Улы зігір және оның қолданылуы

Кіріспе

Улы зат, пестицид ретінде қолданылады

The Sonics тобының әні Chembox
| Watchedfields = өзгертілді
| verifiedrevid = 470471685
| ImageFile = Strychnine.svg
| ImageSize = 180
| ImageFile1 = Strychnine from xtal 3D balls.png
| IUPACName = Strychnidin 10 one
| SystematicName = (4bR,4b1S,7aS,8aR,8a1R,12aS) 4b1,5,6,7a,8,8a,8a1,11,12a,13 Decahydro 14H 12 oxa 7,14a diaza 7,9 methanocyclohepta[cd]cyclopenta[g]fluoranthen 14 one
| OtherNames =

| Section1 =

| Section2 =

| Section4 =
| LDLo = 0.6 мг/кг (қоян, ауызға) – өте улы, түссіз, ащы, кристалдық алкалоид, пестицид ретінде қолданылады, әсіресе құстар мен кеміргіштер сияқты шағын омыртқалыларды өлтіру үшін. Стрихнинды жұтып қою, немесе көзбен немесе ауыз арқылы сіңіру улануға алып келеді, бұл бұлшықеттердің құрысуына және соңында тыныс жолдарының бітелуінен өлімге әкеледі. Қазір медициналық мақсатта қолданылмаса да, бұрын бұлшықеттердің жиырылуын күшейту үшін, мысалы, жүрек және ішекке әсер ететін стимулятор ретінде және қабілетін арттырушы препарат ретінде кішкентай дозаларда қолданылған. Көбінесе Strychnos nux vomica ағашының тұқымдарынан алынады.

Биосинтез

Стрихнин – коринант алкалоидтарының Стрихнос тұқымдасына жататын терпендік индол алкалоиды, ол триптамин мен секкологаниннен туындайды. Стрихниннің биосинтезі 2022 жылы анықталды. Стриктосидин синтетаза ферменті триптамин мен секкологаниннің конденсациясын катализдейді, одан кейін Пикте-Шпенглер реакциясы жүріп, стриктосидин пайда болады. Strychnos nux vomica-дан аралық заттарды бөліп алу арқылы көптеген қадамдар болжалды. Келесі қадам – ацетальдың гидролизі, ол глюкозаны (O Glu) жою арқылы сақинаны ашып, реактивті альдегидті қамтамасыз етеді. Жаңа пайда болған альдегидке екіншілік амин шабуыл жасайды, нәтижесінде гейссошизин пайда болады, ол Стрихнос тұқымдасының көптеген байланысты қосылыстарының ортақ аралық заты. Метил эфирін гидролиздеу және декарбоксилдеу норфторкураринге әкеледі. Эндоциклдік екі байланыстың NADPH және гидроксилдеу арқылы стереоспецификалық тотығуы Wieland Gumlich альдегидін береді, оны алғаш рет 1973 жылы Хаймбергер мен Скотт бөліп алған, бірақ бұрын 1932 жылы Виланд пен Гумлих синтездеген. Қосымшаны екі көміртегімен ұзарту үшін ацетил-КоА альдегидке альдоль реакциясында қосылып, престрихнинге айналады. Стрихнин карбоксил қышқылымен немесе оның белсенді CoA тиоэстерімен аминнің оңай қосылуы арқылы, содан кейін белсенді спиртті ығыстыру арқылы сақинаның жабылуымен түзіледі.

Химиялық синтез

Алғашқы зерттеушілер атап өткендей, стрихниннің молекулалық құрылымы, оның ерекше сақиналар тізбегі, стереоорталықтары және азотты функционалдық топтары күрделі синтездік мақсат болып табылады, және осы себепті, сондай-ақ оның фармакологиялық әрекеттеріне жататын құрылым-әрекет байланыстарына деген қызығушылықты қоздырады. Стрихнин синтезімен айналысқан алғашқы химик Роберт Бернс Вудвард, оның құрылымын химиялық ыдырау және қосымша физикалық зерттеулер арқылы анықтаған химиктің сөзін келтіріп: «молекулалық өлшемі үшін ол белгілі ең күрделі органикалық зат» (Сэр Роберт Робинсонға жатқызылады) деген. Стрихниннің алғашқы толық синтезі 1954 жылы Р. Б. Вудвордтың зерттеу тобымен жарияланды және бұл саладағы классикалық туынды саналады, бірақ 1963 жылы 42 беттік толық есеп жарық көрді. Одан бері, оның күрделілігі синтетикалық органикалық стратегия мен тактикаға қоятын қиындықтарға байланысты, бұл молекулаға үлкен назар аударылып келеді; оның синтезі мақсатты түрде жүргізілді және алғашқы табыстан кейін оннан астам зерттеу тобы оның стереобақыланатын дайындалуын тәуелсіз түрде жүзеге асырды.

Әрекет ету механизмі

Стрихнин – глицин және ацетилхолин рецепторларының антагонисі болып табылатын нейротоксин. Ол негізінен бұлшықет жиырылуын бақылайтын жұлынның қозғалтқыш жүйке талшықтарына әсер етеді. Нерв клеткасының бір жағындағы импульс нейротрансмиттерлердің рецепторларға байланысуы арқылы іске қосылады. Глицин сияқты тежегіш нейротрансмиттердің болуымен, әрекет потенциалы туындағанға дейін рецепторларға көбірек қоздырғыш нейротрансмиттерлер байланысуы керек. Глицин негізінен жұлын мен мида орналасқан нейрондардағы лигандқа байланысты хлоридтік канал болып табылатын глицин рецепторының агонисі ретінде әрекет етеді. Бұл хлоридтік канал теріс зарядталған хлорид иондарын нейронға өткізеді, бұл мембраналық потенциалды шектен одан әрі итеріп, гиперполяризация тудырады. Стрихнин – глициннің антагонисі; ол ковалентті емес байланыс арқылы сол рецепторға байланысады, бұл глициннің постсинаптикалық нейронға тежегіш әсерін болдырмайды. Сондықтан, әрекет потенциалы қоздырғыш нейротрансмиттерлердің төмен деңгейінде іске қосылады. Тежегіш сигналдардың бұзылуымен, қозғалтқыш нейрондар оңайрақ белсендіріледі және құрбан болған адамда бұлшықеттердің спастикалық жиырылуы пайда болады, нәтижесінде асфиксиядан өлімге алып келеді. Стрихнин Aplysia californica ацетилхолин байланыстыратын бейінімен (никотин рецепторларының гомологы) жоғары байланыстыру қабілетімен, бірақ төмен ерекшелікпен байланысады және бірнеше конформацияларда болады.

Уыттылық

Жоғары дозада стрихнин адамдар үшін өте улы (ең аз өлімге алып келетін доза ересектерде 30–120 мг) және көптеген басқа жануарлар үшін де (ауыз арқылы = егеуқұйрықтарда 16 мг/кг, тышқандарда 2 мг/кг) улану тыныс алу, жұту немесе көздермен немесе ауыз арқылы сіңіру арқылы өлімге әкелуі мүмкін. S. nux vomica тұқымдары, әдетте, жұту алдында ұнтақталған немесе шайналған кезде ғана у ретінде тиімді, себебі тұқымның қабығы өте қатты және қорытылмайды; сондықтан тұқымдар бүтіндей жұтылса, улану белгілері пайда болмауы мүмкін.

Жануарларға әсері

Жануарларда стрихнинмен улану көбінесе суыр, тышқан және қасқырға қарсы қолданылатын жемді жеуден туындайды. Стрихнин кеміргіштерге қарсы да қолданылады, бірақ ол тек осы зиянкестерге ғана емес, сонымен қатар басқа да кішкентай жануарларды өлтіруі мүмкін. АҚШ-та 1990 жылдан бері стрихнин қосқан жемдердің көп бөлігі мырыш фосфиді бар жемдерге алмастырылды. Еуропалық Одақта 2006 жылдан бері стрихнин бар кеміргіштерге қарсы препараттарға тыйым салынған. Кейбір жануарлар стрихнинге төзімді; әдетте, олар жейтін жемістердегі улы стрихноз алкалоидтарына қарсы тұрақтылықты дамытқан, мысалы, жеміс жейтін жарықшалар. Дәріханалық қоңызында таза стрихнинді қорытуға мүмкіндік беретін симбиоздық ішек дрожжасы бар. Тышқандарда стрихниннің уыттылығы жынысына байланысты. Ол тері астына немесе ішкі кеңістікке инъекция жасалғанда әйелдерге қарағанда еркектерге аз токсикалық болады. Бұл айырмашылық еркек тышқан бауыр микросомаларының жоғары метаболизм деңгейімен байланысты. Үй жануарларының ішінде иттің және мысықтың сезімталдығы жоғары, шошқалардың иттіңдей сезімтал деп есептеледі, ал жылқылар стрихниннің салыстырмалы түрде үлкен дозасына төзе алады. Стрихнинмен уланған құстарда қанаттардың салқындауы, сілекей ағуы, дікілдеу, бұлшықеттердің ширығуы және құрысулар байқалады. Өлім тыныс алудың тоқтауынан болады. Стрихнинмен уланудың клиникалық белгілері оның орталық нерв жүйесіне тигізетін әсерімен байланысты. Уланудың алғашқы клиникалық белгілеріне нервоздық, аласұру, бұлшықеттердің дікілдеуі және мойынның қатаюы жатады. Улану прогрестік дамығанда бұлшықеттердің дікілдеуі күшейеді және барлық қаңқа бұлшықеттерінде кенеттен құрысулар пайда болады. Аяқ-қолдар созылып, мойын опстотонусқа иілген. Оқушылар кеңейген. Өлім жақындағанда құрысулар бірінен соң бірі жылдамдап, күшейе түседі және ұзақтығы артады. Өлім тыныс алу бұлшықеттерінің ұзаққа созылған параличінен туындаған ауыр тыныс алу жетіспеушілігінен болады. Стрихнин жұтылғаннан кейін улану белгілері әдетте 15-60 минут ішінде пайда болады. + Жануарларда стрихниннің көрсеткіштері Организм Жол LD50 (мг/кг) Сілтеме Құс (жабайы) Ауызша 16 Мысық Көз тамырына 0,33 Мысық Ауызша 0,5 Ит Көз тамырына 0,8 Ит Тері астына 0,35 Тышқан Көз тамырына 0,41 Тышқан Ауызша 2,0 Тышқан Парентеральды 1,06 Тышқан Тері астына 0,47 Көгершін Ауызша 21,0 Тышқан Көз тамырына 2,35

Strychnine poisoning in animals usually occurs from ingestion of baits designed for use against gophers, moles, and coyotes. Strychnine is also used as a rodenticide, but is not specific to such unwanted pests and may kill other small animals. In the United States, most baits containing strychnine have been replaced with zinc phosphide baits since 1990. In the European Union, rodenticides with strychnine have been forbidden since 2006. Some animals are immune to strychnine; usually these have evolved resistance to poisonous strychnos alkaloids in the fruit they eat, such as fruit bats. The drugstore beetle has a symbiotic gut yeast that allows it to digest pure strychnine. Strychnine toxicity in rats is dependent on sex. It is more toxic to females than to males when administered via subcutaneous injection or intraperitoneal injection. Differences are due to higher rates of metabolism by male rat liver microsomes. Dogs and cats are more susceptible among domestic animals, pigs are believed to be as susceptible as dogs, and horses are able to tolerate relatively large amounts of strychnine. Birds affected by strychnine poisoning exhibit wing droop, salivation, tremors, muscle tenseness, and convulsions. Death occurs as a result of respiratory arrest. The clinical signs of strychnine poisoning relate to its effects on the central nervous system. The first clinical signs of poisoning include nervousness, restlessness, twitching of the muscles, and stiffness of the neck. As the poisoning progresses, the muscular twitching becomes more pronounced and convulsions suddenly appear in all the skeletal muscles. The limbs are extended and the neck is curved to opisthotonus. The pupils are widely dilated. As death approaches, the convulsions follow one another with increased rapidity, severity, and duration. Death results from asphyxia due to prolonged paralysis of the respiratory muscles. Following the ingestion of strychnine, symptoms of poisoning usually appear within 15 to 60 minutes. + The values for strychnine in animals Organism Route LD50 (mg/kg) Ref. Bird (wild) Oral 16 Cat Intravenous 0.33 Cat Oral 0.5 Dog Intravenous 0.8 Dog Subcutaneous 0.35 Mouse Intravenous 0.41 Mouse Oral 2.0 Mouse Parenteral 1.06 Mouse Subcutaneous 0.47 Pigeon Oral 21.0 Rat Intravenous 2.35

Абсорбция

Стрихнин организмге ауыз жолымен, тыныс арқылы немесе инъекция арқылы енгізілуі мүмкін. Бұл өте ащы зат, және адамдарда ащы дәмді сезетін TAS2R10 және TAS2R46 рецепторларын белсендіретіні дәлелденген. Стрихнин асқазан-ішек жолынан жылдам сіңіріледі.

Тарату

Стрихнин плазма мен қызыл қан клеткалары арқылы тасымалданады. Ақуызға шамалы байланысуының нәтижесінде стрихнин қан ағынынан жылдам шығып, дене тіндеріне таралады. Ішке түскен дозаның шамамен 50% 5 минут ішінде тіндерге өте алады. Сондай-ақ, ішке сіңгеннен кейін бірнеше минуттан соң стрихнин зәрде анықталады. 4 мг дозадағы стрихниннің ауыз арқылы және бұлшық ішіне енгізу арасында айтарлықтай айырмашылық байқалған жоқ. Стрихниннен қаза тапқан адамдардың қанында, бауырында, бүйрегінде және асқазан қабырғасында ең жоғары концентрациясы табылады. Әдеттегі өлімге әкелетін дозасы 60–100 мг стрихнин және ол 1–2 сағаттан кейін өлімге әкеледі, бірақ өлімге жеткізетін доза әр адамға қарай өзгереді.

Метаболизм

Стрихнин бауырдың микросомалық фермент жүйесімен жылдам метаболизденеді, бұл үшін NADPH және O2 қажет. Стрихнин тежегіш нейротрансмиттер глицинмен бәсекелесіп, қоздыру күйін тудырады. Дегенмен, артық дозаланған кездегі токсикокинетикасы толық сипатталмаған. Стрихнинмен уланған ең ауыр жағдайларда пациент ауруханаға жетпес бұрын қайтыс болады. Стрихниннің биологиялық жартылай өмір мерзімі шамамен 10 сағатты құрайды.

Эскреция

Ішегеннен кейін бірнеше минут өткен соң, стрихнин өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады және 6 сағат ішінде берілген қауіпсіз емес дозаның шамамен 5-15% құрайды. Алғашқы 24 сағат ішінде дозаның шамамен 10-20% өзгермеген күйінде несеппен шығарылады. Шығарылатын пайыздық көрсеткіш дозаның артуымен төмендейді. Бүйректер арқылы шығарылатын мөлшердің шамамен 70% алғашқы 6 сағат ішінде, ал 90% алғашқы 24 сағат ішінде шығарылады. Экскреция 48-72 сағат ішінде толыққанды аяқталады. Сонымен қатар, емдеуді пациенттің негізгі шағымдары мен зерттеу тарихына сәйкес, басқа себептерді жоққа шығару мақсатында жүргізу керек. Егер уланған адам алғашқы дозадан кейін 6-12 сағатқа дейін тірі қалса, оның жағдайы жақсы болады. Белсендірілген көмір – асқазан-ішек жолындағы кейбір уларды байланыстырып, олардың қанға сіңуіне кедергі келтіретін зат. Оны уланғаннан кейін ерте берілсе, стрихнинмен улану жағдайында көмектесуі мүмкін, бірақ оның тиімділігі кепілдендірілмейді. Бір дереккөз бойынша, белсендірілген көмірді айтарлықтай әсер ету үшін ішкеннен кейін бір сағат ішінде беру керек, алайда бұл дереккөз көмірді қолдану туралы жалпы кеңес береді және ол стрихнинмен улануға қатысты емес. Сондықтан, стрихнинмен улануды нақты қарастыратын басқа дереккөздер бар. Дегенмен, көмір стрихнинмен улануда ұсынылатын ем болып табылады, себебі оған арнайы қарсы у жоқ. Қырықуларды бақылау үшін фенобарбитал немесе диазепам сияқты құрысуға қарсы препараттар қолданылады. Диазепам сияқты препараттар барлық жағдайларда құрысуды жеңілдетуге тиімді болмағандықтан, барбитураттар және/немесе пропофолдың бірдей қолданылуы мүмкін. Стрихниннің уыттылығының ең маңызды белгісі – "ояу" құрысу, онда тоникалық-клоникалық әрекет пайда болады, бірақ пациент осы кезде де және кейін де есінде болады және жағдайын түсінеді. Осыған сәйкес, Джордж Харли (1829–1896) 1850 жылы кураренің (воурали) тетанус және стрихнинмен улануды емдеуде тиімді екенін көрсетті.

Тарих

Стрихнин – логания тұқымдасына жататын стрихнос туысының өсімдіктерінде алғаш анықталған алкалоид. Стрихнос – 1753 жылы Карл Линней атайтын болған, бұл ағаштар мен джентиана тәртібінің шатырлы бұталарының туысы. Туыс 196 түрлі түрді қамтиды және Азияның (58 түрі), Американың (64 түрі) және Африканың (75 түрі) жылы аймақтарында тараған. Осы туысқа жататын көптеген өсімдіктердің тұқымдары мен қабығында стрихнин кездеседі. Стрихнос нукс вомиканың уытты және емдік әсерлері ежелгі Үндістаннан бері белгілі, бірақ химиялық қосылыстың өзі 19 ғасырда ғана анықталып, сипатталған. Бұл елдердің халқы стрихнос нукс вомика және Сент-Игнатиус бұршағы (Strychnos ignatii) түрлерін жақсы білген. Стрихнос нукс вомика – Оңтүстік Үндістан, Шри-Ланка және Индонезиядағы Малабар жағалауындағы тропикалық орманды мекендейтін ағаш. Ағаштың биіктігі шамамен 1,5 метрге жетеді. Ағаштың қисық, қысқа, жуан сабағы бар, ағашы тығыз және өте берік. Жемісі апельсин түсті, үлкен алмадай, қабығы қатты, ішінде жұмсақ жүндей материалмен қапталған бес тұқым болады. Піскен тұқымдары жалпақ дискідей, өте қатты болады. Бұл тұқымдар стрихниннің негізгі сауда көзі болып табылады және алғаш рет Еуропаға кеміргіштер мен кішкентай жыртқыштарды өлтіру үшін у ретінде әкелініп сатылды. Стрихнос игнати – Филиппинге өсетін, ағашқа өрмелеп өсетін бұта. Өсімдіктің жемісі, Сент-Игнатиус бұршағы деп белгілі, қалың қабығында 25-ке дейін тұқым орналасқан. Тұқымдарында басқа коммерциялық алкалоидтарға қарағанда стрихниннің мөлшері көп. S. nux vomica және S. ignatii қасиеттері негізінен стрихнин алкалоидінің қасиеттерімен сәйкес келеді. Стрихнинді алғаш рет француз химиктері Жозеф Биенайм Кавенту мен Пьер Жозеф Пеллетье 1818 жылы Сент-Игнатиус бұршағынан тапқан. Кейбір стрихнос өсімдіктерінде стрихниннің 9,10-диметокси туындысы, бруцин алкалоиді де кездеседі. Бруцин стрихниндей улы емес. Тарихи мәліметтерге сәйкес, 1640 жылдан бері Еуропада иттер, мысықтар және құстарды өлтіру үшін стрихнин қосылған препараттар қолданылған. Бұл уды сотталған кісі өлтіруші Уильям Палмер өзінің соңғы құрбаны Джон Кукты өлтіру үшін пайдаланған. Сонымен қатар, ол Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде Дирлевангер бригадасы тарапынан азаматтық халыққа қарсы қолданылған. Стрихниннің құрылымын алғаш рет 1946 жылы сэр Роберт Робинсон анықтады, ал 1954 жылы Роберт Б. Вудвард осы алкалоидты зертханада синтездеді. Бұл органикалық химия тарихындағы ең танымал синтездердің бірі. Екі химик те Нобель сыйлығын алды (Робинсон 1947 жылы, Вудвард 1965 жылы).

Strychnine was the first alkaloid to be identified in plants of the genus Strychnos, family Loganiaceae. Strychnos, named by Carl Linnaeus in 1753, is a genus of trees and climbing shrubs of the Gentianales order. The genus contains 196 various species and is distributed throughout the warm regions of Asia (58 species), America (64 species), and Africa (75 species). The seeds and bark of many plants in this genus contain strychnine. The toxic and medicinal effects of Strychnos nux vomica have been well known from the times of ancient India, although the chemical compound itself was not identified and characterized until the 19th century. The inhabitants of these countries had historical knowledge of the species Strychnos nux vomica and Saint Ignatius' bean (Strychnos ignatii). Strychnos nux vomica is a tree native to the tropical forests on the Malabar Coast in Southern India, Sri Lanka and Indonesia, which attains a height of about The tree has a crooked, short, thick trunk and the wood is close grained and very durable. The fruit has an orange color and is about the size of a large apple with a hard rind and contains five seeds, which are covered with a soft wool like substance. The ripe seeds look like flattened disks, which are very hard. These seeds are the chief commercial source of strychnine and were first imported to and marketed in Europe as a poison to kill rodents and small predators. Strychnos ignatii is a woody climbing shrub of the Philippines. The fruit of the plant, known as Saint Ignatius' bean, contains as many as 25 seeds embedded in the pulp. The seeds contain more strychnine than other commercial alkaloids. The properties of S. nux vomica and S. ignatii are substantially those of the alkaloid strychnine. Strychnine was first discovered by French chemists Joseph Bienaimé Caventou and Pierre Joseph Pelletier in 1818 in the Saint Ignatius' bean. In some Strychnos plants a 9,10 dimethoxy derivative of strychnine, the alkaloid brucine, is also present. Brucine is not as poisonous as strychnine. Historic records indicate that preparations containing strychnine (presumably) had been used to kill dogs, cats, and birds in Europe as far back as 1640. It was allegedly used by convicted murderer William Palmer to kill his final victim, John Cook. It was also used during World War II by the Dirlewanger Brigade against civilian population. The structure of strychnine was first determined in 1946 by Sir Robert Robinson and in 1954 this alkaloid was synthesized in a laboratory by Robert B. Woodward. This is one of the most famous syntheses in the history of organic chemistry. Both chemists won the Nobel prize (Robinson in 1947 and Woodward in 1965).

Әрекетті арттырушы

Стрихнин 19 ғасырдың соңы мен 20 ғасырдың басында құрысу тудыратын әсеріне байланысты спортшылардың өнімділігін арттыру және ойын-сауық үшін стимулятор ретінде кеңінен қолданылды. Оның қолданылуының бір танымал мысалы 1904 жылғы Олимпиада марафоны кезінде болды, онда жеңіл атлетикамен айналысатын Томас Хикске оның көмекшілері шаршағандығын жеңу үшін жұмыртқа ақуызы мен брендіге аз мөлшерде стрихнин қосылған қоспаны қасақана берді. Хикс жарысты жеңіп алды, бірақ финиш сызығына жеткенде галлюцинациялар көріп, жақын арада құлап қалды. Максимилиан Теодор Бух сол шамада алкоголизмді емдеу үшін оны қолдануды ұсынды. Ол кофеге ұқсас деп есептелді. Оның әсері Х.Г. Уэллстің "Көрінбейтін адам" повесінде жақсы сипатталған: бас кейіпкер «Стрихнин – адамды сергек ету үшін тамаша дәрмен» дейді. Оның танысы, доктор Кемп: «Бұл шайтан. Бұл бөтелкедегі палеолит дәуірі» деп жауап береді.