Стрихнин: Яд, Пестицид и Сложная Молекула

Введение

Ядовитое вещество, используемое в качестве пестицида.

Песня группы The Sonics.

| Section1 =

| Section2 =

| Section4 =
| LDLo = 0,6 мг/кг (кролик, перорально) – высокотоксичный, бесцветный, горький, кристаллический алкалоид, используемый в качестве пестицида, особенно для уничтожения мелких позвоночных, таких как птицы и грызуны. Стрихнин вызывает отравление, приводящее к мышечным судорогам и, в конечном итоге, к смерти от удушья при вдыхании, проглатывании или абсорбции через глаза или рот. Хотя в настоящее время он не используется в медицине, исторически применялся в небольших дозах для усиления мышечных сокращений, в качестве стимулятора сердечной деятельности и кишечника, а также для повышения работоспособности. Наиболее распространенным источником является семена дерева Strychnos nux-vomica.

Биосинтез

Стрихнин — это терпен-индольный алкалоид, принадлежащий к семейству алкалоидов коринанта из рода *Strychnos*, и он происходит из триптамина и секологанина. Механизм биосинтеза стрихнина был установлен в 2022 году. Фермент стриктосидинсинтаза катализирует конденсацию триптамина и секологанина, за которой следует реакция Пиктета — Шпенглера с образованием стриктосидина. Многие этапы были установлены на основе выделения промежуточных соединений из *Strychnos nux vomica*. Следующий этап — гидролиз ацеталя, который раскрывает цикл путем элиминирования глюкозы (O Glu) и образует реакционноспособный альдегид. Затем к этому альдегиду присоединяется вторичный амин, образуя гейсоскизин — общий промежуточный продукт для многих родственных соединений в роде *Strychnos*. Гидролиз метилового эфира и декарбоксилирование приводят к образованию норфлорукурарина. Стереоспецифическое восстановление эндоциклической двойной связи с помощью NADPH и гидроксилирование дают альдегид Виланда — Гумлиха, который впервые был выделен Хаймбергером и Скоттом в 1973 году, хотя ранее он был синтезирован Виландом и Гумлихом в 1932 году. Для удлинения боковой цепи на два атома углерода к альдегиду добавляется ацетил-КоА в реакции альдольного типа, образуя престрихнин. Затем стрихнин образуется в результате легкого присоединения амина к карбоновой кислоте или ее активированному тиоэфиру CoA, за которым следует замыкание цикла путем замещения активированного спирта.

Химический синтез

Как отмечали ранние исследователи, молекулярная структура стрихнина, с её специфическим набором колец, стереоцентров и азотных функциональных групп, представляет собой сложную цель для синтеза и вызвала интерес по этой причине, а также из-за интереса к соотношению структура-активность, лежащему в основе его фармакологической активности. Один из первых химиков-синтетиков, работавших над стрихнином, Роберт Бернс Вудвард, процитировал химика, определившего его структуру посредством химического разложения и сопутствующих физических исследований, который говорил, что "по своим молекулярным размерам это самое сложное известное органическое вещество" (приписывается сэру Роберту Робинсону). Первый полный синтез стрихнина был осуществлен исследовательской группой Р. Б. Вудворда в 1954 году и считается классическим в этой области, а в 1963 году был опубликован 42-страничный отчет о нем. С тех пор молекула постоянно привлекает широкое внимание благодаря сложностям, которые она представляет для стратегии и тактики синтеза органических соединений; её синтез был предпринят, а стереоконтролируемый синтез независимо осуществлен более чем дюжиной исследовательских групп после первого успешного синтеза.

Механизм действия

Стрихнин — нейротоксин, который действует как антагонист рецепторов глицина и ацетилхолина. Он в первую очередь воздействует на двигательные нервные волокна спинного мозга, контролирующие сокращение мышц. Импульс возникает на одном конце нервной клетки при связывании нейротрансмиттеров с рецепторами. В присутствии ингибирующего нейротрансмиттера, такого как глицин, для генерации потенциала действия необходимо связывание большего количества возбуждающих нейротрансмиттеров с рецепторами. Глицин преимущественно действует как агонист рецептора глицина, который представляет собой лиганд-зависимый хлоридный канал в нейронах спинного мозга и головного мозга. Этот хлоридный канал обеспечивает поступление отрицательно заряженных ионов хлора в нейрон, вызывая гиперполяризацию, которая отдаляет мембранный потенциал от порога возбуждения. Стрихнин является антагонистом глицина; он нековалентно связывается с тем же рецептором, блокируя ингибирующее действие глицина на постсинаптический нейрон. В результате потенциалы действия генерируются при более низких концентрациях возбуждающих нейротрансмиттеров. Предотвращение ингибирующих сигналов облегчает активацию двигательных нейронов, что приводит к спастическим сокращениям мышц и, в конечном итоге, к смерти от асфиксии. Стрихнин с высокой аффинностью, но низкой специфичностью связывается с белком, связывающим ацетилхолин Aplysia californica (гомолог никотиновых рецепторов), и делает это в различных конформациях.

Токсичность

В высоких дозах стрихнин очень токсичен для человека (минимальная смертельная пероральная доза для взрослых составляет 30–120 мг) и многих других животных (пероральная доза = 16 мг/кг для крыс, 2 мг/кг для мышей), а отравление при вдыхании, проглатывании или всасывании через глаза или рот может привести к летальному исходу. Семена *S. nux vomica* обычно действуют как яд только в измельченном или разжеванном виде перед проглатыванием, поскольку оболочка плода достаточно твердая и не переваривается; поэтому симптомы отравления могут не проявиться при проглатывании целых семян.

Токсичность для животных

Отравление стрихнином у животных обычно происходит при поедании приманок, предназначенных для борьбы с гоферами, кротами и койотами. Стрихнин также используется как родентицид, но не специфичен к таким нежелательным вредителям и может погубить других мелких животных. В Соединенных Штатах с 1990 года большинство приманок, содержащих стрихнин, заменено приманками с фосфидом цинка. В Европейском союзе родентициды со стрихнином запрещены с 2006 года. Некоторые животные обладают иммунитетом к стрихнину; обычно это связано с развитием устойчивости к ядовитым алкалоидам стрихноса в плодах, которые они употребляют в пищу, например, у плодовых летучих мышей. У жука-кожееда есть симбиотические кишечные дрожжи, позволяющие ему переваривать чистый стрихнин. Токсичность стрихнина для крыс зависит от пола. При подкожном или внутрибрюшинном введении он более токсичен для самок, чем для самцов. Различия обусловлены более высокой скоростью метаболизма в микросомах печени самцов крыс. Среди домашних животных собаки и кошки наиболее восприимчивы к стрихнину, свиньи, как считается, столь же восприимчивы, как и собаки, а лошади способны переносить относительно большие дозы стрихнина. У птиц, отравленных стрихнином, наблюдается опускание крыльев, слюнотечение, тремор, напряжение мышц и судороги. Смерть наступает в результате остановки дыхания. Клинические признаки отравления стрихнином связаны с его воздействием на центральную нервную систему. Первые клинические признаки отравления включают нервозность, беспокойство, подергивание мышц и скованность шеи. По мере прогрессирования отравления мышечные подергивания становятся более выраженными и внезапно возникают судороги во всех скелетных мышцах. Конечности вытянуты, а шея изогнута в опистотонус. Зрачки расширены. По мере приближения смерти судороги следуют одна за другой с возрастающей скоростью, интенсивностью и продолжительностью. Смерть наступает в результате асфиксии из-за длительного паралича дыхательных мышц. После употребления стрихнина симптомы отравления обычно проявляются в течение 15–60 минут. + Значения стрихнина для животных. Организм Путь LD50 (мг/кг) Источник. Птица (дикая) Перорально 16 Кошка Внутривенно 0,33 Кошка Перорально 0,5 Собака Внутривенно 0,8 Собака Подкожно 0,35 Мышь Внутривенно 0,41 Мышь Перорально 2,0 Мышь Парентерально 1,06 Мышь Подкожно 0,47 Голубь Перорально 21,0 Крыса Внутривенно 2,35

Strychnine poisoning in animals usually occurs from ingestion of baits designed for use against gophers, moles, and coyotes. Strychnine is also used as a rodenticide, but is not specific to such unwanted pests and may kill other small animals. In the United States, most baits containing strychnine have been replaced with zinc phosphide baits since 1990. In the European Union, rodenticides with strychnine have been forbidden since 2006. Some animals are immune to strychnine; usually these have evolved resistance to poisonous strychnos alkaloids in the fruit they eat, such as fruit bats. The drugstore beetle has a symbiotic gut yeast that allows it to digest pure strychnine. Strychnine toxicity in rats is dependent on sex. It is more toxic to females than to males when administered via subcutaneous injection or intraperitoneal injection. Differences are due to higher rates of metabolism by male rat liver microsomes. Dogs and cats are more susceptible among domestic animals, pigs are believed to be as susceptible as dogs, and horses are able to tolerate relatively large amounts of strychnine. Birds affected by strychnine poisoning exhibit wing droop, salivation, tremors, muscle tenseness, and convulsions. Death occurs as a result of respiratory arrest. The clinical signs of strychnine poisoning relate to its effects on the central nervous system. The first clinical signs of poisoning include nervousness, restlessness, twitching of the muscles, and stiffness of the neck. As the poisoning progresses, the muscular twitching becomes more pronounced and convulsions suddenly appear in all the skeletal muscles. The limbs are extended and the neck is curved to opisthotonus. The pupils are widely dilated. As death approaches, the convulsions follow one another with increased rapidity, severity, and duration. Death results from asphyxia due to prolonged paralysis of the respiratory muscles. Following the ingestion of strychnine, symptoms of poisoning usually appear within 15 to 60 minutes. + The values for strychnine in animals Organism Route LD50 (mg/kg) Ref. Bird (wild) Oral 16 Cat Intravenous 0.33 Cat Oral 0.5 Dog Intravenous 0.8 Dog Subcutaneous 0.35 Mouse Intravenous 0.41 Mouse Oral 2.0 Mouse Parenteral 1.06 Mouse Subcutaneous 0.47 Pigeon Oral 21.0 Rat Intravenous 2.35

Поглощение

Стрихнин может поступать в организм перорально, при вдыхании или посредством инъекций. Это вещество обладает выраженной горечью, и установлено, что у людей оно активирует вкусовые рецепторы TAS2R10 и TAS2R46, реагирующие на горький вкус. Стрихнин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Распространение

Стрихнин транспортируется плазмой крови и эритроцитами. Благодаря незначительному связыванию с белками, стрихнин быстро покидает кровоток и распределяется по тканям организма. Примерно 50% принятой дозы может поступать в ткани в течение 5 минут. Также, уже через несколько минут после приема, стрихнин обнаруживается в моче. Незначительная разница была отмечена между пероральным и внутримышечным введением стрихнина в дозе 4 мг. У людей, погибших от отравления стрихнином, самые высокие концентрации обнаруживаются в крови, печени, почках и стенке желудка. Обычно смертельная доза составляет 60–100 мг стрихнина и приводит к летальному исходу в течение 1–2 часов, хотя смертельные дозы варьируются в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Метаболизм

Стрихнин быстро метаболизируется микросомальной ферментной системой печени, требующей NADPH и O2. Стрихнин конкурирует с тормозным нейромедиатором глицином, что приводит к состоянию возбуждения. Однако токсикокинетика при передозировке изучена недостаточно. В большинстве тяжелых случаев отравления стрихнином пациент умирает до поступления в больницу. Биологический период полувыведения стрихнина составляет около 10 часов.

Выведение

Через несколько минут после приема стрихнин выводится с мочой в неизмененном виде, составляя примерно 5–15% сублетальной дозы, введенной в течение 6 часов. Около 10–20% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 часов. Процент выводимого вещества уменьшается с увеличением дозы. Из количества, выводимого почками, около 70% выводится в течение первых 6 часов и почти 90% – в течение первых 24 часов. Выведение практически завершается в течение 48–72 часов. Кроме того, лечение должно быть подобрано с учетом анамнеза пациента, его основных жалоб и обследования для исключения других причин. Если отравленный человек способен прожить 6–12 часов после первоначальной дозы, прогноз благоприятный. Активированный уголь – это вещество, способное связывать определенные токсины в пищеварительном тракте и препятствовать их всасыванию в кровь. Он может быть полезен при отравлении стрихнином, если его ввести вскоре после приема внутрь, однако его эффективность не гарантирована. Согласно одному источнику, активированный уголь следует давать в течение часа после приема внутрь для достижения значительного эффекта, но этот источник содержит общие рекомендации по применению угля, которые не специфичны для отравления стрихнином. Поэтому другие источники, рассматривающие конкретно отравление стрихнином, тем не менее, рекомендуют уголь в качестве средства при отравлении стрихнином, поскольку специфического антидота не существует. Судороги купируются противосудорожными препаратами, такими как фенобарбитал или диазепам. Поскольку такие препараты, как диазепам, не всегда эффективны для купирования судорог, может применяться одновременное использование барбитуратов и/или пропофола. Характерным признаком токсичности стрихнина является "приступ наяву", при котором наблюдается тонико-клоническая активность, но пациент остается в сознании и ориентирован во время и после приступа. Соответственно, Джордж Харли (1829–1896) в 1850 году показал, что кураре (вурали) эффективно при лечении столбняка и отравления стрихнином.

История

Стрихнин был первым алкалоидом, идентифицированным в растениях рода *Strychnos*, семейства Loganiaceae. *Strychnos*, названный Карлом Линнеем в 1753 году, является родом деревьев и вьющихся кустарников порядка Gentianales. Род содержит 196 различных видов и распространен в теплых регионах Азии (58 видов), Америки (64 вида) и Африки (75 видов). Семена и кора многих растений этого рода содержат стрихнин. Токсические и лекарственные свойства *Strychnos nux vomica* были хорошо известны со времен древней Индии, хотя само химическое соединение было идентифицировано и охарактеризовано лишь в XIX веке. Жители этих стран имели исторические знания о видах *Strychnos nux vomica* и бобе Святого Игнатия (*Strychnos ignatii*). *Strychnos nux vomica* – это дерево, произрастающее в тропических лесах на побережье Малабара в Южной Индии, Шри-Ланке и Индонезии, достигающее высоты около 30 метров. Дерево имеет кривой, короткий, толстый ствол, а древесина плотная и очень прочная. Плоды оранжевого цвета, размером с большое яблоко, имеют твердую кожуру и содержат пять семян, покрытых мягким, шерстистым веществом. Зрелые семена выглядят как сплющенные диски, очень твердые на ощупь. Эти семена являются основным коммерческим источником стрихнина и впервые были импортированы в Европу и продавались как яд для уничтожения грызунов и мелких хищников. *Strychnos ignatii* – это древесный вьющийся кустарник, произрастающий на Филиппинах. Плоды этого растения, известные как бобы Святого Игнатия, содержат до 25 семян, заключенных в мякоть. Семена содержат больше стрихнина, чем другие коммерческие алкалоиды. Свойства *S. nux vomica* и *S. ignatii* в значительной степени соответствуют свойствам алкалоида стрихнина. Стрихнин был впервые обнаружен французскими химиками Жозефом Бинеаме Кавенту и Пьером Жозефом Пеллетье в 1818 году в бобе Святого Игнатия. В некоторых растениях *Strychnos* также присутствует 9,10-диметоксипроизводное стрихнина – алкалоид бруцин. Бруцин менее ядовит, чем стрихнин. Исторические записи свидетельствуют о том, что препараты, содержащие стрихнин (предположительно), использовались для уничтожения собак, кошек и птиц в Европе еще в 1640 году. Предположительно, его использовал осужденный убийца Уильям Палмер для убийства своей последней жертвы, Джона Кука. Он также применялся во время Второй мировой войны бригадой Дирлевангера против гражданского населения. Структура стрихнина была впервые установлена в 1946 году сэром Робертом Робинсоном, а в 1954 году этот алкалоид был синтезирован в лаборатории Робертом Б. Вудвордом. Это один из самых известных синтезов в истории органической химии. Оба химика были удостоены Нобелевской премии (Робинсон в 1947 году и Вудвард в 1965 году).

Strychnine was the first alkaloid to be identified in plants of the genus Strychnos, family Loganiaceae. Strychnos, named by Carl Linnaeus in 1753, is a genus of trees and climbing shrubs of the Gentianales order. The genus contains 196 various species and is distributed throughout the warm regions of Asia (58 species), America (64 species), and Africa (75 species). The seeds and bark of many plants in this genus contain strychnine. The toxic and medicinal effects of Strychnos nux vomica have been well known from the times of ancient India, although the chemical compound itself was not identified and characterized until the 19th century. The inhabitants of these countries had historical knowledge of the species Strychnos nux vomica and Saint Ignatius' bean (Strychnos ignatii). Strychnos nux vomica is a tree native to the tropical forests on the Malabar Coast in Southern India, Sri Lanka and Indonesia, which attains a height of about The tree has a crooked, short, thick trunk and the wood is close grained and very durable. The fruit has an orange color and is about the size of a large apple with a hard rind and contains five seeds, which are covered with a soft wool like substance. The ripe seeds look like flattened disks, which are very hard. These seeds are the chief commercial source of strychnine and were first imported to and marketed in Europe as a poison to kill rodents and small predators. Strychnos ignatii is a woody climbing shrub of the Philippines. The fruit of the plant, known as Saint Ignatius' bean, contains as many as 25 seeds embedded in the pulp. The seeds contain more strychnine than other commercial alkaloids. The properties of S. nux vomica and S. ignatii are substantially those of the alkaloid strychnine. Strychnine was first discovered by French chemists Joseph Bienaimé Caventou and Pierre Joseph Pelletier in 1818 in the Saint Ignatius' bean. In some Strychnos plants a 9,10 dimethoxy derivative of strychnine, the alkaloid brucine, is also present. Brucine is not as poisonous as strychnine. Historic records indicate that preparations containing strychnine (presumably) had been used to kill dogs, cats, and birds in Europe as far back as 1640. It was allegedly used by convicted murderer William Palmer to kill his final victim, John Cook. It was also used during World War II by the Dirlewanger Brigade against civilian population. The structure of strychnine was first determined in 1946 by Sir Robert Robinson and in 1954 this alkaloid was synthesized in a laboratory by Robert B. Woodward. This is one of the most famous syntheses in the history of organic chemistry. Both chemists won the Nobel prize (Robinson in 1947 and Woodward in 1965).

Усилители производительности

Стрихнин был популярен как средство для повышения спортивных результатов и рекреационный стимулятор в конце XIX и начале XX века из-за его судорожного действия. Один из печально известных случаев его применения произошел на марафоне Олимпийских игр 1904 года, когда легкоатлету Томасу Хиксу его помощники насильно ввели смесь из яичных белков и бренди, подмешанного небольшим количеством стрихнина, чтобы повысить его выносливость. Хикс выиграл гонку, но к финишу начал видеть галлюцинации и вскоре после этого потерял сознание. Примерно в то же время Максимилиан Теодор Бух предлагал его в качестве средства от алкоголизма. Считалось, что он действует подобно кофе. Его эффекты хорошо описаны в повести Г. Уэллса «Невидимый человек»: главный герой заявляет: «Стрихнин – прекрасный тоник, чтобы избавиться от дряблости». Доктор Кемп, его знакомый, отвечает: «Это дьявольское зелье. Это палеолит в бутылке».