль и повреждение. Однако азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику статинов и считается более безопасной альтернативой. Другой вариант — использование флувастатина, статина, который метаболизируется CYP2C9, ферментом, который не ингибируется кларитромицином.