Жасуша беткей ақуыздары және иммундық жүйесінің рөлі

Кіріспе

Жасуша бетіндегі ақуыздар, қабылданған иммундық жүйенің бөлігі

Негізгі гистоүйлесімділік кешені (MHC) – омыртқалы жануарлардың ДНК-сындағы ірі локус, адаптивті иммундық жүйе үшін қажетті жасуша бетіндегі ақуыздарды кодтайтын тығыз байланысты полиморфты гендер жиынтығын қамтиды. Бұл жасуша бетіндегі ақуыздар МГК молекулалары деп аталады. Бұл локусқа трансплантацияланған тіндердің үйлесімділігін зерттеу барысында берілген атау. Кейінгі зерттеулер тіндерді қабылдамаудың, үйлесімсіздікке байланысты болатыны, МГК молекулаларының толыққанды функциясының бір ғана жағы екенін көрсетті: өзіндік ақуыздардан немесе патогендерден алынған антигенді байланыстыру және антигенді тиісті Т-жасушалары тануы үшін жасуша бетінде көрсету. МГК молекулалары лейкоциттердің, сондай-ақ ақ қан жасушаларының (WBC) басқа лейкоциттермен немесе дене жасушаларымен өзара әрекеттесуін жасайды. МГК мүшелерді трансплантациялау үшін донордың сәйкес келуін, сондай-ақ аутоиммундық ауруларға бейімділікті анықтайды. Жасуша ішінде иесінің өзіндік фенотипіне жататын немесе басқа биологиялық объектілердің ақуыз молекулалары үнемі синтезделіп, ыдырайды. Жасуша бетіндегі әрбір МГК молекуласы эпитоп деп аталатын шағын пептидті (ақуыздың молекулалық үлегін) көрсетеді. Көрсетілген өзіндік антигендер организмнің иммундық жүйесінің өзінің жасушаларына шабуыл жасауына кедергі келтіреді. Патогендерден алынған ақуыздардың көрсетілуі жұқтырған жасушаның иммундық жүйе арқылы жойылмауына әкеледі. Жеке адамның өзіндік антигендерді көрсетуінің әртүрлілігі, МГК өзіндік антигендері арқылы, кем дегенде үш жолмен қамтамасыз етіледі: 1) организмнің МГК репертуары полигенді (бірнеше өзара әрекеттесетін гендер арқылы); 2) МГК экспрессиясы кодоминантты (мұраға алынған аллельдердің екі жиынтығынан); 3) МГК гендерінің варианттары жоғары полиморфты (бір түр ішінде организмдер арасында әртүрлі). Әртүрлі МГК-ға ие әйелдермен жұптасуды таңдаған еркек егеуқұйрықтарда жыныстық таңдау байқалды. Сонымен қатар, кем дегенде МГК I көрсетуі үшін антигендік пептидтің бірігуіне дәлелдер бар, ол әртүрлі ақуыздардан пептидтерді біріктіре алады, бұл антигеннің әртүрлілігін едәуір арттырады.

The major histocompatibility complex (MHC) is a large locus on vertebrate DNA containing a set of closely linked polymorphic genes that code for cell surface proteins essential for the adaptive immune system. These cell surface proteins are called MHC molecules. The name of this locus comes from its discovery through the study of transplanted tissue compatibility. Later studies revealed that tissue rejection due to incompatibility is only a facet of the full function of MHC molecules: binding an antigen derived from self proteins, or from pathogens, and bringing the antigen presentation to the cell surface for recognition by the appropriate T cells. MHC molecules mediate the interactions of leukocytes, also called white blood cells (WBCs), with other leukocytes or with body cells. The MHC determines donor compatibility for organ transplant, as well as one's susceptibility to autoimmune diseases. In a cell, protein molecules of the host's own phenotype or of other biologic entities are continually synthesized and degraded. Each MHC molecule on the cell surface displays a small peptide (a molecular fraction of a protein) called an epitope. The presented self antigens prevent an organism's immune system from targeting its own cells. The presentation of pathogen derived proteins results in the elimination of the infected cell by the immune system. Diversity of an individual's self antigen presentation, mediated by MHC self antigens, is attained in at least three ways: (1) an organism's MHC repertoire is polygenic (via multiple, interacting genes); (2) MHC expression is codominant (from both sets of inherited alleles); (3) MHC gene variants are highly polymorphic (diversely varying from organism to organism within a species). Sexual selection has been observed in male mice choosing to mate with females with different MHCs. Also, at least for MHC I presentation, there has been evidence of antigenic peptide splicing, which can combine peptides from different proteins, vastly increasing antigen diversity.

Ашылу

МХК-ны алғаш рет 1936 жылы британ иммунологы Питер Горер сипаттады. MHC гендері алғаш рет ішкі селекциядан өткен тышқандардың штамдарында анықталды. Кларенс Литтл ісіктерді әртүрлі штаммдарға трансплантациялап, трансплантацияланған ісіктердің иесі мен донордың штаммдарына байланысты қабылдамау реакциясын байқады. Джордж Снелл екі тышқан штаммын селективті түрде өсіріп, түпкі тұқымдарының біріне жақын, бірақ гистоүйлесімділігімен ерекшеленетін – яғни, трансплантация кезіндегі тіндердің үйлесімділігі – жаңа штаммға қол жеткізіп, содан кейін MHC локусын анықтады. Кейін Жан Доссет адамдарда МХК гендерінің бар екенін көрсетіп, алғашқы адам лейкоциттерінің антигенін – қазір HLA A2 деп аталатын белокты – сипаттады. Бірнеше жыл өткен соң Баруж Бенасерраф полиморфты МХК гендерінің жеке адамның антигендердің ерекше жиынтығын анықтау ғана емес, сонымен қатар иммундық жүйенің әртүрлі жасушалары арасындағы өзара әрекеттесуді реттейтінін көрсетті. Осы үш ғалымға 1980 жылы «жасуша бетіндегі генетикалық түрде анықталатын құрылымдар иммундық реакцияларды реттейді» деген жаңалықтары үшін физиология және медицина саласындағы Нобель сыйлығы табысталды. Адамдар үшін толық тізбектелген және түсіндірілген алғашқы МХК 1999 жылы Ұлыбритания, АҚШ және Жапониядан құралған реттілеу орталықтарының консорциумы Nature журналында жарияланды. Бұл «виртуалды МХК» болды, себебі ол әртүрлі адамдардан алынған мозаика еді. Nature журналының сол санында тауықтардан алынған МХК локусының әлдеқайда қысқа нұсқасы да жарияланды. Көптеген басқа түрлердің тізбегі жасалды және МХК эволюциясы зерттелді, мысалы, сұр, қысқа құйрықты оппозиумда (Monodelphis domestica) – қаптал сүтқоректілерде – МХК 3,95 Мб-ты құрайды, 114 генді қамтиды, оның 87-сі адамдармен ортақ. Қаптал сүтқоректілердің MHC генотиптік вариациясы эутериялық сүтқоректілер мен құстар арасындағы ең аз MHC кодтау ретінде қарастырылады, бірақ ұйымдасқандық тұрғыдан сүтқоректі емес жануарларға жақын. IPD MHC деректер базасы құрылды, ол әртүрлі түрлердің Үлкен гистоүйлесімділік кешенінің (MHC) тізбектерін сақтау үшін орталықтандырылған репозиторий қызметін атқарады. Деректер базасында 2019 жылғы 19 желтоқсаннан бастап шығарылған 77 түрдің тізбегі бар.

The first descriptions of the MHC were made by British immunologist Peter Gorer in 1936. MHC genes were first identified in inbred mice strains. Clarence Little transplanted tumors across different strains and found rejection of transplanted tumors according to strains of host versus donor. George Snell selectively bred two mouse strains, attained a new strain nearly identical to one of the progenitor strains, but differing crucially in histocompatibility—that is, tissue compatibility upon transplantation—and thereupon identified an MHC locus. Later Jean Dausset demonstrated the existence of MHC genes in humans and described the first human leucocyte antigen, the protein which we call now HLA A2. Some years later Baruj Benacerraf showed that polymorphic MHC genes not only determine an individual’s unique constitution of antigens but also regulate the interaction among the various cells of the immunological system. These three scientists have been awarded the 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discoveries concerning “genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”. The first fully sequenced and annotated MHC was published for humans in 1999 by a consortium of sequencing centers from the UK, USA and Japan in Nature. It was a "virtual MHC" since it was a mosaic from different individuals. A much shorter MHC locus from chickens was published in the same issue of Nature. Many other species have been sequenced and the evolution of the MHC was studied, e. g. in the gray short tailed opossum (Monodelphis domestica), a marsupial, MHC spans 3.95 Mb, yielding 114 genes, 87 shared with humans. Marsupial MHC genotypic variation lies between eutherian mammals and birds, taken as the minimal MHC encoding, but is closer in organization to that of nonmammals. The IPD MHC Database was created which provides a centralised repository for sequences of the Major Histocompatibility Complex (MHC) from a number of different species. The database contains 77 species for the release from 2019 12 19.

Гендер

MHC локусы барлық жақ сүйекті омыртқалыларда кездеседі; ол шамамен 450 миллион жыл бұрын пайда болған деп есептеледі. Әртүрлі түрлердің MHC-сіне кіретін гендер санының айырмашылығына қарамастан, локустың жалпы құрылымы өте ұқсас. Көбінесе МХК-да шамамен жүзге жуық ген мен псевдоген болады, олардың барлығы иммунитетке қатыспайды. Адамда МНС аймағы 6-шы хромосомада, MOG және COL11A2 жанындағы генетикалық маркерлер арасында (hg38 жиынтығында 6p22.1-ден 6p21.3-ке дейін, шамамен 29 Мб-ден 33 Мб-ға дейін) орналасқан және 3,6 мегабазалық жұпты (3 600 000 негіз) қамтитын 224 геннен тұрады. I классЭнкодированиеЭкспрессиясы (1) антигенді ұсыну үшін аминқышқылдарының қысқа тізбектерін іріктейтін пептидтерді байланыстыратын ақуыздар, сондай-ақ (2) антигенді өңдеуге көмектесетін молекулалар (мысалы, TAP және тапасин). Бір тізбегі α деп аталады, оның лигандтары CD8 рецепторы – негізінен цитотоксикалық T-жасушалары және NK жасушаларындағы тежегіш рецепторлар. II класс (1) пептидтерді байланыстыратын ақуыздар және (2) антигенді MHC II класының пептидтік байланыстыру ақуыздарына жүктеуге көмектесетін ақуыздар (мысалы, MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR және MHC II DP). α және β деп аталатын екі тізбек, олардың лигандтары көмекші T-жасушалары таситын CD4 рецепторлары болып табылады. III Антигенді өңдеу және ұсынудан тыс басқа иммундық ақуыздар, мысалы, комплемент каскадының компоненттері (мысалы, C2, C4, B факторы), иммундық сигнализацияның цитокиндері (мысалы, TNF α) және жасушаларды стрестен қорғайтын жылулық шок ақуыздары.

MHC I класы

MHC I кластың молекулалары кейбір ядролы жасушаларда және тромбоциттерде – қызыл қан жасушаларынан басқа барлық жасушаларда экспрессияланады. Ол цитотоксикалық Т лимфоциттерге (CTL) – «қырушы» Т-жасушаларына эпитоптар ұсынады. CTL Т-жасуша рецепторларынан (TCR) өзге, CD8 рецепторларын экспрессиялайды. Егер CTL-дің CD8 рецепторы MHC I кластың молекуласына байланысып, ал CTL-дің TCR MHC I кластың молекуласындағы эпитопқа сәйкес келсе, CTL клетканы апоптоз арқылы бағдарламаланған жасуша өліміне итермелейді. Осылайша, MHC I класы жасушалық иммунитеттің қалыптасуына көмектеседі, ол вирустар мен кейбір бактериялар сияқты ішкі патогендерді, соның ішінде бактериялық L-формаларын, Mycoplasma тұқымын және Rickettsia тұқымын жоюдың басты құралы болып табылады. Адамда I класты МГК HLA A, HLA B және HLA C молекулаларынан тұрады. I класты МХК молекуласының алғашқы кристалдық құрылымы, адамның HLA A2, 1989 жылы жарияланды. Құрылымы бойынша MHC I молекулалары гетеродимерлер болып табылады, олардың құрамында гендері МГК локусының ішінде орналасқан полиморфты ауыр α-суббөлімшесі және гендері көбінесе одан тыс жерде болатын шағын инвариантты β2-микроглобулин суббөлімшесі бар. MHC I молекуласының полиморфты ауыр тізбегі N-терминальды жасушадан тыс аймақты құрайды, ол үш доменнен тұрады: α1, α2 және α3, жасуша бетінде MHC I молекуласын ұстап тұратын трансмембраналық спираль және қысқа цитоплазмалық «құйрық». Екі домен – α1 және α2 екі ұзын α-спираль мен сегіз β-қанаттан тұратын ойықтың төңірегінде терең пептид байланысу ойығын құрайды. Иммуноглобулинге ұқсас α3 домені CD8 корецепторымен өзара әрекеттесуге қатысады. β2-микроглобулин кешеннің тұрақтылығын қамтамасыз етеді және CD8 корецепторының MHC I кластың пептидтік кешенін тануына қатысады. Пептид MHC I-ге ковалентті емес байланыста болады, оны пептид байланысу ойығының төңірегіндегі бірнеше қалталар ұстап тұрады. Адам аллельдерінде ең полиморфты аминқышқылдарының бүйір тізбектері байланысу ойығының орталық және ең кең бөлігін толтырады, ал сақталған бүйір тізбектері ойықтың тар шеттерінде жиынтықталады. Классикалық МХК молекулалары CD8+ Т лимфоциттерінің TCR-ларына эпитоптар ұсынады. Классикалық емес молекулалар (MHC IB класы) полиморфизмнің, экспрессия үлгілерінің және ұсынылатын антигендердің шектеулі деңгейін көрсетеді; бұл топ МГК локустарында кодталған топқа (мысалы, HLA E, F, G) және кодталмаған топқа (мысалы, ULBP, Rae1 және H60 сияқты стресс лигандтары) бөлінеді; осы молекулалардың көптеген антиген/лигандтары әлі белгісіз, бірақ олар CD8+ Т жасушаларымен, NKT жасушаларымен және NK жасушаларымен өзара әрекеттесе алады. Адамдағы эволюциялық ең көне классикалық емес MHC I класы CD1 және PROCR (әлде EPCR) молекулаларын қамтитын туыс екені анықталды және бұл туыс төрт аяқтылардың пайда болуына дейін қалыптасқан болуы мүмкін. Алайда, Actinopterygii (қанатты балықтар) мен Sarcopterygii (лопастты балықтар және төрт аяқтылар) арасындағы эволюциялық бөлінуге дейін қалыптасқандығына дәлелдер бар классикалық емес MHC I класындағы жалғыз туыс – Z туысы, оның мүшелері әрбір түрде классикалық MHC I класымен бірге, өкпелі балықтарда және барлық қанатты балықтарда кездеседі; Z туысының қанатты балықтарда жақсы сақталған, бірақ төрт аяқтыларда жоғалған себебі әлі түсініксіз.

MHC class I molecules are expressed in some nucleated cells and also in platelets—in essence all cells but red blood cells. It presents epitopes to killer T cells, also called cytotoxic T lymphocytes (CTLs). A CTL expresses CD8 receptors, in addition to T cell receptors (TCR)s. When a CTL's CD8 receptor docks to a MHC class I molecule, if the CTL's TCR fits the epitope within the MHC class I molecule, the CTL triggers the cell to undergo programmed cell death by apoptosis. Thus, MHC class I helps mediate cellular immunity, a primary means to address intracellular pathogens, such as viruses and some bacteria, including bacterial L forms, bacterial genus Mycoplasma, and bacterial genus Rickettsia. In humans, MHC class I comprises HLA A, HLA B, and HLA C molecules. The first crystal structure of Class I MHC molecule, human HLA A2, was published in 1989. The structure revealed that MHC I molecules are heterodimers, they have polymorphic heavy α subunit whose gene occurs inside the MHC locus and small invariant β2 microglobulin subunit whose gene is located usually outside of it. Polymorphic heavy chain of MHC I molecule contains N terminal extra cellular region composed by three domains, α1, α2, and α3, transmembrane helix to hold MHC I molecule on the cell surface and short cytoplasmic tail. Two domains, α1 and α2 form deep peptide binding groove between two long α helices and the floor of the groove formed by eight β strands. Immunoglobulin like domain α3 involved in the interaction with CD8 co receptor. β2 microglobulin provides stability of the complex and participates in the recognition of peptide MHC class I complex by CD8 co receptor. The peptide is non covalently bound to MHC I, it is held by the several pockets on the floor of the peptide binding groove. Amino acid side chains that are most polymorphic in human alleles fill up the central and widest portion of the binding groove, while conserved side chains are clustered at the narrower ends of the groove. Classical MHC molecules present epitopes to the TCRs of CD8+ T lymphocytes. Nonclassical molecules (MHC class IB) exhibit limited polymorphism, expression patterns, and presented antigens; this group is subdivided into a group encoded within MHC loci (e. g., HLA E, F, G), as well as those not (e. g., stress ligands such as ULBPs, Rae1, and H60); the antigen/ligand for many of these molecules remain unknown, but they can interact with each of CD8+ T cells, NKT cells, and NK cells. The evolutionary oldest nonclassical MHC class I lineage in human was deduced to be the lineage that includes the CD1 and PROCR (alias EPCR) molecules and this lineage may have been established before the origin of tetrapod species. However, the only nonclassical MHC class I lineage for which evidence exists that it was established before the evolutionary separation of Actinopterygii (ray finned fish) and Sarcopterygii (lobe finned fish plus tetrapods) is lineage Z of which members are found, together in each species with classical MHC class I, in lungfish and throughout ray finned fishes; why the Z lineage was well conserved in ray finned fish but lost in tetrapods is not understood.

MHC III класы

III кластағы молекулалардың I және II кластардан өзгеше физиологиялық қызметтері бар, бірақ олар адам хромосомасының қысқа жағында кодталған. III кластағы молекулаларға иммундық функциялары бар бірнеше шығарылатын ақуыздар кіреді: комплемент жүйесінің құраушылары (мысалы, C2, C4 және B факторы), цитокиндер (мысалы, TNF α, LTA және LTB) және жылу соққысы ақуыздары.

Т лимфоциттерін танудың шектеулері

Т лимфоциттері тимуста даму кезінде қабылдаушы организмнің МХК молекулаларын таниды, бірақ басқа өзіндік антигендерді танудан аулақ болады. Таңдаудан кейін әрбір Т лимфоциті екі ерекшелікке ие болады: ТКР өзіндік МХК-ны таниды, бірақ тек шетелдік антигендерді ғана таниды. МХК шектеуі лимфоциттердің тимуста даму кезінде оң таңдау деп аталатын процесте жүзеге асады. Т-клеткалары оң тірілу сигналын қабылдамаса – негізінен, тимистік эпителий жасушалары арқылы, МХК молекулаларына байланысқан өзіндік пептидтерді ТКР-ларына ұсына отырып – апоптозға ұшырайды. Оң таңдау жетілген Т-клеткаларының периферияда (яғни организмнің басқа жерлерінде) МХК молекулаларын функционалдық тұрғыдан тануын қамтамасыз етеді. Т лимфоциттерінің ТКР тек пептидтердің тізбекті эпитоптарын ғана таниды, олар сызықтық эпитоптар деп те аталады, және тек МХК молекуласымен байланысқан кезде ғана. (Дегенмен, белсенді В-клеткалары бөліп шығаратын антидене молекулалары пептид, липид, көмірсу және нуклеин қышқылы сияқты әртүрлі эпитоптарды таниды және үш өлшемді құрылымы бар конформациялық эпитоптарды таниды.)

Жыныстық серіктесті таңдау

MHC молекулалары иммундық жүйенің иесінің жасушасындағы ақуыз молекулаларының популяциясын бақылауға мүмкіндік береді, ал MHC-ның жоғары әртүрлілігі антигендердің кең ауқымын ұсынуға жағдай жасайды. 1976 жылы Ямазаки және әріптестері еркек егешқұйрықтардың әртүрлі MHC-ға ие аналықтарды таңдауын, жыныстық таңдау арқылы көрсетті. Осындай нәтижелер балықтарда да алынған. Кейбір мәліметтер бойынша, адамдар арасындағы әртүрлі MHC гендеріне ие жұбайлардың арасында жүктіліктің ерте кезеңіндегі жоғалу деңгейі төмендеу байқалады. MHC кейбір адам популяцияларында жұбай таңдаумен байланысты болуы мүмкін, бұл теорияны 1997 жылы Обер және әріптестері, сондай-ақ 2008 жылы Шаикс және әріптестері жүргізген зерттеулер растады. Дегенмен, кейінгі нәтижелер даулы болып қалуда. Егер мұндай құбылыс болса, ол иіс сезу арқылы жүзеге асуы мүмкін, себебі MHC фенотипі тердегі заттардың иісінің күші мен жағымдылығына күшті әсер етеді. Май қышқылдарының эфирлері – мысалы, метил ундеканоат, метил деканоат, метил нонаноат, метил октаноат және метил гексаноат – MHC-мен тығыз байланысты. 1995 жылы Клаус Ведекинд колледж студенттерінің тобы екі түн бойы ерлер киген футболкаларды иіскегенде (дезодорантсыз, одеколонсыз немесе хош иісті сабынсыз) әйелдердің көпшілігі әртүрлі MHC-ға ие ерлер киген футболкаларды таңдағанын анықтады, ал әйелдер орал контрацептивтер қолданғанда бұл қалау кері болды. 2005 жылы 58 адамнан тұратын топта әйелдер өздеріне ұқсас MHC-ға тап болғанда шешім қабылдауда қиындықтар тудырды, бірақ орал контрацептивтер қолданғанда ерекше қалау танытпады. Иіс таңдауының жұбай таңдауын қаншалықты анықтайтынын (немесе керісінше) көрсететін зерттеулер жоқ.

Эволюциялық әртүрлілік

Көптеген сүтқоректілерде адамдардағыға ұқсас MHC варианттары бар, олардың жоғары аллельдік әртүрлілігі байқалады, әсіресе тоғыз классикалық ген арасында – көбінесе гендердің дубликациялануына байланысты, бірақ адамдардың MHC аймақтарында көптеген псевдогендер де бар. Ең әртүрлі локустар, атап айтқанда HLA A, HLA B және HLA C, тиісінше шамамен 6000, 7200 және 5800 белгілі аллельге ие. Көптеген HLA аллельдері көне, кейде шимпанзе MHC аллельдеріне, сол геннің басқа адам аллельдеріне қарағанда жақын гомологияға ие. MHC аллельдік әртүрлілігі эволюциялық биологтар үшін түсіндіруге қиындық туғызды. Көпшілігі теңгерімдеуші таңдауды (полиморфизм (биология) қараңыз) ұсынады, яғни ешбір аллель толығымен ең қолайлы емес, мысалы, жиілікке тәуелді таңдау және гетерозиготаның артықшылығы. Патогендік коэволюция, теңгерімдеуші таңдаудың бір түрі ретінде, ең көп патогендік қысымға ұшырайтын жалпы аллельдерді болжайды, бұл патогендер үшін сирек кездесетін аллельдердің оң таңдалуын қозғайды – оларды патогендер үшін жылжымалы нысана деп айтуға болады. Бұрын кең таралған аллельдерге патогендік қысым төмендегенде, олардың популяциядағы жиілігі тұрақтанады және үлкен популяцияда таралады. Генетикалық дрейф кейбір түрлерде де маңызды күш болып табылады. Бұл факторлардың біріктірілген әсері генетикалық әртүрліліктің себебі болуы мүмкін. MHC әртүрлілігі сондай-ақ сақтаудың ықтимал индикаторы ретінде қарастырылады, өйткені үлкен, тұрақты популяциялар кішкентай, оқшауланған популяцияларға қарағанда көбінесе үлкен MHC әртүрлілігін көрсетеді. Кішкентай, фрагменттелген популяциялар, популяциялық тартылысқа ұшырағандар, әдетте төмен MHC әртүрлілігіне ие. Мысалы, гепардта (Acinonyx jubatus), Еуразиялық бобрда (Castor fiber) және алып пандада (Ailuropoda melanoleuca) салыстырмалы түрде төмен MHC әртүрлілігі байқалды. 2007 жылы Тасмания шайтанының (Sarcophilus harrisii) ауруға бейімділігінде төмен MHC әртүрлілігінің ролі көрсетілді, ол Тасмания аралында оқшауланған түр, сондықтан шайтанның бет ісігі ауруына қатысты жұқпалы ісіктің антигені өзіндік антиген ретінде танылған сияқты. Айналадағы туыстық селекцияны азайту үшін жойылып бара жатқан түрлер мен тұтқынға алынған жануарлар популяцияларында генетикалық әртүрлілікті сақтауға бағытталған шаралар ұсынылған. Көкжаз балығы сияқты сүйекті балықтарда MHC II класындағы аллельдік полиморфизм сүтқоректілердегіге ұқсас және негізінен пептид байланысатын ойыққа сәйкес келеді. Алайда, көптеген телеост балықтарының I класындағы MHC-да аллельдік полиморфизм сүтқоректілерге қарағанда әлдеқайда жоғары, аллельдер арасындағы реттілік сәйкестік деңгейі өте төмен болуы мүмкін және өзгеріс пептид байланысатын ойықтың шегінен асып түседі. MHC локусы (6p21.3) адам геномында 3 басқа паралогқа ие, атап айтқанда 19pl3.1, 9q33–q34 және 1q21–q25. Осы локустардың омыртқалы жануарлардағы ProtoMHC локусының екі рет дубликациялануынан пайда болғаны және MHC гендерінің жаңа домендік ұйымдары "MHC Big Bang" деп аталатын процесте кейінгі цис дубликациясы мен экзон алмасудың нәтижесі болғаны есептеледі. Бұл локустағы гендер базальды Metazoan Trichoplax adhaerens-тің жасушалық ішкі иммунитетімен байланысты.

Most mammals have MHC variants similar to those of humans, who bear great allelic diversity, especially among the nine classical genes—seemingly due largely to gene duplication—though human MHC regions have many pseudogenes. The most diverse loci, namely HLA A, HLA B, and HLA C, have roughly 6000, 7200, and 5800 known alleles, respectively. Many HLA alleles are ancient, sometimes of closer homology to a chimpanzee MHC alleles than to some other human alleles of the same gene. MHC allelic diversity has challenged evolutionary biologists for explanation. Most posit balancing selection (see polymorphism (biology)), which is any natural selection process whereby no single allele is absolutely most fit, such as frequency dependent selection and heterozygote advantage. Pathogenic coevolution, as a type of balancing selection, posits that common alleles are under greatest pathogenic pressure, driving positive selection of uncommon alleles—moving targets, so to say, for pathogens. As pathogenic pressure on the previously common alleles decreases, their frequency in the population stabilizes, and remain circulating in a large population. Genetic drift is also a major driving force in some species. It is possible that the combined effects of some or all of these factors cause the genetic diversity. MHC diversity has also been suggested as a possible indicator for conservation, because large, stable populations tend to display greater MHC diversity, than smaller, isolated populations. Small, fragmented populations that have experienced a population bottleneck typically have lower MHC diversity. For example, relatively low MHC diversity has been observed in the cheetah (Acinonyx jubatus), Eurasian beaver (Castor fiber), and giant panda (Ailuropoda melanoleuca). In 2007 low MHC diversity was attributed a role in disease susceptibility in the Tasmanian devil (Sarcophilus harrisii), native to the isolated island of Tasmania, such that an antigen of a transmissible tumor, involved in devil facial tumour disease, appears to be recognized as a self antigen. To offset inbreeding, efforts to sustain genetic diversity in populations of endangered species and of captive animals have been suggested. In ray finned fish like rainbow trout, allelic polymorphism in MHC class II is reminiscent of that in mammals and predominantly maps to the peptide binding groove. However, in MHC class I of many teleost fishes, the allelic polymorphism is much more extreme than in mammals in the sense that the sequence identity levels between alleles can be very low and the variation extends far beyond the peptide binding groove. The MHC locus (6p21.3) has 3 other paralogous loci in the human genome, namely 19pl3.1, 9q33–q34, and 1q21–q25. It is believed that the loci arouse from the two round duplications in vertebrates of a single ProtoMHC locus, and the new domain organizations of the MHC genes were a result of later cis duplication and exon shuffling in a process termed "the MHC Big Bang." Genes in this locus are apparently linked to intracellular intrinsic immunity in the basal Metazoan Trichoplax adhaerens.

HLA биологиясы

Адамның I және II класты МГК-сы сонымен қатар адам лейкоциттік антигені (ХЛА) деп аталады. Терминологияны нақтылау үшін, кейбір биомедициналық әдебиеттер ХЛА-ны ХЛА ақуыз молекулаларына қатысты пайдалану үшін қолданады, ал геномдағы осы молекуланы кодтайтын аймаққа МГК-ны сақтайды, бірақ бұл үнемі қолданылатын тәсіл емес. Ең көп зерттелген ХЛА гендері – тоғыз классикалық МГК гендері: ХЛА A, ХЛА B, ХЛА C, ХЛА DPA1, ХЛА DPB1, ХЛА DQA1, ХЛА DQB1, ХЛА DRA және ХЛА DRB1. Адамдарда МГК гендерінің кластері үш аймаққа бөлінеді: I, II және III кластар. А, В және С гендері I кластың құрамына жатады, ал алты D гені II кластың құрамына жатады. МГК аллельдері кодоминантты түрде экспрессияланады. Бұл ата-анадан мұрагерлікке өткен аллельдердің (варианттардың) тең дәрежеде экспрессияланатынын білдіреді: Әр адам I кластың 3 генінің (ХЛА A, ХЛА B және ХЛА C) әрқайсысының 2 аллелін алып жүреді, сондықтан МГК I-нің алты түрлі түрін экспрессиялай алады (суретті қараңыз). II кластағы локуста әр адам HLA DP гендерінің жұбын (α және β тізбектерін кодтайтын DPA1 және DPB1), HLA DQ гендерінің жұбын (α және β тізбектері үшін DQA1 және DQB1), HLA DRα (DRA1) генін және HLA DRβ (DRB1 және DRB3, 4 немесе 5) гендерінің біреуін немесе бірнешеуін мұра етеді. Яғни, гетерозиготалы бір адам әр ата-анадан 6 немесе 8 жұмыс істейтін II класты аллельді, кем дегенде 3-ін мұра ете алады. DQA2 немесе DQB2 гендерінің қызметі анықталмаған. DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 және DRB9 псевдогендер болып табылады. Әр хромосомадағы аллельдердің жиынтығы МГК гаплотипі деп аталады. Адамдарда әр ХЛА аллелі санмен белгіленеді. Мысалы, белгілі бір адамның гаплотипі ХЛА A2, ХЛА B5, ХЛА DR3 және т.б. болуы мүмкін. Әр гетерозиготалы адамның екі МГК гаплотипі болады, біреуі әкесінен, екіншісі анасынан мұрагерлікке өткен. МГК гендері жоғары полиморфты; популяциядағы әртүрлі адамдарда көптеген әртүрлі аллельдер кездеседі. Полиморфизмнің деңгейі соншалықты жоғары, аралас популяцияда (эндогамдық емес) егіздерді есептемегенде, екі адамның бірдей МГК молекулалары болмайды. Әр аллельдегі полиморфтық аймақтар пептидтік байланыс аймағында орналасқан. МГК-мен көрсетілуі мүмкін барлық пептидтердің тек бір бөлігі ғана кез келген ХЛА аллеліне жеткілікті түрде байланысады, сондықтан әр ген үшін екі аллельді алып жүру арқылы, әрқайсысы бірегей антигендерге қатысты ерекшеліктерді кодтайтын, пептидтердің әлдеқайда үлкен жиынтығын ұсынуға болады. Екінші жағынан, популяция ішінде көптеген әртүрлі аллельдердің болуы әрқашан белгілі бір микроорганизмді тану үшін дұрыс пептидті жүктей алатын белгілі бір МГК молекуласы бар адамның болуын қамтамасыз етеді. МГК полиморфизмінің эволюциясы популяцияның жаңа немесе мутацияланған патогенге ұшырамайтынын қамтамасыз етеді, өйткені кем дегенде кейбір адамдар патогенді жеңу үшін тиісті иммундық жауапты дамыта алады. МГК молекулаларындағы (полиморфизмге жауапты) өзгерістер әртүрлі МГК молекулаларын мұрагерлік нәтижесінде пайда болады және олар антиген рецепторлары сияқты рекомбинация арқылы туындамайды. Геномындағы жоғары аллельдік әртүрлілік МГК-ның көптеген эволюциялық биологтардың назарын аударды.

Human MHC class I and II are also called human leukocyte antigen (HLA). To clarify the usage, some of the biomedical literature uses HLA to refer specifically to the HLA protein molecules and reserves MHC for the region of the genome that encodes for this molecule, but this is not a consistent convention. The most studied HLA genes are the nine classical MHC genes: HLA A, HLA B, HLA C, HLA DPA1, HLA DPB1, HLA DQA1, HLA DQB1, HLA DRA, and HLA DRB1. In humans, the MHC gene cluster is divided into three regions: classes I, II, and III. The A, B and C genes belong to MHC class I, whereas the six D genes belong to class II. MHC alleles are expressed in codominant fashion. This means the alleles (variants) inherited from both parents are expressed equally:
Each person carries 2 alleles of each of the 3 class I genes, (HLA A, HLA B and HLA C), and so can express six different types of MHC I (see figure). In the class II locus, each person inherits a pair of HLA DP genes (DPA1 and DPB1, which encode α and β chains), a couple of genes HLA DQ (DQA1 and DQB1, for α and β chains), one gene HLA DRα (DRA1), and one or more genes HLA DRβ (DRB1 and DRB3, 4 or 5). That means that one heterozygous individual can inherit six or eight functioning class II alleles, three or more from each parent. The role of DQA2 or DQB2 is not verified. The DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 and DRB9 are pseudogenes. The set of alleles that is present in each chromosome is called the MHC haplotype. In humans, each HLA allele is named with a number. For instance, for a given individual, his haplotype might be HLA A2, HLA B5, HLA DR3, etc Each heterozygous individual will have two MHC haplotypes, one each from the paternal and maternal chromosomes. The MHC genes are highly polymorphic; many different alleles exist in the different individuals inside a population. The polymorphism is so high, in a mixed population (nonendogamic), no two individuals have exactly the same set of MHC molecules, with the exception of identical twins. The polymorphic regions in each allele are located in the region for peptide contact. Of all the peptides that could be displayed by MHC, only a subset will bind strongly enough to any given HLA allele, so by carrying two alleles for each gene, each encoding specificity for unique antigens, a much larger set of peptides can be presented. On the other hand, inside a population, the presence of many different alleles ensures there will always be an individual with a specific MHC molecule able to load the correct peptide to recognize a specific microbe. The evolution of the MHC polymorphism ensures that a population will not succumb to a new pathogen or a mutated one, because at least some individuals will be able to develop an adequate immune response to win over the pathogen. The variations in the MHC molecules (responsible for the polymorphism) are the result of the inheritance of different MHC molecules, and they are not induced by recombination, as it is the case for the antigen receptors. Because of the high levels of allelic diversity found within its genes, MHC has also attracted the attention of many evolutionary biologists.