Қан тоқтатуға қарсы дәрілер: Варфарин және оның қолданылуы

Кіріспе

Антикоагулянтты дәрілер

Қанның ұю қабілетінің төмендеуінің табиғи салдары болып табылатын, жиі кездесетін қосымша әсері – қан кету. Варфариннің әсерін фитоменадион (К1 витамині), жаңа мұздатылған плазма немесе протромбин кешенінің концентраты арқылы жоюға болады. Механизмінде VKORC1 сияқты ферменттер қатысқандықтан, варфарин қабылдайтын және ферменттердің полиморфизмі бар пациенттерге, егер олардың генетикалық варианты варфаринмен оңай тежелсе, терапияны түзету қажет болуы мүмкін, демек, дозаны төмендету қажет. Варфарин алғаш рет 1948 жылы кең көлемде коммерциялық қолданысқа түсті, ол бастапқыда егеуқұйрықтарға қарсы у ретінде пайдаланылды. Эйзенхауэрдің емделуі медицинадағы өзгеріске бастама берді, нәтижесінде коронарлық артерия аурулары, артериялық тақталар және ишемиялық инсульт сияқты жағдайлар варфарин сияқты антикоагулянттарды қолдану арқылы емделіп, алдын алу мүмкін болды. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Көредіргі тізіміне" енген. Варфарин жалпы қолданыстағы дәрі ретінде және көптеген саудалық атаулармен қол жетімді.

Медициналық қолданыстар

Варфарин тромбозға бейімділікті азайту үшін немесе тромб пайда болған адамдарға екінші профилактика (қайталанатын эпизодтардың алдын алу) ретінде қолданылады. Варфаринмен емдеу болашақта қан ұюының алдын алуға және эмболияның (тромбтың өмірлік маңызды органға қан жеткізуді бұзатын жерге жылжуы) қаупін азайтуға көмектеседі. Варфарин қан ағымы баяу болатын жерлерде (мысалы, тамырларда және жасанды және табиғи клапандардың артындағы қан жинақталуында), сондай-ақ бұзылған жүрек атрияларындағы қанда антикоагуляция (қан ұюын тежеу) үшін ең қолайлы. Сондықтан, варфарин қолданудың жиі кездесетін клиникалық жағдайлары – жүрек айрығы (кокцирек фибрилляциясы), жасанды жүрек клапандарының болуы, терең веноздық тромбоз және өкпе эмболиясы (емболияланған тромбтар алдымен тамырларда пайда болады). Варфарин антифосфолипидтік синдромда да қолданылады. Ол кейде жүрек шабуынан (миокард инфарктісінен) кейін қолданылады, бірақ коронарлық артерияларда жаңа тромбоздардың пайда болуын болдырмау үшін онша тиімді емес. Артериялардағы қан ұюын болдырмау үшін әдетте антитромбоцитарлық препараттар қолданылады, олар варфариннен өзгеше механизм арқылы әрекет етеді (варфарин әдетте тромбоциттердің жұмысына әсер етпейді). Ол жүрек айрығынан туындаған ишемиялық инсульттан кейін емдеу үшін де қолданылуы мүмкін, бірақ тікелей оральдық антикоагулянттар (DOAC) көбірек пайда әкелуі мүмкін.

Дозалау

Варфариннің дозасын тағайындау қиын, себебі ол көп қолданылатын дәрілермен және белгілі бір тағамдармен әрекеттеседі. Мұндай әрекеттесулер варфариннің қан тоқтатуға қарсы әсерін күшейту немесе әлсірету мүмкін. Қан кету сияқты қауіпті жағымсыз әсерлерге жол бермей, емдік тиімділікті арттыру үшін, қандағы INR деңгейін анықтайтын қан анализі арқылы қан тоқтатуға қарсы әсердің дәрежесін қатаң бақылау қажет. Емдеудің бастапқы кезеңінде INR күнделікті тексеріледі; егер пациент өзгермеген варфарин дозасында тұрақты емдік INR деңгейін сақтаса, тексерулер арасындағы уақытты ұзартуға болады.

Ұстаздық дозасы

Дозаны реттеуге көмектесу үшін көптеген ұлттық органдардың, соның ішінде Американдық көкпек дәрігерлері колледжінің ұсыныстары жинақталды. Варфариннің сақтау дозасы диетадағы K1 витаминінің мөлшеріне байланысты айтарлықтай өзгеруі мүмкін. K1 витаминінің тұрақты деңгейін сақтау осы ауытқуларды болдырмауға көмектеседі. Жасыл жапырақты көкөністерде К1 витаминінің мөлшері жоғары болады. Апиацеялар тұқымдасының жасыл бөліктері, мысалы, петрушка, кинза және укроп – К витаминіне өте бай көздер; капуста және брокколи сияқты крестгүлді көкөністер, сондай-ақ салаттың қою сорттары және басқа жапырақты көкөністер де К1 витаминімен салыстырмалы түрде жоғары. Бұршақ және жасыл бұршақ сияқты жасыл көкөністерде жапырақты көкөністердегідей көп К1 витамині жоқ. Кейбір өсімдік майларында К1 витаминінің мөлшері жоғары. К1 витаминінің азырақ мөлшерде болатын тамырлар, түйнектер, жемістер мен жеміс шырындарының көпшілігі. Дәнді дақылдар, астық және басқа ұнтақталған өнімдерде де К1 витамині азырақ болады. Бірнеше зерттеулер көрсеткендей, сақтау дозасын түрлі клиникалық деректерге сүйене отырып болжауға болады.

Өзін-өзі тексеру

Варфаринмен антикоагуляциялық емді пациенттер үйде де қадағалай алады. Үйдегі тестілеуге қатысты халықаралық ережелер 2005 жылы жарияланды. Ережелерде былай делінген:

Баламалы антикоагулянттар

Кейбір елдерде варфариннің орнына басқа кумариндер қолданылады, мысалы аценокумарол және фенпрокумон. Олардың жартылай ыдырау периоды аценокумарол үшін қысқа, ал фенпрокумон үшін ұзақ болады және олар варфаринмен толыққанды алмастырылмайды. Көптеген елдерде варфариннің дәстүрлі қолданылуына арналған дабигатран, апиксабан, эдоксабан және ривароксабан сияқты, варфариннің тиімділігін қамтамасыз ететін және бақылау қажет етпейтін бірнеше антикоагулянттар бекітілген. Бұл препараттар дабигатранға (идаруцизумаб) және апиксабан мен ривароксабанға (андексанет альфа) арналған қайтарушы заттармен толықтырылады. Эдоксабан үшін де andexanet alfa ұсынылады, бірақ оның қолдануы шектеулі деректерге байланысты тіркелмеген қолдану ретінде қарастырылады. Дабигатран, апиксабан, эдоксабан және ривароксабан үшін кері әсерін жоятын препарат (цирапаратанг) әзірленуде.

Қарсы көрсетілімдер

Барлық антикоагулянттар, әдетте, олардың тудыратын қан ұюын төмендетуі салдарынан ауыр және тіршілікке қауіпті қан кетуге әкелуі мүмкін жағдайларда қолдануға болмайды. Бұған белсенді қан кету синдромы бар адамдар (мысалы, асқазан-ішек жаралары) немесе қан кету қаупі жоғары аурулар (мысалы, тромбоциттердің төмендеуі, ауыр бауыр ауруы, бақыланбайтын гипертония) кіретін жағдайлар жатады. Хирургиялық араласындарға дайындалып жатқан пациенттерде антикоагулянттармен емдеу әдетте тоқтатылады. Сол сияқты, омыртқа және белдік пункциясы (мысалы, омыртқаға инъекциялар, эпидуральды анестезия және т.б.) қаупін арттырады, сондықтан осы процедуралардан бұрын емдеу тоқтатылуы керек. Гепаринмен шақырылған тромбоцитопениясы бар адамдарға тромбоциттер саны жақсарғанша немесе қалыпқа келгенше варфарин тағайындалмайды.

Жүктілік

Варфарин жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілген, себебі ол плаценталық бөгеттен өтеді және ұрықта қан кетуге себеп болуы мүмкін; жүктілік кезінде варфарин қолдану жиі түрғын түсік, өлі туған бала, нәресте өлімі және мерзімінен бұрын туумен байланысты. Кумариндер (варфарин сияқты) тератогендік заттар болып табылады, яғни туа біткен ақауларға әкеледі; жатырда варфаринге ұшыраған нәрестелерде туа біткен ақаулардың көрінісі шамамен 5% құрайды, бірақ кейбір зерттеулерде жоғары көрсеткіштер (30% дейін) тіркелген. Жүктілік кезінде әсер ету уақытына байланысты, екі түрлі туа біткен аномалиялардың комбинациясы пайда болуы мүмкін. Қолда бар мәліметтер варфариннің ана сүтіне өтетінін көрсетпейді. Сол сияқты, қолайсыз әсерлерді болжау үшін INR деңгейін тексеру қажет. Бұл тәуекел INR 4,5-тен жоғары болғанда едәуір артады. Варфарин және осыған ұқсас антикоагулянттарды қолданатын адамдарда қан кетуді болжау үшін бірнеше тәуекел бағалау шкалалары бар. Көбінесе қолданылатын (HAS BLED) шкаласы варфаринмен байланысты қан кетудің белгілі болжамдағыштарын қамтиды: бақыланбайтын жоғары қан қысымы (H), бүйрек функциясының бұзылуы (A), бұрынғы инсульт (S), бұрынғы қан кету жағдайы (B), антикоагуляция кезінде бұрынғы тұрақсыз INR (L), 65 жастан асқан егде жастағы адамдар (E) және қан кетумен байланысты препараттар (мысалы, аспирин) немесе алкогольге тәуелділік (D). Олардың клиникалық практикалық нұсқауларда қолданылуы ұсынылса да, олар қан кету тәуекелін болжауда орташа тиімді және геморрагиялық инсультті болжауда тиімді емес. Гемодиализден өтетін адамдарда қан кету тәуекелі артуы мүмкін. Антикоагуляцияда, әсіресе варфарин немесе кумадин қолданғанда қан кету тәуекелін бағалау үшін қолданылатын тағы бір шкала – ATRIA шкаласы, ол қан кету тәуекелін анықтау үшін клиникалық тұжырымдардың салмақты қосымша шкаласын пайдаланады. Варфарин клопидогрел, аспирин немесе стероид емес қабынуға қарсы препараттар сияқты антитромбоцитарлық препараттармен біріктірілгенде қан кету тәуекелі одан әрі артады.

Варфарин некрозы

Варфаринмен емдеудің сирек кездесетін, бірақ қауіпті асқынуы – варфарин некрозы, ол көбінесе С протеинінің жетіспеушілігі бар науқастарда емдеуді бастаған кезде жиірек пайда болады. С протеині – туа біткен антикоагулянт, ол варфарин синтезін тоқтататын прокоагулянттық факторлар сияқты, өзінің әрекеті үшін К витаминіне тәуелді карбоксилденуді қажет етеді. Варфарин бастапқыда С протеинінің деңгейін қан ұю факторларына қарағанда жылдамрақ төмендеткендіктен, емдеуді жаңа бастағанда қанның ұюға бейімділігін керісінше арттыруы мүмкін (осыған қарсы тұру үшін көптеген науқастарға варфарин қабылдауды бастағанда гепаринмен бірге тағайындалады), бұл ірі тромбозға, терінің некрозына және аяқ-қолдың гангренасына әкелуі мүмкін. Оның табиғи аналогы – пурпура фулминансы, ол С протеінінің белгілі бір мутацияларына гомозиготалық болатын балаларда кездеседі.

Остеопороз

Варфариннің сүйек минералдық тығыздығын төмендетуі мүмкін деген алғашқы хабарлардан кейін, бірнеше зерттеулер варфарин қолдану мен остеопорозға байланысты сынықтар арасындағы байланысты көрсетті. 1999 жылғы 572 әйелге жасалған зерттеуде терең веналық тромбозға байланысты варфарин қабылдағанда омыртқа және қабырға сынықтарының қаупі артқан; басқа сынық түрлері жиірек кездемеген. 2002 жылғы зерттеуде остеопороздық сынықтары бар 1523 науқастың кездейсоқ іріктелген тобында антикоагулянттарға ұшырау деңгейі бақылау тобымен салыстырғанда жоғарыламаған, сондай-ақ антикоагуляция ұзақтығының жіктелуі сынықтарға қарай тенденцияны көрсетпеді. 2006 жылғы 14 564 Medicare жүйесінің иелеріне жасалған ретроспективті зерттеуде варфариннің бір жылдан астам қолданылуы ерлерде остеопорозға байланысты сынықтардың қаупін 60%-ға арттырғаны көрсетілді, бірақ әйелдерде ешқандай байланыс байқалмады. Бұл механизмге К витаминінің (сүйек денсаулығы үшін қажет витамин) жеткіліксіз түсуі және варфариннің кейбір сүйек ақуыздарының К витамині арқылы карбоксилденуін тежеуі, оларды жұмыс істемейтін етуі себеп деп есептелді.

Аяқ аяғының қызғылт түсті синдромы

Варфаринмен емдеу кезінде ерте кездесетін тағы бір сирек асқыну (әдетте емдеуді бастағаннан кейін 3-8 апта ішінде) – қоңырқай аяқ синдромы. Бұл жағдайдың себебі – шағын холестерин шөгінділерінің бөлініп, аяқ терісінің қан тамырларында эмболия тудыруы, нәтижесінде аяқтар көкшіл-қоңырқай түске енеді және ауыру сезімі пайда болуы мүмкін. Әдетте бұл синдром бас бармақтың қызғылт түсіне әсер етеді деп есептеледі, бірақ аяқтың басқа бөліктеріне де, соның ішінде аяқтың табанына (плантарлық бетіне) да әсер етеді. Қоңырқай аяқ синдромы пайда болған жағдайда варфарин қабылдауын тоқтату қажет болуы мүмкін.

Қалыңдану

Бірнеше зерттеулер варфариннің жүрек клапандары мен қан тамырларының кальцификациясына қатысы бар екенін де көрсетті. Нақты емдеу жоқ, бірақ кейбір емдеу жолдары зерттелуде.

Фармакокинетика

Варфарин екі белсенді энантиомердің (R және S формалары) рацемиялық қоспасынан тұрады, олардың әрқайсысы әртүрлі жолдармен шығарылады. S-варфарин антикоагулянттық әсерін R изомерінен екі-бес есе күштірек тудырады. Варфарин, гепарин сияқты кең таралған антикоагулянтқа қарағанда, әсер етуі баяу, бірақ бірқатар артықшылықтары бар. Гепарин инъекция арқылы беріледі, ал варфарин ауыз жолымен қолданылады. Варфариннің жартылай ыдырау мерзімі ұзақ болғандықтан, күніне бір рет қабылдау жеткілікті. Гепарин де протромбоздық жағдайды – гепаринмен шақырылған тромбоцитопенияны (антиденелердің әсерінен тромбоциттер деңгейінің төмендеуі) тудыруы мүмкін, бұл тромбоз қаупін арттырады. Варфариннің терапиялық әсеріне жету үшін бірнеше күн қажет, себебі препарат айналымдағы коагуляция факторларына әсер етпейді (тромбиннің жартылай ыдырау мерзімі бірнеше күнге созылады). Варфариннің ұзақ жартылай ыдырау мерзімі, оны қолдану тоқтатылғаннан кейін де бірнеше күн бойы тиімділігін сақтайтынын білдіреді. Сонымен қатар, егер бастапқыда қосымша антикоагулянтпен қолданылмаса, ол тромбоз қаупін арттыруы мүмкін (төменде қараңыз).

Әрекет ету механизмі

Варфарин – бірнеше дәрілердің бірі, олар жиі «қанды жұқартады» деп аталады; бұл техникалық тұрғыдан дұрыс емес, себебі бұл дәрілер қанның ұю уақытын ұзартады, қанның тұтқырлығына («қалыңдығына») тікелей әсер етпейді. Варфарин II, VII, IX және X ұю факторларының биологиялық белсенді формаларының К витаминіне тәуелді синтезін, сондай-ақ C, S және Z белоктарының реттеуші факторларын тежейді. Қан ұюына қатысы жоқ басқа белоктар, мысалы остеокальцин немесе матрицалық Gla белгісі де әсер етуі мүмкін. Бұл факторлардың прекурсорлары олардың глутамин қышқылы қалдықтарының гамма-карбоксилдеуін қажет етеді, бұл ұю факторларының қан тамырлары ішіндегі фосфолипидтік беттерге, қан тамырлары эндотелийіне байланысуына мүмкіндік береді. Глутамин қышқылын карбоксилдейтін фермент – гамма-глутамил карбоксилаза. Карбоксилдеу реакциясы тек карбоксилаза ферменті К витаминінің (К витамині гидрохиноны) тотықпаған түрін К витамині эпоксидіне айналдыра алса ғана жүзеге асады. К витамині эпоксиді, өз кезегінде, тағы бір фермент – К витамині эпоксид редуктазасы (VKOR) арқылы қайтадан К витамині мен К витамині гидрохинонына айналады. Варфарин VKOR-ды (әсіресе VKORC1 суббірлігін) тежейді, осылайша тіндердегі К витамині мен К витамині гидрохинонының мөлшерін азайтады, бұл глутамил карбоксилазаның карбоксилдеу белсенділігін төмендетеді. Бұл кезде ұю факторлары белгілі бір глутамин қышқылы қалдықтарында карбоксилденбейді және қан тамырлары эндотелийіне байланыса алмайды, сондықтан биологиялық белсенді емес. Денеде бұрын өндірілген белсенді факторлар (бірнеше күн ішінде) ыдырап, белсенді емес факторлармен алмастырыла бастағанда, антикоагуляциялық әсер байқалады. Ұю факторлары өндіріледі, бірақ карбоксилдеу жеткіліксіз болғандықтан олардың функционалдығы төмендейді; олар жиынтысқанда PIVKA (витамин К жетіспеуінен туындаған белоктар) деп аталады, ал жеке ұю факторлары PIVKA нөмірі (мысалы, PIVKA II) деп аталады. Варфарин жаңадан қолданыла бастағанда, ол уақытша қан ұюын күшейте алады, себебі C және S белоктарының деңгейі де К витаминінің белсенділігіне тәуелді. Варфарин алғашқы 36 сағат ішінде C белігінің деңгейін төмендетеді. Сонымен қатар, S белігінің деңгейінің төмендеуі С белігінің белсенділігін төмендетеді (оның кофакторы), сондықтан Va және VIIIa факторларының ыдырауын азайтады. 5 мг-дан жоғары варфариннің жүктемелік дозалары VII фактордың күрт төмендеуіне әкелуі мүмкін, бұл INR-дің бастапқыда ұзаруына себеп болады, бірақ толық антитромботикалық әсер бірнеше күннен кейін II фактордың айтарлықтай төмендеуіне дейін байқалмайды. Гемостаз жүйесі уақытша тромб пайда болуына бейімделеді, бұл протромботикалық жағдайға әкеледі. Сондықтан, варфарин күніне 5 мг-дан астам дозада тез арада қолданғанда, гепаринмен бірге қолдану ұсынылады, гепарин антитромбинге әсер етеді және тромбоз қаупін азайтуға көмектеседі, варфариннің толық әсеріне қол жеткізгенге дейін гепариннің антикоагуляциялық тиімділігін пайдалану үшін варфаринмен 4-5 күн емдеу тиімді.

Warfarin is one of several drugs often referred to as a "blood thinner"; this is not technically correct, as these drugs reduce coagulation of blood, increasing the clotting time, without affecting the viscosity ("thickness") as such of blood. Warfarin inhibits the vitamin K dependent synthesis of biologically active forms of the clotting factors II, VII, IX and X, as well as the regulatory factors protein C, protein S, and protein Z. Other proteins not involved in blood clotting, such as osteocalcin, or matrix Gla protein, may also be affected. The precursors of these factors require gamma carboxylation of their glutamic acid residues to allow the coagulation factors to bind to phospholipid surfaces inside blood vessels, on the vascular endothelium. The enzyme that carries out the carboxylation of glutamic acid is gamma glutamyl carboxylase. The carboxylation reaction proceeds only if the carboxylase enzyme is able to convert a reduced form of vitamin K (vitamin K hydroquinone) to vitamin K epoxide at the same time. The vitamin K epoxide is, in turn, recycled back to vitamin K and vitamin K hydroquinone by another enzyme, the vitamin K epoxide reductase (VKOR). Warfarin inhibits VKOR (specifically the VKORC1 subunit), thereby diminishing available vitamin K and vitamin K hydroquinone in the tissues, which decreases the carboxylation activity of the glutamyl carboxylase. When this occurs, the coagulation factors are no longer carboxylated at certain glutamic acid residues, and are incapable of binding to the endothelial surface of blood vessels, and are thus biologically inactive. As the body's stores of previously produced active factors degrade (over several days) and are replaced by inactive factors, the anticoagulation effect becomes apparent. The coagulation factors are produced, but have decreased functionality due to undercarboxylation; they are collectively referred to as PIVKAs (proteins induced [by] vitamin K absence), and individual coagulation factors as PIVKA number (e. g., PIVKA II). When warfarin is newly started, it may promote clot formation temporarily, because the level of proteins C and S are also dependent on vitamin K activity. Warfarin causes decline in protein C levels in first 36 hours. In addition, reduced levels of protein S lead to a reduction in activity of protein C (for which it is the co factor), so reduces degradation of factor Va and factor VIIIa. Although loading doses of warfarin over 5 mg also produce a precipitous decline in factor VII, resulting in an initial prolongation of the INR, full antithrombotic effect does not take place until significant reduction in factor II occurs days later. The haemostasis system becomes temporarily biased towards thrombus formation, leading to a prothrombotic state. Thus, when warfarin is loaded rapidly at greater than 5 mg per day, to co administering heparin, an anticoagulant that acts upon antithrombin and helps reduce the risk of thrombosis, is beneficial, with warfarin therapy for four to five days, to have the benefit of anticoagulation from heparin until the full effect of warfarin has been achieved.

Фармакогеномика

Варфариннің әсері генетикалық факторларға ішінара байланысты. Екі геннің (VKORC1 және CYP2C9) полиморфизмдері варфаринге реакцияда маңызды рөл атқарады. VKORC1 полиморфизмдері пациенттер арасындағы дозаның 30% айырмашылығын түсіндіреді: нақты мутациялар VKORC1-ді варфаринмен тежелуге аз сезімтал етеді. VKORC1 полиморфизмдері афроамерикандықтардың варфаринге орташа есеппен салыстырмалы түрде төзімді болуын (В тобы гаплотиптерінің үлесі жоғары), ал азиялық американдықтардың көбінесе сезімтал болуын (А тобы гаплотиптерінің үлесі жоғары) түсіндіреді. CYP2C9 полиморфизмдері пациенттер арасындағы дозаның 10% айырмашылығын түсіндіреді. Бұл CYP2C9 полиморфизмдері VKORC1-ге қарағанда тиімді INR-ге жету уақытына әсер етпейді, бірақ INR >4 уақытын қысқартады. 2014 жылғы мета-талдау генотипке негізделген дозалау терапевтік диапазон ішінде болу уақыты, шамадан тыс антикоагуляция (INR 4-тен жоғары), немесе маңызды қан кету немесе тромбоэмболиялық оқиғалардың азаюы тұрғысынан ешқандай пайда бермейтінін көрсетті.

Тарих

1920 жылдардың басында АҚШ пен Канаданың солтүстігінде бұрын белгісіз ірі қара мал ауруы пайда болды. Мал шағын процедуралардан кейін қан кетуге ұшырады, кейде мүлдем өздігінен қан кететін жағдайлар да болды. 1921 жылы канадалық ветеринар патолог Фрэнк Шофилд малдың тәтті кловерден жасалған саңырауқұлақты сілос жеп отырғанын анықтады, бұл зат қан тоқтатуға қарсы күшті әсер ететін. Шофилд бір сабадан жақсы және зақымдалған кловер сабақтарын бөліп, әрқайсысын әртүрлі қоянға берді. Жақсы сабақты жеген қоянның денсаулығы жақсы болды, ал зақымдалған сабақты жеген қоян қан кету салдарынан қайтыс болды. Осындай тәжірибе бірнеше рет қайталанып, бірдей нәтижелер алынды. 1940 жылға дейін тәтті кловердегі қан тоқтатуға қарсы заттың қандай екені белгісіз болды. 1933 жылы Карл Пол Линк және оның Висконсин университетіндегі химиялық зертханасы бұзылған шөптен қан тоқтатуға қарсы агентті бөліп шығару және сипаттау жұмысын бастады. Дикоумарол – кумарин молекуласының өнімі (кейінірек варфариннің саудалық атауы Кумадинмен шатастырылмауы керек). Кумариннің көптеген өсімдіктерде кездесетіні белгілі, ол жаңа кесілген шөптің немесе шөп пен тәтті шөп сияқты өсімдіктердің ерекше тәтті иісін тудырады. Шын мәнінде, өсімдіктегі кумариннің жоғары құрамы оның «тәтті кловер» деген бастапқы атауына себеп болды, ол ащы дәмінен емес, тәтті иісінен аталды. Дегенмен, кумариндердің өзі қан тоқтатуға немесе варфарин сияқты әсерге ие емес, оларды алдымен әртүрлі саңырауқұлақтар 4-гидроксикумарин сияқты қосылыстарға, содан кейін (табиғи формальдегид қатысуымен) дикоумаролға айналдыруы керек, соның арқасында ғана қан тоқтатуға қарсы қасиеттері пайда болады. Келесі бірнеше жылда 3-орында үлкен ароматикалық топшасы бар 4-гидроксикумарин сияқты көптеген ұқсас химиялық заттардың да қан тоқтатуға қарсы қасиеттері бар екені анықталды. Бұл кластағы алғашқы дәрі дикоумарол болды, ол 1941 жылы патенттелді және кейін фармацевтикалық препарат ретінде қолданылды. Карл Линк кеміргіштерге қарсы у ретінде қолдану үшін кумарин негізіндегі күшті қан тоқтатуға қарсы препараттарды әзірлеу жұмысын жалғастырды, нәтижесінде 1948 жылы варфарин пайда болды. «Варфарин» атауы Wisconsin Alumni Research Foundation ұйымының WARF аббревиатурасынан және кумаринмен байланысын көрсететін «арин» қосымшасынан құралған. Варфарин алғаш рет 1948 жылы АҚШ-та кеміргіштерге қарсы препарат ретінде тіркелді және бірден танымал болды. Варфаринды Линк әзірлегенімен, Висконсин түлектерінің ғылыми-зерттеу қоры зерттеуді қаржылық тұрғыдан қолдады және патентті алды. 1951 жылы болған жағдайдан кейін, армияға шақырылған бір солдат кеміргіштерге қарсы препараттағы варфариннің бірнеше дозасын ішіп өзін-өзі өлтіруге тырысты, бірақ тез арада әскери госпитальға жеткізіліп, К витаминімен (сол кезде белгілі бір антидот) емделгеннен кейін толық жазылып шықты. Варфарин дикоумаролдан гөрі тиімдірек екені анықталды және 1954 жылы адамдарға медициналық қолдануға рұқсат берілді. Варфариннің алғашқы қабылдаушыларының бірі АҚШ президенті Дуайт Эйзенхауэр болды, оған 1955 жылы жүрек талмасынан кейін препарат тағайындалды.

In the early 1920s, an outbreak occurred of a previously unrecognized cattle disease in the northern United States and Canada. Cattle were haemorrhaging after minor procedures, and on some occasions spontaneously. In 1921, Frank Schofield, a Canadian veterinary pathologist, determined that the cattle were ingesting moldy silage made from sweet clover, and that this was functioning as a potent anticoagulant. Schofield separated good clover stalks and damaged clover stalks from the same hay mow, and fed each to a different rabbit. The rabbit that had ingested the good stalks remained well, but the rabbit that had ingested the damaged stalks died from a haemorrhagic illness. A duplicate experiment with a different sample of clover hay produced the same result. The identity of the anticoagulant substance in spoiled sweet clover remained a mystery until 1940. In 1933, Karl Paul Link and his laboratory of chemists working at the University of Wisconsin set out to isolate and characterize the haemorrhagic agent from the spoiled hay. Dicoumarol was a product of the plant molecule coumarin (not to be confused with Coumadin, a later tradename for warfarin). Coumarin is now known to be present in many plants, and produces the notably sweet smell of freshly cut grass or hay and plants such as sweet grass; in fact, the plant's high content of coumarin is responsible for the original common name of "sweet clover", which is named for its sweet smell, not its bitter taste. However, coumarins themselves do not influence clotting or warfarin like action, but must first be metabolized by various fungi into compounds such as 4 hydroxycoumarin, then further (in the presence of naturally occurring formaldehyde) into dicoumarol, to have any anticoagulant properties. Over the next few years, numerous similar chemicals (specifically 4 hydroxycoumarins with a large aromatic substituent at the 3 position) were found to have the same anticoagulant properties. The first drug in the class to be widely commercialized was dicoumarol itself, patented in 1941 and later used as a pharmaceutical. Karl Link continued working on developing more potent coumarin based anticoagulants for use as rodent poisons, resulting in warfarin in 1948. The name "warfarin" stems from the acronym WARF, for Wisconsin Alumni Research Foundation + the ending " arin" indicating its link with coumarin. Warfarin was first registered for use as a rodenticide in the US in 1948, and was immediately popular. Although warfarin was developed by Link, the Wisconsin Alumni Research Foundation financially supported the research and was assigned the patent. After an incident in 1951, in which an army inductee attempted suicide with multiple doses of warfarin in rodenticide, but recovered fully after presenting to a naval hospital and being treated with vitamin K (by then known as a specific antidote), It was found to be generally superior to dicoumarol, and in 1954, was approved for medical use in humans. An early recipient of warfarin was US President Dwight Eisenhower, who was prescribed the drug after having a heart attack in 1955.

Еңбек қауіпсіздігі

Жәндіктерді жою үшін қолданылатын варфарин – денсаулыққа зиянды қауіпті зат. Адамдар жұмыс орнында варфаринді тыныс арқылы, жұту арқылы, теріге сіңіп және көзбен тікелей байланыс арқылы қабылдауы мүмкін. Еңбек қауіпсіздігі және денсаулықты сақтау басқармасы жұмыс орнында варфаринге қатысты заңды шекті мәнді (рұқсат етілген шекті мән) 8 сағаттық жұмыс күні ішінде 0,1 мг/м³ деп белгілеген. Ұлттық еңбек қауіпсіздігі және денсаулықты сақтау институты 8 сағаттық жұмыс күніне 0,1 мг/м³ мөлшерінде ұсынылатын шекті мәнді белгіледі. Варфариннің концентрациясы 100 мг/м³ жеткенде, ол дереу өмірге және денсаулыққа қауіпті болып табылады. АҚШ-тағы Төтенше жағдайларды жоспарлау және қоғамдық хабардар ету туралы заңның 302-бабында (42 USC 11002) көрсетілгендей, ол өте қауіпті зат ретінде жіктеледі және оны маңызды көлемде өндіретін, сақтайтын немесе пайдаланатын мекемелерге қатаң есеп беру талаптары қолданылады.

Қоғам және мәдениет

"Варфарин" атауы "Висконсин түлектерінің ғылыми-зерттеу қоры" деген сөздердің аббревиатурасынан және "арин" деген қосымшадан тұрады, бұл оның кумаринмен байланысын көрсетеді. Варфарин – дикоумаролдың туындысы, ал дикоумарол бастапқыда бұзылған тәтті пиязшықта (sweet clover) табылган қан тоқтауға қарсы дәрі. Дикоумарол, өз кезегінде, кумариннен алынған, ол "тәтті" пиязшық пен тонка бұршақтарында (кумариннің аты осы кумарудан шыққан) кездесетін тәтті иісті, бірақ қан ұю процесіне әсер етпейтін химиялық зат.

Брендтер

Варфарин дәрі ретінде көптеген брендтік және жалпылама атаулармен сатылады, оның ішінде Алдокумар, Анасмол, Антикоаг, Бефарин, Кавамед, Цикоксил, Циркувит, Кофарин, Кумадин, Кумадин, Кумар, Фарин, Фолей, Хаемофарин, Жантовен, Ковар, Лаварин, Мафоран, Мареван, Марфарин, Мариванил, Мартефарин, Морфарин, Орфарин, Панварфин, Схема, Симарк, Варфарин, Варфарин, Варфин, Варкок, Варфарекс, Варфарин, Варфарина, Варфарин, Варфаринум, Варфен, Варфин, Варик, Варин, Варлин, және Зайфарин.

Ветеринариялық пайдалану

Варфарин – егеуқұйрықтар мен басқа да зиянды жәндіктерді улау үшін қолданылады.

Кеміргіштер

Кумариндер (4 гидроксикумарин туындылары) тұрғын, өнеркәсіп және ауыл шаруашылығы аймақтарындағы егеуқұйрықтар мен тышқандарды бақылау үшін кеміргіштерге қарсы препарат ретінде қолданылады. Варфарин иіссіз және дәмсіз, сондықтан оны жеммен араластырғанда тиімді, себебі егеуқұйрықтар жемге қайта оралып, бірнеше күн бойы тамақтана береді, осылай өлімге жеткізетін доза жинақталады (шамамен алты күн ішінде 1 мг/кг/күн). Оны талькпен араластырып, жануардың терісіне және жүніне жабысатын, кейіннен күтім барысында желінетін ұнтақ түрінде де қолдануға болады. Варфариннің бір реттік дозасы 50-100 мг/кг, 5-7 күннен кейін. 5-8 күннен кейін 5 күн бойы қайталанатын тәуліктік дозалар үшін 1 мг/кг. Қоңыр егеуқұйрықтардың 1-хромосомасындағы аутосомалық доминанттыққа байланысты көптеген егеуқұйрық популяцияларында варфаринге қарсы тұру қабілеті пайда болды. Дегенмен, мұндай кеміргіштерге қарсы препараттар уланған егеуқұйрықтарды немесе жемді жеген жыртқыш құстар мен басқа да жануарларда жинақталуы мүмкін.

Вампир жарғанақтары

Варфарин адамдар мен жануарлар арасындағы қақтығыстар маңызды болатын аймақтарда, көбінесе құтыру ауруының кең таралғандығымен байланысты, қансорушы шашашаңқұрттардың популяциясын азайту үшін қолданылады. Қансорушы шашашаңқұрттар тұмандық торлармен ұсталып, мұнай майы мен варфариннің қоспасымен жабылады. Шашашаңқұрт ұясына қайтып оралады, ал ұядағы басқа шашашаңқұрттар да бір-бірін күтімге алу арқылы варфарин жұтып алып, уланады.

Брендтер

Варфарин зиянкестерді жою үшін қолданылатын у ретінде көптеген саудалық және жалпы атаулармен сатылады, оның ішінде Cov R Tox, Co Rax, d Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox Hid, Warf, warfarin және Warfarat. Варфарин Францияда кумафен, Нидерланды мен Ресейде зоокумарин, ал Жапонияда кумарин деп аталады.