Введение
Фактор V Лейдена (rs6025 или F5 p. R506Q) – это вариант (мутированная форма) человеческого фактора V (одного из нескольких веществ, способствующих свертыванию крови), вызывающий повышение свертываемости крови (гиперкоагуляцию). Из-за этой мутации белок C, антикоагулянтный белок, который обычно ингибирует прокоагуляционную активность фактора V, не может нормально связываться с фактором V, что приводит к гиперкоагуляционному состоянию, то есть к повышенной склонности пациента к образованию аномальных и потенциально опасных тромбов. Фактор V Лейдена – наиболее распространенное наследственное нарушение свертываемости крови (гиперкоагулябильность) среди европейцев. Он назван в честь голландского города Лейден, где он был впервые идентифицирован в 1994 году Рогиер Марией Бертиной под руководством (и в лаборатории) Питера Хендрика Рейтсмы. Несмотря на повышенный риск венозных тромбоэмболий, у людей с одной копией этого гена не выявлено сокращения продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией. Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание с неполной пенетрантностью.
Патофизиология
В нормальном процессе фактор V функционирует как кофактор, позволяя фактору Xa активировать протромбин, в результате чего образуется фермент тромбин. Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген, формируя фибрин, который полимеризуется, образуя плотную сеть, составляющую основную часть тромба. Активированный белок С является естественным антикоагулянтом, который ограничивает степень свертывания крови, расщепляя и деградируя фактор V. Фактор V Leiden – это аутосомно-доминантное генетическое состояние с неполной пенетрантностью, то есть не у каждого человека с этой мутацией развивается заболевание. Это состояние приводит к появлению варианта фактора V, который труднее деградировать активированному белку С. Ген, кодирующий этот белок, называется F5. Мутация в этом гене – однонуклеотидный полиморфизм (SNP) – локализуется в экзоне 10. Она представляет собой замену аминокислоты R на аминокислоту Q, изменяя аминокислотный состав белка с аргинина на глутамин. В зависимости от выбранной точки отсчета, позиция нуклеотидного варианта может быть 1691 или 1746. Это также влияет на позицию аминокислотного варианта, которая может быть 506 или 534. (В сочетании с общим отсутствием стандартов номенклатуры, эта вариабельность означает, что SNP может быть обозначен различными способами, например, G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p. Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота обычно является местом расщепления активированным белком С, мутация препятствует эффективной инактивации фактора V. Когда фактор V остается активным, он способствует избыточной продукции тромбина, что приводит к образованию избыточного фибрина и гиперкоагуляции. Чрезмерное свертывание крови при этом заболевании почти всегда ограничено венами, где оно может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ). Если венозные тромбы отрываются, они могут перемещаться по правой стороне сердца в легкие, где они блокируют легочный сосуд, вызывая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Крайне редко это заболевание вызывает образование тромбов в артериях, что может привести к инсульту или инфаркту миокарда, хотя более распространен "малый инсульт", известный как транзиторная ишемическая атака. Учитывая неполное доминирование этого заболевания, люди, гомозиготные по мутировавшему аллелю, подвергаются более высокому риску развития вышеупомянутых состояний, чем гетерозиготные носители мутации.
Factor V Leiden is an autosomal dominant genetic condition that exhibits incomplete penetrance, i. e. not every person who has the mutation develops the disease. The condition results in a factor V variant that cannot be as easily degraded by activated protein C. The gene that codes the protein is referred to as F5. Mutation of this gene—a single nucleotide polymorphism (SNP) is located in exon 10. As a missense substitution of amino acid R to amino acid Q, it changes the protein's amino acid from arginine to glutamine. Depending on the chosen start the position of the nucleotide variant is either at position 1691 or 1746. It also affects the amino acid position for the variant, which is either 506 or 534. (Together with the general lack of nomenclature standard, this variance means that the SNP can be referred to in several ways, such as G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p. Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q or rs6025.) Since this amino acid is normally the cleavage site for activated protein C, the mutation prevents efficient inactivation of factor V. When factor V remains active, it facilitates overproduction of thrombin leading to generation of excess fibrin and excess clotting. The excessive clotting that occurs in this disorder is almost always restricted to the veins, where the clotting may cause a deep vein thrombosis (DVT). If the venous clots break off, these clots can travel through the right side of the heart to the lung where they block a pulmonary blood vessel and cause a pulmonary embolism. It is extremely rare for this disorder to cause the formation of clots in arteries that can lead to stroke or heart attack, though a "mini stroke", known as a transient ischemic attack, is more common. Given that this disease displays incomplete dominance, those who are homozygous for the mutated allele are at a heightened risk for the events detailed above versus those who are heterozygous for the mutation.
Диагноз
При подозрении на фактор V Лейдена как причину любого тромботического события следует учитывать у любого пациента европеоидной расы в возрасте до 45 лет, или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Существует несколько методов диагностики этого состояния. Большинство лабораторий проводят скрининг пациентов из группы риска с помощью теста на основе змеиного яда (например, разбавленного яда гадюки Расселла) или теста на основе aPTT. В обоих методах время свертывания крови сокращается при наличии мутации фактора V Лейдена. Это достигается путем одновременного проведения двух тестов: один – в присутствии активированного протеина С, другой – в его отсутствие. На основании результатов двух тестов рассчитывается соотношение, которое позволяет лаборатории определить, функционирует ли активированный протеин С. Также существует генетический тест для выявления этого расстройства. Мутация (замена 1691G→A) устраняет сайт расщепления рестрикционной эндонуклеазой MnlI, поэтому проведение ПЦР, обработки MnlI и последующего электрофореза ДНК позволяет установить диагноз. Другие ПЦР-анализы, такие как iPLEX, также могут определить зиготность и частоту встречаемости варианта.
Управление
Поскольку эффективного лечения на сегодняшний день не существует, терапия направлена на профилактику тромботических осложнений. Антикоагулянты не рекомендуются в качестве рутинного лечения людям с гетерозиготной мутацией фактора V Лейдена, если нет дополнительных факторов риска, но назначаются при возникновении тромботического события. Единичное возникновение тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у людей с фактором V Лейдена требует временной антикоагулянтной терапии, но обычно не пожизненной. Одно исследование также показало, что "мутация фактора V-Лейдена сегрегирует в популяциях со значительным вкладом генов европейцев и встречается редко в генетически отдаленных неевропейских группах". У 30% пациентов, обращающихся с тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии, выявляется это состояние. Риск развития тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследовал ли человек одну или две копии мутации фактора V Лейдена. Наследование одной копии мутации от родителя (гетерозиготность) увеличивает вероятность развития тромба в четыре-восемь раз. У людей, унаследовавших две копии мутации (гомозиготность), по одной от каждого родителя, риск развития такого типа тромба может быть в 80 раз выше обычного. Учитывая, что средний риск развития аномального сгустка крови в общей популяции составляет примерно 1 случай на 1000 человек в год, наличие одной копии мутации фактора V Лейдена увеличивает этот риск до 3-8 случаев на 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 случаев на 1000. Неизвестно, повышен ли риск рецидива венозного тромбоза у этих пациентов. Хотя только у 1% людей с фактором V Лейдена есть две копии дефектного гена, у этих гомозиготных пациентов более тяжелое клиническое течение. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза – включая курение, применение комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, и недавние хирургические вмешательства – дополнительно увеличивает вероятность развития тромбоза глубоких вен у человека с мутацией фактора V Лейдена. У женщин с фактором V Лейдена значительно повышен риск тромбообразования во время беременности (а также при приеме противозачаточных таблеток, содержащих эстроген, или гормональной заместительной терапии) в виде тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. У них также может быть незначительно повышен риск развития преэклампсии, рождения детей с низкой массой тела, выкидыша и мертворождения из-за тромбоза в плаценте, пуповине или у плода (тромбообразование у плода может зависеть от того, унаследовал ли ребенок ген), или из-за влияния системы свертывания крови на развитие плаценты. Важно отметить, что многие из этих женщин успешно проходят одну или несколько беременностей без осложнений, в то время как у других могут возникать повторные осложнения беременности, а у некоторых – тромбы в течение нескольких недель после зачатия.