Гепарин: Қанды ұюға қарсы дәрі және оның тарихы

Кіріспе

Антикоагулянт

Гепарин, сондай-ақ фракцияланбаған гепарин (ФФГ) деп те аталады, – дәрілік зат және табиғи түрде кездесетін гликозаминогликан. Гепарин – антитромбиннің активтілігін күшейтетін қанды ұюға қарсы препарат. Ол жүрек шабуылы мен тұрақсыз стенокардияны емдеуде қолданылады. Оның антикоагулянттық қасиеттері қан үлгілерін сынауға арналған пробиркаларда және бүйрек диализі машиналарында қан ұюын болдырмауға мүмкіндік береді. Көбінесе байқалатын жанама әсерлерге қан кету, инъекция жасалған жердегі ауырсыну және тромбоциттердің санының төмендеуі жатады. Гепарин жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдануға салыстырмалы түрде қауіпсіз. Гепарин барлық сүтқоректілердің базафильдері мен мастоциттерімен өндіріледі. Гепариннің ашылуы 1916 жылы хабарланды. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті медицина тізіміне" енген. Гепариннің фракцияланған түрі, төмен молекулалық салмақты гепарин деп белгілі.

Тарих

Гепарин Джей Маклин мен Уильям Генри Хауэлл 1916 жылы ашқан, бірақ 1935 жылға дейін клиникалық сынақтарға енгізілген жоқ. Ол бастапқыда иттің бауыр жасушаларынан оқшауланды, сондықтан атауы (ἧπαρ hēpar грекше "бауыр" деген мағынаны білдіреді; hepar + in). Маклин Джонс Хопкинс университетінің екінші курс студенті болды және Хауэллдің жетекшілігімен қанды ұюға қатысты препараттарды зерттеген кезде, иттің бауыр тінінен майға ерігіш фосфатидтік антикоагулянтты бөліп шығарды. 1918 жылы Хауэлл осы майға ерігіш антикоагулянт түріне "гепарин" терминін енгізді. 1920-жылдардың басында Хауэлл суда еритін полисахаридтік антикоагулянтты оқшаулады, ол бұрын ашқан фосфатидтік препараттардан ерекшеленсе де, оны "гепарин" деп атады. Маклиннің хирург ретіндегі жұмысы Хауэлл тобының антикоагулянттарды іздеуге назар аударуына ықпал етті, нәтижесінде полисахарид ашылды. Алғашқыда гепариннің ашылуына Хауэлл жауапты деп есептелді. Алайда, 1940 жылдары Джей Маклин өзінің ашқандығы үшін лайықты құрмет алмағанына наразы болды. Өзінің талабын тым жария етуден және бұрынғы жетекшісін ренжітуден қашқандықтан, ол лекциялар оқып, өзінің ашқандығын растайтын хаттар жазды. Бұл ақырында факт ретінде қабылданып, 1959 жылы қайтыс болғаннан кейін, оның некрологында ол гепариннің нағыз ашқышы деп көрсетілді. Бұл 1963 жылы Джонс Хопкинс университетінде ашылған тақтада профессор Уильям Генри Хауэллмен бірлесіп 1916 жылы гепариннің ашылуына (Маклиннің) қосқан үлесін еске алу арқылы нақтырақ айтылды. 1930 жылдары бірнеше зерттеушілер гепаринге қатысты зерттеулер жүргізді. 1935 жылы Каролинска институтындағы Эрик Йорпес гепариннің құрылымы туралы зерттеулерін жариялады, бұл шведтік Vitrum AB компаниясына 1936 жылы ішке тамызылатын алғашқы гепарин өнімін шығаруға мүмкіндік берді. 1933-1936 жылдары Торонто университетінің құрамындағы Коннаут медициналық зерттеу зертханасы қауіпсіз, уытсыз гепарин өндіру әдісін жетілдірді, оны тұзды ерітіндіде пациенттерге енгізуге болады. Гепариннің адамдарға алғашқы сынақтары 1935 жылдың мамыр айында басталды, ал 1937 жылға қарай Коннауттың гепарині қауіпсіз, қолжетімді және қанды ұюға қарсы тиімді екені анықталды. 1933 жылға дейін гепарин аз мөлшерде қол жетімді болды, өте қымбатқа түсті және уытты болды, сондықтан медициналық құндылығы болмады. Гепарин өндірісі 1990 жылдары тоқырады. Осы уақытқа дейін гепарин негізінен ірі қара малдың тінінен алынды, ол ет өнеркәсібінің, әсіресе Солтүстік Америкадағы, қосалқы өнімі болды. ЕҚҚ-ның жылдам таралуына байланысты көптеген өндірушілер бұл көзден бас тартты. Нәтижесінде, әлемдегі гепарин өндірісі Қытайда шоғырланды, онда бұл зат кеңейіп келе жатқан шошқа шаруашылығы және сою өнеркәсібінен алынатын болды. COVID-19 пандемиясының салдарынан медициналық көмек ет өнеркәсібіне тәуелділік қауіпті деңгейге жетті. 2020 жылы бірнеше зерттеулер гепариннің ауыр жағдайдың прогрессиясын жеңілдетудегі тиімділігін көрсетті, себебі оның антикоагулянттық әсері иммунотромбоздың қалыптасуына қарсы әрекет етеді. Алайда, әлемдік нарықта гепариннің қолжетімділігі төмендеді, себебі бір уақытта шошқа тұмауының қайта өршуі қытайлық шошқалардың санын едәуір қысқартты. Жағдайды әлемдегі жаппай мал сою орындарының коронавирустың ошақтарына айналып, уақытша жабылуға мәжбүр болғандығымен күрделендірді. Аз дамыған елдерде гепариннің жетіспеушілігі ковидті емдеуден басқа да денсаулық сақтаудың нашарлауына әкелді, мысалы, жүрек операцияларын тоқтату арқылы.

Heparin was discovered by Jay McLean and William Henry Howell in 1916, although it did not enter clinical trials until 1935. It was originally isolated from dog liver cells, hence its name (ἧπαρ hēpar is Greek for 'liver'; hepar + in). McLean was a second year medical student at Johns Hopkins University, and was working under the guidance of Howell investigating pro coagulant preparations, when he isolated a fat soluble phosphatide anticoagulant in canine liver tissue. In 1918, Howell coined the term 'heparin' for this type of fat soluble anticoagulant. In the early 1920s, Howell isolated a water soluble polysaccharide anticoagulant, which he also termed 'heparin', although it was different from the previously discovered phosphatide preparations. McLean's work as a surgeon probably changed the focus of the Howell group to look for anticoagulants, which eventually led to the polysaccharide discovery. It had at first been accepted that it was Howell who discovered heparin. However in the 1940s, Jay McLean became unhappy that he had not received appropriate recognition for what he saw as his own discovery. Though relatively discreet about his claim and not wanting to upset his former chief, he gave lectures and wrote letters claiming that the discovery was his. This gradually became accepted as fact, and indeed after his death in 1959, his obituary credited him as being the true discoverer of heparin. This was elegantly restated in 1963 in a plaque unveiled in Johns Hopkins to commemorate the major contribution (of McLean) to the discovery of heparin in 1916 in collaboration with Professor William Henry Howell. In the 1930s, several researchers were investigating heparin. Erik Jorpes at Karolinska Institutet published his research on the structure of heparin in 1935, which made it possible for the Swedish company Vitrum AB to launch the first heparin product for intravenous use in 1936. Between 1933 and 1936, Connaught Medical Research Laboratories, then a part of the University of Toronto, perfected a technique for producing safe, nontoxic heparin that could be administered to patients, in a saline solution. The first human trials of heparin began in May 1935, and, by 1937, it was clear that Connaught's heparin was safe, easily available, and effective as a blood anticoagulant. Prior to 1933, heparin was available in small amounts, was extremely expensive and toxic, and, as a consequence, of no medical value. Heparin production experienced a break in the 1990s. Until then, heparin was mainly obtained from cattle tissue, which was a by product of the meat industry, especially in North America. With the rapid spread of BSE, more and more manufacturers abandoned this source of supply. As a result, global heparin production became increasingly concentrated in China, where the substance was now procured from the expanding industry of breeding and slaughtering hog. The dependence of medical care on the meat industry assumed threatening proportions in the wake of the COVID 19 pandemic. In 2020, several studies demonstrated the efficacy of heparin in mitigating severe disease progression, as its anticoagulant effect counteracted the formation of immunothrombosis. However, the availability of heparin on the world market was decreased, because concurrently a renewed swine flu epidemic had reduced significant portions of the Chinese hog population. The situation was further exacerbated by the fact that mass slaughterhouses around the world became corona hotspots themselves and were forced to close temporarily. In less affluent countries, the resulting heparin shortage also led to worsened health care beyond the treatment of covid, for example through the cancellation of cardiac surgeries.

Жағымсыз әсерлер

Гепариннің қауыр синама әсері – гепариндік индукцияланған тромбоцитопения (ХИТ), ол иммунологиялық реакция нәтижесінде туындайды, бұл тромбоциттерді иммундық жауаптың нысанына айналдырады, одан тромбоциттердің ыдырауына және тромбоцитопенияға әкеледі. Бұл жағдай көбінесе емдеуді тоқтату арқылы қайтады және жалпы алғанда синтетикалық гепариндерді қолдану арқылы болдырмауға болады. Гепаринге қарсы антиденелері бар барлық науқастарда тромбоцитопения дамымайды. Сонымен қатар, гепариннің ерте қолданылуымен байланысты қауырсыз тромбоцитопенияның бір түрі бар, ол гепарин тоқтатылмастан жоғалады. Гепаринге индукцияланған тромбоцитопения диагнозы қойылған науқастардың шамамен үштен бірінде соңында тромбоздық асқынулар пайда болады. Гепаринмен емдеудің геморрагиялық емес екі жанама әсері белгілі. Біріншісі – гепарин қабылдаған науқастардың 80%-ында байқалатын сарысудағы аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы. Бұл аномалия бауыр функциясының бұзылуымен байланысты емес және препаратты тоқтатудан кейін жоғалады. Екінші асқыну – гиперкалиемия, ол гепарин қабылдаған науқастардың 5-10%-ында кездеседі және гепариннің альдостеронды басуының нәтижесі болып табылады. Гиперкалиемия гепаринмен емдеу басталғаннан кейін бірнеше күн ішінде пайда болуы мүмкін. Созылмалы қолдану кезінде сирек жағдайларда алопеция және остеопороз сияқты жанама әсерлер де дамуы мүмкін.

Қарсы көрсетілімдер

Гепарин қан кету қаупі бар адамдарға (әсіресе бақыланбайтын қан қысымы, бауыр ауруы және инсульт бар жағдайда), сондай-ақ ауыр бауыр ауруы немесе ауыр гипертониясы бар адамдарға қолдануға болмайды.

Гепаринге қарсы дәрі

Протамин сульфаты гепариннің антикоагулянттық әсерін жою үшін қолданылады (1 мг 100 бірлік гепаринге, соңғы 6 сағат ішінде енгізілген). Ол гепаринмен артық доза болған жағдайда немесе гепарин қажет болмаған кезде оның әсерін кері қайтару үшін пайдаланылуы мүмкін.

Физиологиялық қызметі

Гепариннің организмдегі қалыпты рөлі белгісіз. Гепарин көбінесе маст жасушаларының секреторлық гранулаларында сақталады және тіндік зақымдану орындарында ғана қан тамырларына бөлінеді. Гепариннің басты мақсаты антикоагуляция емес, керісінше, мұндай орындарда басып кіретін бактериялар мен басқа да шетелдік материалдарға қарсы қорғаныс болуы мүмкін деген болжам бар. Бұған қоса, ол көптеген әртүрлі түрлерде кездеседі, тіпті ұқсас қан ұю жүйесі жоқ кейбір омыртқасыздарда да байқалады. Бұл жоғары сульфатталған гликозаминогликан. Ол белгілі барлық биологиялық молекулалардың ішінде ең жоғары теріс зарядқа ие.

Фармакология

Табиғатта гепарин – тізбектің ұзындығы әртүрлі болатын полимер. Фракцияланбаған гепарин (UFH) – фармацевтикалық препарат ретінде, молекулалық салмағы төмен молекулалардың бөлігін бөліп алу үшін фракцияланбаған гепарин. Ал төмен молекулалық гепарин (LMWH) оның фармакодинамикасын жақсы болжау мақсатында фракциялаудан өтеді. Көбінесе UFH немесе LMWH қолдануға болады, кейбір жағдайларда бірін немесе екіншісін қолдану тиімдірек.

Әкімшілік

Гепарин парентеральды түрде беріледі, себебі ол ішекте сіңбейді, өйткені оның жоғары теріс заряды мен үлкен мөлшері бар. Оны тамырға немесе тері астына (тері астына) инъекциялауға болады; гематома пайда болу қаупі болғандықтан бұлшық етке (денеге) инъекция жасаудан аулақ болу керек. Гепариннің биологиялық жартылай ыдырау мерзімі шамамен бір сағатты құрайтындықтан, оны жиі немесе үздіксіз инфузия түрінде беру қажет. Фракцияланбаған гепариннің инфузиядан кейінгі жартылай ыдырау мерзімі шамамен 1-2 сағатты құрайды, ал төмен молекулалық салмақты гепариннің (LMWH) жартылай ыдырау мерзімі 4-5 сағатқа жетеді. LMWH-ті қолдану тәулігіне бір рет дозалауға мүмкіндік береді, сондықтан препаратты үздіксіз инфузиялау қажеттілігі туындамайды. Егер ұзақ мерзімді антикоагуляциялық терапия қажет болса, гепарин көбінесе антикоагуляциялық терапияны бастау үшін қолданылады, мысалы, варфариннің әсеріне кіргенге дейін. Американдық Көкірек дәрігерлерінің колледжі гепарин дозасын қолдану жөніндегі клиникалық нұсқауларды жариялайды.

Деполимерлеу әдістері

Гепарин мен гепаран сульфатының (ГС) құрылымы мен функциясын зерттеуге арналған талдаулардың көп бөлігі химиялық немесе ферменттік деполимерлеу техникаларына немесе олардың комбинациясына негізделген.

Химиялық

Азот қышқылын гепарин/ГС-ты химиялық түрде деполимерлеу үшін қолдануға болады. Азот қышқылын pH 1,5 немесе одан жоғарырақ 4 pH-та қолдануға болады. Екі жағдайда да азот қышқылы тізбектің деаминативті үзілуіне себеп болады. "Жоғары" (4) және "төмен" (1,5) pH-та GlcNS GlcA және GlcNS IdoA арасында деаминативтік үзілу жүзеге асады, бірақ жоғары pH-та бұл үзілу баяурақ болады. Деаминация реакциясы, демек тізбектің үзілуі, екі моносахаридтік бірлікке де байланысты O-сульфациясына қарамастан жүреді. Төмен pH-та деаминативтік үзілу нәтижесінде бейорганикалық SO4 бөлінеді және GlcNS ангидроманнозаға (aMan) айналады. Төмен pH-та азот қышқылымен өңдеу – гепарин және ГС сияқты N-сульфатталған полисахаридтерді хондроитин сульфаты және дерматан сульфаты сияқты N-сульфатталмаған полисахаридтерден ажыратудың тиімді әдісі, себебі хондроитин сульфаты мен дерматан сульфаты азот қышқылымен үзілуге ұшырамайды.

Дене сұйықтықтарында анықтау

Қазіргі клиникалық зертханалық гепаринге арналған талдаулар дәрінің химиялық болуын тікелей өлшеудің орнына, оның әсерін жанама түрде өлшеуге негізделген. Мұндайларға белсенді ішінара тромбопластин уақыты (APTT) және анти-Xa факторлық белсенділігі жатады. Қолданылатын үлгі әдетте цитрат, фторид немесе оксалатпен антикоагуляцияланған қанның жаңа, гемолизделмеген плазмасы болып табылады.

Басқа функциялар

Қан сынамаларын алуға арналған түтікшелер, вакуумдік контейнерлер және гепариннің литий тұзын (литий гепарині) антикоагулянт ретінде қолданатын капиллярлық түтікшелер әдетте жасыл наклейкалармен және жасыл қақпақтарымен белгіленеді. Гепариннің ЭДТА-ға қарағанда артықшылығы – ол көптеген иондардың деңгейіне әсер етпейді. Дегенмен, қандағы гепарин концентрациясы тым жоғары болса, иондалған кальцийдің концентрациясы төмендеуі мүмкін. Бірақ гепарин кейбір иммуноанализдерге кедергі келтіруі мүмкін. Литий гепарині көбінесе қолданылатындықтан, осы түтікшелерден адамның литий деңгейін анықтауға болмайды; осы мақсатта натрий гепарині бар, көк (және қою жасыл) қақпақты вакуумдік контейнерлер пайдаланылады. Гепаринмен жабылған қанды оттектендіргіштер жүрек-өкпе аппаратында қолдануға болады. Басқа нәрселермен қатар, осы арнайы оттектендіргіштердің жалпы биоүйлесімділікті және ағзаның гомеостазын жақсартуға, туа пайда болған эндотелий сияқты қасиеттерді қамтамасыз етуге көмектеседі деп есептеледі. РНК полимеразадағы ДНК-мен байланысатын орындарды гепарин басып алып, полимеразаның промоторлық ДНК-мен байланысуына кедергі келтіруі мүмкін. Бұл қасиет молекулалық биологиялық зерттеулердің әртүрлі салаларында қолданылады. Көптеген диагностикалық процедуралар пациенттің ДНК-сын ПТР арқылы күшейтуді қажет етеді, ол гепаринмен өңделген ақ қан жасушаларынан оңай бөліп алуға болады. Бұл потенциалдық мәселе тудырады, себебі гепарин ДНК-мен бірге бөлінуі мүмкін, және ол 50 мкл реакциялық қоспада 0,002 U деңгейінде ПТР реакциясына кедергі келтіруі анықталды. Гепарин хроматографиялық кедіргі ретінде қолданылады, ол аффиниттік лиганд және ион алмастырғыш ретінде әрекет етеді. Оның полианиондық құрылымы ДНК және РНК сияқты нуклеин қышқылдарын имитациялай алады, бұл оны ДНК және РНК полимеразалары мен транскрипция факторларын қоса алғанда, нуклеин қышқылымен байланысатын белоктарды тазалау үшін пайдалы етеді. Гепариннің VSV G-ге, яғни гендік терапия үшін ретровирустық және лентивирустық векторларды псевдотиптеу үшін жиі қолданылатын вирустық қаптаманың гликопротеиніне деген ерекше туыстығы, вирустық векторларды тазарту үшін оны пайдалануға мүмкіндік береді. Гепарин COVID-19 инфекциясына қарсы профилактика ретінде мұрынға шашыратылатын спрей түрінде сынақтан өтіп жатыр. Сонымен қатар, сынақтардың нәтижесінде вирусқа қарсы, қабынуға қарсы және қан ұюға қарсы әсерлерінің арқасында, COVID-19 инфекциясына шалдыққан науқастарда оны қолдану 70%-ға дейін жақсартуға көмектеседі деп хабарланды.

Blood specimen test tubes, vacutainers, and capillary tubes that use the lithium salt of heparin (lithium heparin) as an anticoagulant are usually marked with green stickers and green tops. Heparin has the advantage over EDTA of not affecting levels of most ions. However, the concentration of ionized calcium may be decreased if the concentration of heparin in the blood specimen is too high. Heparin can interfere with some immunoassays, however. As lithium heparin is usually used, a person's lithium levels cannot be obtained from these tubes; for this purpose, royal blue topped (and dark green topped) vacutainers containing sodium heparin are used. Heparin coated blood oxygenators are available for use in heart lung machines. Among other things, these specialized oxygenators are thought to improve overall biocompatibility and host homeostasis by providing characteristics similar to those of native endothelium. The DNA binding sites on RNA polymerase can be occupied by heparin, preventing the polymerase from binding to promoter DNA. This property is exploited in a range of molecular biological assays. Common diagnostic procedures require PCR amplification of a patient's DNA, which is easily extracted from white blood cells treated with heparin. This poses a potential problem, since heparin may be extracted along with the DNA, and it has been found to interfere with the PCR reaction at levels as low as 0.002 U in a 50 μL reaction mixture. Heparin has been used as a chromatography resin, acting as both an affinity ligand and an ion exchanger. Its polyanionic structure can mimic nucleic acids like DNA and RNA, making it useful for purification of nucleic acid binding proteins including DNA and RNA polymerases and transcription factors. Heparin's specific affinity for VSV G, a viral envelope glycoprotein often used to pseudotype retroviral and lentiviral vectors for gene therapy, allows it to be used for downstream purification of viral vectors. Heparin is being trialed in a nasal spray form as prophylaxis against COVID 19 infection. Furthermore, its reported from trials that due to anti viral, anti inflammatory and its anti clotting effects its inhalation could improve at a 70% rate on patients that were actively struck by a COVID 19 infection.

Ластануды қайтару

Фармацевтикалық гепариннің жануар текті екенін ескерсек, толық синтетикалық терапиялық затқа қарағанда ықтимал қоспалардың саны салыстырмалы түрде көп. Мүмкін болатын биологиялық ластаушы заттарға вирустар, бактериялық эндотоксиндер, жұқпалы губка тәрізді энцефалопатия (ЖГТЭ) агенттері, липидтер, ақуыздар және ДНК кіреді. Жануар тіндерінен фармацевтикалық сападағы гепарин дайындау кезінде еріткіштер, ауыр металдар және қосымша катиондар сияқты қоспалар енгізілуі мүмкін. Дегенмен, осы ластаушы заттардың пайда болуын азайту және оларды анықтау/жою әдістері жақсы қалыптасқан және нұсқаулар мен фармакопеяларда келтірілген. Гепарин қоспаларын талдаудағы басты мәселе – құрылымдық жағынан ұқсас қоспаларды анықтау және идентификациялау. Гепариндегі ең көп кездесетін қоспа – дерматан сульфаты (ДС), сондай-ақ хондроитин сульфаты В. ДС-ның құрылымдық бірлігі – 1,3 байланысқан N-ацетилгалактозаминнен (GalN) және 1,4 байланысы арқылы полимерді құрайтын урон қышқылының қалдықтарынан тұратын дисахарид. ДС үш урон қышқылынан (GlcA, IdoA немесе IdoA2S) және төрт гексозаминнен (GalNAc, GalNAc4S, GalNAc6S немесе GalNAc4S6S) тұрады. ДС-тегі идурон қышқылының болуы оны хондроитин сульфаты А және С-тен ерекшелендіреді және гепарин мен ГС-ке жақындатады. ДС гепаринге қарағанда жалпы теріс зарядты тығыздығы төмен. Көбінесе кездесетін табиғи ластаушы ДС гепарин белсенді фармацевтік ингредиентінде (АФИ) 1–7% деңгейінде кездеседі, бірақ гепариннің антикоагуляциялық әсеріне әсер ететін дәлелденген биологиялық белсенділігі жоқ. 2007 жылдың желтоқсан айында АҚШ-тың Азық-дәрі басқармасы (FDA) бірнеше ашылмаған шприцтерде бактериялардың (Serratia marcescens) өсуіне байланысты гепарин партиясын қайтарып алды. S. marcescens өмірге қауіпті жарақаттарға және/немесе өлімге әкелуі мүмкін.

Қытайдан дәрі-дәрмектің бұрмалануына байланысты 2008 жылы қайтарып алу

2008 жылдың наурыз айында АҚШ-тың FDA агенттігі Қытайдан импортталған гепариннің шикі затының ластануына байланысты гепариннің ірі көлемде қайтарылып алынуы туралы хабарлады. FDA мәліметінше, бұл ластанған гепарин салдарынан АҚШ-та 80-ге жуық адам қаза тапқан. Ластаушы зат – артритке жиі қолданылатын, теңіз өнімдерінен алынған кондроитин сульфатының «артық сульфатталған» туындысы болып анықталды, ол гепариннің тиімділігін тексеру сынақтарында нақты гепариннің орнына қолданылуы тиіс болған. «Нью-Йорк Таймс» газетінің мәліметінше: «Агенттікке хабарланған гепаринмен байланысты проблемалар: тыныс алудың қиындауы, жүрек ауруы, құсу, шамадан тыс терлеу және кейбір жағдайларда өмірге қауіпті эшоктың туындауына әкелген қан қысымының күрт төмендеуі».

Қылмыстарда қолдану

2006 жылы Чехияда медбике Петр Зеленка науқастарға қасақана үлкен дозаларды беріп, жеті адамды өлтірген және тағы он адамды өлтіруге әрекеттенген.

Қатты дозалау мәселелері

2007 жылы Седарс Синай медициналық орталығының медбикесі актер Деннис Куэйдтің 12 күндік егіздеріне нәрестелерге ұсынылатын дозадан 1000 есе көп гепарин дозасын қателікпен берді. Осы дозаның артық болуына себеп препараттың ересектерге және нәрестелерге арналған нұсқаларының таңбалануы мен дизайнының ұқсас болуы болды. Кейін Куэйд отбасы өндіруші Бакстер Денсаулық сақтау корпорациясын сотқа берді және ауруханамен 750 000 долларға келісім жасады. Куэйд оқиғасынан бұрын Индианаполистегі (Индиана штаты) Методист ауруханасында жаңа туған алты нәрестеге дозадан артық дәрі берілді. Қателік салдарынан үш нәресте қайтыс болды. 2008 жылдың шілдесінде Техас штатының Корпус-Кристи қаласындағы Christus Spohn ауруханасында дүниеге келген тағы бір егіздер кездейсоқ түрде шамадан тыс дәрі берілуінен қайтыс болды. Дозаның артық болуына аурухананың дәріханасында жасалған араластыру қатесі себеп болды, бұл препараттың таңбалануымен байланысты емес. 2008 жылы егіздердің өлімінің нақты себебі тергеліп жатты. 2010 жылдың наурыз айында Техас штатынан келген екі жасар трансплантациядан өткен пациентке Небраска университетінің медициналық орталығында гепариннің өлімге әкелетін дозасы берілді. Оның өліміне қатысты жағдайлар әлі де тергеліп жатыр.

Өндіріс

Фармацевтикалық сападағы гепарин, сойылған малдардың, мысалы шошқаның (доңыздың) ішектерінің немесе сиырдың (ірі қараның) өкпелерінің шырышты қабық тіндерінен алынады. 2003 және 2008 жылдары гепаринды синтетикалық түрде өндірудегі жетістіктерге қол жеткізілді. 2011 жылы қарапайым дисахаридтерден төмен молекулалық гепариндерді синтездеудің химиоэнзималық процесі жарияланды.