Фактор V Лейден: Қан ұю қаупінің генетикалық себебі
Factor V Leiden
Фактор V Лейден (rs6025) – еуропалықтарда жиі кездесетін қан ұю қаупін арттыратын генетикалық мутация. Қан қыстыру, тромбоз, антикоагулянттар туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
V фактор Лейден (rs6025 немесе F5 p. R506Q) – адамның V факторының (қан ұюына көмектесетін бірнеше заттың бірі) өзгерген түрі (мутацияланған түрі), ол қан ұюын арттырады (гиперкоагуляция). Осы мутацияға байланысты, С протеины – әдетте V факторының қан ұюын күшейтетін әрекетін тежейтін антикоагулянтты протеин, V факторымен қалыпты байланыса алмайды, нәтижесінде гиперкоагуляциялық жағдай туындайды, яғни пациенттің қалыптан тыс және қауіпті қан ұюына бейімделуі. V фактор Лейден – этникалық еуропалықтар арасындағы ең көп таралған тұқым қуалайтын гиперкоагуляция (қан ұюға бейімділік) бұзылысы. Ол 1994 жылы Питер Хендрик Рейцманың жетекшілігімен (және зертханасында) Рожие Мария Бертина алғаш рет анықтаған, голландиялық Лейден қаласының атымен аталады. Веноздық тромбоэмболия қаупі жоғары болғанымен, бұл геннің бір данасы бар адамдардың өмір сүру ұзақтығы жалпы халықтан кем екені анықталған жоқ. Бұл толық емес экспрессиясы бар аутосомалық доминантты генетикалық ауру.
Factor V Leiden (rs6025 or F5 p. R506Q) is a variant (mutated form) of human factor V (one of several substances that helps blood clot), which causes an increase in blood clotting (hypercoagulability). Due to this mutation, protein C, an anticoagulant protein that normally inhibits the pro clotting activity of factor V, is not able to bind normally to factor V, leading to a hypercoagulable state, i. e., an increased tendency for the patient to form abnormal and potentially harmful blood clots. Factor V Leiden is the most common hereditary hypercoagulability (prone to clotting) disorder amongst ethnic Europeans. It is named after the Dutch city of Leiden, where it was first identified in 1994 by Rogier Maria Bertina under the direction of (and in the laboratory of) Pieter Hendrick Reitsma. Despite the increased risk of venous thromboembolisms, people with one copy of this gene have not been found to have shorter lives than the general population. It is an autosomal dominant genetic disorder with incomplete penetrance.
Патофизиология
Қалыпты жағдайда V факторы кофактор ретінде әрекет етеді, Xa факторының протромбинды белсендіруіне мүмкіндік береді, нәтижесінде тромбин ферменті пайда болады. Тромбин фибриногенді бөліп, фибрин құрайды, ол полимерленіп, қан ұйығының көп бөлігін құрайтын тығыз торды жасайды. Активирленген С протеині – табиғи антикоагулянт, ол V факторын бөліп, ыдырату арқылы қан ұю деңгейін шектейді.
In the normal pathway, factor V functions as a cofactor to allow factor Xa to activate prothrombin, resulting in the enzyme thrombin. Thrombin in turn cleaves fibrinogen to form fibrin, which polymerizes to form the dense meshwork that makes up the majority of a clot. Activated protein C is a natural anticoagulant that acts to limit the extent of clotting by cleaving and degrading factor V.
V факторы Лейден – аутосомдық-доминантты генетикалық жағдай, толық емес экспрессияны көрсетеді, яғни мутацияны барлық адамдарда ауру дамымайды. Бұл жағдай V факторының белсендірілген С протеинімен оңай ыдырамайтын вариантын тудырады. Бұл протеинге кодтаушы ген F5 деп аталады. Бұл гендегі мутация – бір нуклеотидтік полиморфизм (СНП) 10-экзонда орналасқан. Аминқышқылы R-дің аминқышқылы Q-ға алмасуы ретінде, ол протеиннің аминқышқылын аргининнен глутаминге өзгертеді. Таңдалған бастапқы нүктеге байланысты нуклеотидтік варианттың орны 1691 немесе 1746 позицияда болуы мүмкін. Сондай-ақ, бұл варианттың аминқышқылының орналасуына да әсер етеді, ол 506 немесе 534 болады. (Номенклатураның жалпы стандарттарының жоқтығымен бірге, бұл айырмашылық СНП-ге бірнеше түрлі жолмен сілтеме жасауға мүмкіндік береді, мысалы G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p. Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q немесе rs6025.) Бұл аминқышқылы әдетте белсендірілген С протеинінің бөліну орны болғандықтан, мутация V факторының тиімді инактивациялануына кедергі келтіреді. V факторы белсенді күйде қалғанда, ол тромбиннің артық өндірісіне ықпал етеді, нәтижесінде фибриннің және қан ұюдың артық өндірісіне әкеледі. Бұл ауруда болатын шамадан тыс қан ұю көбінесе веналармен шектеледі, онда қан ұю терең вена тромбозын (ДВТ) тудыруы мүмкін. Егер веналық тромбтар бөлініп кетсе, олар жүректің оң жағы арқылы өкпеге жетеді, онда өкпе қан тамырларын бітеп, өкпе эмболиясын тудыруы мүмкін. Бұл аурудың артерияларда инсульт немесе жүрек талмасына әкелетін қан ұйымдарын тудыруы өте сирек, бірақ "микроинсульт" (өткінші ишемиялық шабуыл) жиі кездеседі. Бұл ауру толық емес доминанттылықты көрсететіндіктен, мутацияланған аллель үшін гомозиготалық болған адамдар мутация үшін гетерозиготалық болғандарға қарағанда жоғарыда сипатталған жағдайларға ұшырау қаупі жоғары.
Factor V Leiden is an autosomal dominant genetic condition that exhibits incomplete penetrance, i. e. not every person who has the mutation develops the disease. The condition results in a factor V variant that cannot be as easily degraded by activated protein C. The gene that codes the protein is referred to as F5. Mutation of this gene—a single nucleotide polymorphism (SNP) is located in exon 10. As a missense substitution of amino acid R to amino acid Q, it changes the protein's amino acid from arginine to glutamine. Depending on the chosen start the position of the nucleotide variant is either at position 1691 or 1746. It also affects the amino acid position for the variant, which is either 506 or 534. (Together with the general lack of nomenclature standard, this variance means that the SNP can be referred to in several ways, such as G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p. Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q or rs6025.) Since this amino acid is normally the cleavage site for activated protein C, the mutation prevents efficient inactivation of factor V. When factor V remains active, it facilitates overproduction of thrombin leading to generation of excess fibrin and excess clotting. The excessive clotting that occurs in this disorder is almost always restricted to the veins, where the clotting may cause a deep vein thrombosis (DVT). If the venous clots break off, these clots can travel through the right side of the heart to the lung where they block a pulmonary blood vessel and cause a pulmonary embolism. It is extremely rare for this disorder to cause the formation of clots in arteries that can lead to stroke or heart attack, though a "mini stroke", known as a transient ischemic attack, is more common. Given that this disease displays incomplete dominance, those who are homozygous for the mutated allele are at a heightened risk for the events detailed above versus those who are heterozygous for the mutation.
Диагностика
45 жасқа толмаған кез келген еуропалық пациенттерде немесе веналық тромбоз отбасылық анамнезінде бар кез келген адамда кез келген тромбоздық оқиғаның себебі ретінде V Лейден факторына күдік тууы керек. Бұл жағдайды диагностикалаудың бірнеше әдісі бар. Көптеген зертханалар «қауіп тобындағы» пациенттерді жылан уына негізделген тестпен (мысалы, сұйылтылған Расселдің виперия уы уақыты) немесе aPTT негізіндегі тестпен тексеріп қарастырады. Екі әдісте де V Лейден факторының мутациясы болғанда қанның ұю уақыты төмендейді. Бұл екі сынақты бір уақытта жүргізу арқылы іске асырылады; бір сынақ белсендірілген С протеинының қатысуымен, ал екіншісі – қатысусыз жүргізіледі. Екі сынақтың нәтижелері бойынша арақатынас есептеледі, және бұл нәтижелер зертханаға белсендірілген С протеинының жұмыс істеп жатқандығын немесе жұмыс істемейтіндігін көрсетеді. Бұл ауруды анықтау үшін генетикалық тест жасауға да болады. Мутация (1691G→A алмастыру) рестрикциялық эндонуклеаза MnlI-нің кесу орнын жояды, сондықтан ПТР, MnlI-мен өңдеу, содан кейін ДНК электрофорезі диагноз қоюға көмектеседі. iPLEX сияқты басқа ПТР-негізделген әдістер де варианттың зиготалық екендігін және оның жиілігін анықтауға мүмкіндік береді.
Suspicion of factor V Leiden being the cause for any thrombotic event should be considered in any Caucasian patient below the age of 45, or in any person with a family history of venous thrombosis. There are a few different methods by which this condition can be diagnosed. Most laboratories screen 'at risk' patients with either a snake venom (e. g. dilute Russell's viper venom time) based test or an aPTT based test. In both methods, the time it takes for blood to clot is decreased in the presence of the factor V Leiden mutation. This is done by running two tests simultaneously; one test is run in the presence of activated protein C and the other, in the absence. A ratio is determined based on the two tests and the results signify to the laboratory whether activated protein C is working or not. There is also a genetic test that can be done for this disorder. The mutation (a 1691G→A substitution) removes a cleavage site of the restriction endonuclease MnlI, so PCR, treatment with MnlI, and then DNA electrophoresis will give a diagnosis. Other PCR based assays such as iPLEX can also identify zygosity and frequency of the variant.
Менеджмент
Емдеу әлі табылмағандықтан, емдеудің негізгі мақсаты – тромбоздық асқынулардың алдын алу. Егер қосымша қауіп факторлары болмаса, гетерозиготалық V факторлы Лейден мутациясы бар адамдарға антикоагулянттарды әдетте тағайындамайды, бірақ мұндай жағдай туғанда қолданылады. V факторлы Лейден мутациясы бар адамдарда терең тамыр тромбозы немесе өкпелік эмболияның бір рет тіркелуі уақытша антикоагулянтты емдеуді қажет етеді, бірақ көбінесе өмір бойы емдеуді қажет етпейді. Бір зерттеуде «V-Лейден факторының мутациясы еуропалық текті популяцияларда кең таралған және генетикалық жағынан алыс еуропалық емес топтарда сирек кездеседі» делінген. Терең тамыр тромбозы (ТТ) немесе өкпелік эмболиясы бар пациенттердің 30 пайызына дейін осы жағдайға тап болады. Қан тамырында қан ұю қаупі адамның V факторлы Лейден мутациясының бір немесе екі көшірмесін мұраға алғандығына байланысты. Ата-анадан (гетерозиготалық) мутацияның бір көшірмесін мұраға алу қан ұю мүмкіндігін төрттен сегіз есеге дейін арттырады. Екі көшірме (гомозиготалық) мұраға алған адамдардың (әкесінен де, шешесінен де) қан ұю қаупі 80 есеге дейін жоғарылайды. Жалпы халықта аномальды қан ұю қаупі жылына шамамен 1000 адамның біріне шаққанда, V факторлы Лейден мутациясының бір көшірмесі бар адамдарда бұл көрсеткіш 1000 адамның 3-8-іне дейін артады. Мутацияның екі көшірмесі бар болса, қауіп 1000 адамның 80-іне дейін жетеді. Бұл адамдарда веноздық тромбоз қайталану қаупі жоғары ма, жоқ па – әлі белгісіз. V факторлы Лейден мутациясы бар адамдардың тек 1 пайызында ғана ақаулы геннің екі көшірмесі бар, бірақ осы гомозиготалық жағдайда клиникалық көрініс ауыррақ болады. Вена тромбозының пайда болуына ықпал ететін факторлар – темекі шегу, эстрогені бар (комбинирленген) гормоналды контрацепцияны қолдану және жақында жасалған операциялар – V факторлы Лейден мутациясы бар адамда ТТ пайда болу ықтималдығын арттырады. V факторлы Лейден мутациясы бар әйелдерде жүктілік кезінде (сондай-ақ эстрогені бар контрацепциялық таблеткаларды немесе гормондық алмастыру терапиясын қолданғанда) терең тамыр тромбозы мен өкпелік эмболия түрінде қан ұю қаупі айтарлықтай жоғары. Олар сондай-ақ преэклампсия, төмен салмақты нәресте тууы, түсік тастау және өлі туу қаупіне де аздап ұшырайды, бұл жағдайлар плацентада, кіндік бауында немесе ұрықта (ұрықтағы қан ұю ұрықтың генді мұраға алғандығына байланысты болуы мүмкін) қан ұюға байланысты туындауы мүмкін, сондай-ақ плацентаның дамуына қан ұю жүйесінің әсерінен де болуы мүмкін. Көптеген әйелдер жүктіліктің бірін немесе бірнешесін қиындықсыз өткерсе, ал кейбіреулері жүктілік кезінде қайта-қайта асқынуларға ұшырайды, ал тағы басқалары жүкті болғаннан кейін бірнеше апта ішінде қан ұюына тап болады.
As there is no cure yet, treatment is focused on prevention of thrombotic complications. Anticoagulants are not routinely recommended for people with heterozygous factor V Leiden, unless there are additional risk factors present, but are given when such an event occurs. A single occurrence of deep vein thrombosis or pulmonary embolism in people with factor V Leiden warrants temporary anticoagulant treatment, but generally not lifelong treatment. One study also suggested "that the factor V‐Leiden mutation segregates in populations with significant Caucasian admixture and is rare in genetically distant non‐European groups." Up to 30 percent of patients who present with deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism have this condition. The risk of developing a clot in a blood vessel depends on whether a person inherits one or two copies of the factor V Leiden mutation. Inheriting one copy of the mutation from a parent (heterozygous) increases by fourfold to eightfold the chance of developing a clot. People who inherit two copies of the mutation (homozygous), one from each parent, may have up to 80 times the usual risk of developing this type of blood clot. Considering that the risk of developing an abnormal blood clot averages about 1 in 1,000 per year in the general population, the presence of one copy of the factor V Leiden mutation increases that risk to between 3 in 1,000 to 8 in 1,000. Having two copies of the mutation may raise the risk as high as 80 in 1,000. It is unclear whether these individuals are at increased risk for recurrent venous thrombosis. While only 1 percent of people with factor V Leiden have two copies of the defective gene, these homozygous individuals have a more severe clinical condition. The presence of acquired risk factors for venous thrombosis—including smoking, use of estrogen containing (combined) forms of hormonal contraception, and recent surgery—further increase the chance that an individual with the factor V Leiden mutation will develop DVT. Women with factor V Leiden have a substantially increased risk of clotting in pregnancy (and on estrogen containing birth control pills or hormone replacement) in the form of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. They also may have a small increased risk of preeclampsia, may have a small increased risk of low birth weight babies, may have a small increased risk of miscarriage and stillbirth due to either clotting in the placenta, umbilical cord, or the fetus (fetal clotting may depend on whether the baby has inherited the gene) or influences the clotting system may have on placental development. Note that many of these women go through one or more pregnancies with no difficulties, while others may repeatedly have pregnancy complications, and still others may develop clots within weeks of becoming pregnant.