Қанды қатуды баяулатушы дәрілер

Кіріспе

Дәрілік препараттар класы

Антикоагулянттар, көбінесе қанды жұлататын заттар деп аталатын, қанның ұюын болдырмайтын немесе азайтатын химиялық заттар, осылайша қан ұю уақытын ұзартады. Кейбіреулері қанмен қоректенетін жануарларда, мысалы, құмырсқалар мен масаларда табиғи түрде кездеседі, бұл жануарға қан алу үшін тістеген жердің ұюын жеткілікті уақытқа тоқтатуға көмектеседі. Дәрілік препараттардың бір класы ретінде антикоагулянттар тромбоздық ауруларды емдеуде қолданылады. Ауызға қабылданатын антикоагулянттарды (АҚК) көптеген адамдар таблетка немесе капсула түрінде қабылдайды, ал ауруханаларда түрлі интравенді антикоагулянттардың дозалық формалары қолданылады. Кейбір антикоагулянттар медициналық құралдарда қолданылады, мысалы, қан алуға арналған пробиркаларда, қан құюға арналған қаптарда, жүрек-өкпе аппаратында және диализ аппаратында. Антикоагулянттардың біріншісі – варфарин бастапқыда кеміргіштерге қарсы препарат ретінде бекітілген. Антикоагулянттар қанның ұю жолдарына әсер ететін антитромбоциттер мен тромболитиктермен тығыз байланысты. Атап айтқанда, антитромбоциттер тромбоциттердің агрегациясын (бір-біріне жабысуын) тежейді, ал антикоагулянттар тромбоциттердің бастапқы агрегациясынан кейін, бірақ фибрин мен тұрақты агрегацияланған тромбоциттердің түзілуінен бұрын болатын коагуляция каскадының нақты жолдарын тежейді. Көбінесе қолданылатын антикоагулянттар – варфарин және гепарин.

Жағымсыз әсерлер

Антикоагулянттармен байланысты ең ауыр және жиі кездесетін қосымша әсерлер – қан кету қаупі, оның ішінде жеңіл және ауыр қан кету оқиғалары. Қан кету қаупі қолданылатын антикоагулянттың класына, пациенттің жасына және бар болған денсаулық жағдайларына байланысты. Варфариннің қан кету жиілігі жылына 15-20% шамасында, ал өмірге қауіп төндіретін қан кету жиілігі жылына 1-3% құрайды. Жаңа, К витаминіне қарсы емес пероральді антикоагулянттар варфаринге қарағанда өмірге қауіп төндіретін қан кету оқиғаларын азайтуға көмектеседі. Сонымен қатар, 80 жасқа толған және одан асқан пациенттерде қан кету асқынулары жиірек кездеседі, оның көрсеткіші 100 адам-жылға 13 жағдайды құрайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде және NOAC терапиясында қан кету қаупін ескеру өте маңызды, себебі барлық NOAC препараттарының белгілі бір бөлігі бүйректер арқылы шығарылады. Осылайша, бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қан кету қаупі жоғары болуы мүмкін. Қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда жүргізілген жүйелі шолу варфариннің өлім-жітім көрсеткішіне және қан ұю қаупіне әсер етпейтінін көрсетті. Дегенмен, ол 1000 адамға шаққанда 107 адамда ауыр қан кету, ал 1000 адамға шаққанда 167 адамда жеңіл қан кету қаупін арттырды. Терінің некрозы және аяқ-қолдың гангренасы көбінесе емнің 3-8 күнінде байқалады. Терінің некрозы мен аяқ-қолдың гангренасының нақты патогенезі толыққанды түсіндірілмеген, бірақ ол варфариннің С және S белоктарының өндірісін тежеуімен байланысты деп саналады. Көкшіл аяқ синдромы әдетте варфаринмен емді бастағаннан кейін үш-сегіз аптадан кейін дамиды. Варфариннің басқа да қосымша әсерлері К витаминінің жетіспеуімен байланысты, ол G1a белоктарының тежелуіне және өсуді тоқтатуға қатысты геннің (growth arrest specific gene 6) белсенділігіне әкелуі мүмкін, бұл артериялық кальцификация және жүрек клапандарының қаупін арттырады, әсіресе D витаминінің деңгейі жоғары болған жағдайда. Варфариннің G1a белоктарымен өзара әрекеттесуі жүктілік кезінде варфаринмен емделген аналарда ұрықтың сүйек дамуындағы бұзылыстармен де байланысты. Варфарин мен гепариннің ұзақ мерзімді қолданылуы остеопорозға да алып келуі мүмкін. Оның екі ерекше түрі бар: HIT 1) иммундық медиацияланған және 2) иммундық медиацияланбаған. Иммундық медиацияланған HIT патогенезі гепаринге тәуелді иммуноглобулиндік антиденелердің тромбоциттердегі 4-ші фактор/гепарин кешендеріне байланысуынан туындайды, бұл тромбоциттердің кең ауқымды белсенділігіне әкеледі.

The most serious and common adverse side effects associated with anticoagulants are increased risk of bleeding, both nonmajor and major bleeding events. The bleeding risk depends on the class of anticoagulant agent used, the patient's age, and pre existing health conditions. Warfarin has an estimated incidence of bleeding of 15 20% per year and a life threatening bleeding rate of 1 3% per year. Newer non vitamin K antagonist oral anticoagulants appear to have fewer life threatening bleeding events than warfarin. Additionally, patients aged 80 years or more may be especially susceptible to bleeding complications, with a rate of 13 bleeds per 100 person years. Bleeding risk is especially important to consider in patients with renal impairment and NOAC therapy because all NOACs, to some extent, are excreted by the kidneys. Thus, patients with renal impairment may be at higher risk of increased bleeding. In people with cancer, a systematic review has found warfarin had no effect on death rate or the risk of blood clots. However, it did increase the risk of major bleeding in 107 more people per 1000 population and minor bleeding in 167 more people per 1000 population. Skin necrosis and limb gangrene are most commonly observed on the third to eighth day of therapy. The exact pathogenesis of skin necrosis and limb gangrene is not completely understood but it is believed to be associated with warfarin's effect on inhibiting the production of protein C and protein S. Purple toe syndrome typically develops three to eight weeks after initiation of warfarin therapy. Other adverse effects of warfarin are associated with depletion of vitamin K, which can lead to inhibition of G1a proteins and growth arrest specific gene 6, which can lead to increased risk of arterial calcification and heart valve, especially if too much Vitamin D is present. Warfarin's interference with G1a proteins has also been linked to abnormalities in fetal bone development in mothers who were treated with warfarin during pregnancy. Long term warfarin and heparin usage have also been linked to osteoporosis. There are two distinct types: HIT 1) immune mediated and 2) non immune mediated. Pathogenesis of immune mediated HIT is believed to be caused by heparin dependent immunoglobulin antibodies binding to platelet factor 4/heparin complexes on platelets, leading to widespread platelet activation.

Өзара әрекеттесулер

Қанды сұйыту әсері бар тағамдар мен тағамдық қоспаларға натокиназа, люмброкиназа, сыра, қарақұмық, сельдерей, кранберри, балық майы, сарымсақ, имбирь, гинкго, женьшень, жасыл шай, жылқы каштаны, лакрица, ниацин, пияз, папайя, нар, қызыл клевер, соя, Сент-Джонс-Ворт, куркума, бидай шөбі, және қаңыл қабығы жатады. Көптеген өсімдік қоспаларының қанды сұйытатын қасиеттері бар, мысалы, даншен және лихорадка гүлі. Антикоагулянттармен емделетін науқастар үшін қанның ұюына әсер етпейтін мультивитаминдер қол жетімді. Дегенмен, кейбір тағамдар мен қоспалар қанның ұюын жеделдетеді. Оларға люцерна, авокадо, мысық тырнағы, Q10 коэнзимі және шпинат сияқты қою жасыл жапырақты көкөністер жатады. Антикоагулянттар қабылдағанда жоғарыда аталған тағамдарды шамадан тыс жеуден аулақ болу керек, немесе егер қан ұю қабілеті бақыланатын болса, олардың мөлшерін тұрақты ұстаған жөн, сонда антикоагулянттардың дозасы қан ұюдың ауытқулары болмауы үшін осы әсерді тежеуге жеткілікті деңгейде сақталады. Грейпфрут кейбір антикоагулянттармен өзара әрекеттеседі, олардың денеден шығуына кететін уақытты ұзартады, сондықтан антикоагулянттар қабылдағанда оны абайлап жеу керек. Антикоагулянттар көбінесе жедел терең вена тромбозын емдеу үшін қолданылады. Бұл жағдайды емдеу үшін антикоагулянттар қолданатын адамдар, төсекке жатып емделуді қосымша емдеу ретінде қолданбауы керек, себебі антикоагулянттарды қолдана отырып, жүруді жалғастырудың және қозғалмалы болудың клиникалық пайдасы бар. Антикоагулянттарды қолдану кезінде төсекпен демалу, медициналық қажеттілік болмаған жағдайларда науқастарға зиян келтіруі мүмкін. 2000 жылдардан бері бірнеше препараттар енгізілді, олар жиынтық түрде тікелей ауыздық антикоагулянттар (DOAC) деп аталады, бұрын жаңа ауыздық антикоагулянттар (NOAC) немесе К витаминінің қарсы әсер ететін емес ауыздық антикоагулянттар деп аталған. Бұл препараттарға тікелей тромбин тежегіші (дабигатран) және X фактор тежегіші (ривароксабан, апиксабан, бетриксабан және эдоксабан) кіреді, және олар кумариндерге қарағанда кемінде жақсы немесе жақсырақ екені және олардың жанама әсерлері аз екені көрсетілген. Жаңа антикоагулянттар (NOAC/DOAC) дәстүрлі препараттарға қарағанда қымбат, және бүйрек проблемалары бар науқастарды емдеуде қолданылуы керек.

Foods and food supplements with blood thinning effects include nattokinase, lumbrokinase, beer, bilberry, celery, cranberries, fish oil, garlic, ginger, ginkgo, ginseng, green tea, horse chestnut, licorice, niacin, onion, papaya, pomegranate, red clover, soybean, St. John's wort, turmeric, wheatgrass, and willow bark. Many herbal supplements have blood thinning properties, such as danshen and feverfew. Multivitamins that do not interact with clotting are available for patients on anticoagulants. However, some foods and supplements encourage clotting. These include alfalfa, avocado, cat's claw, coenzyme Q10, and dark leafy greens such as spinach. Excessive intake of the food mentioned above should be avoided while taking anticoagulants, or if coagulability is being monitored, their intake should be kept approximately constant so that anticoagulant dosage can be maintained at a level high enough to counteract this effect without fluctuations in coagulability. Grapefruit interferes with some anticoagulant drugs, increasing the time it takes for them to be metabolized out of the body, and should be eaten with caution when on anticoagulant drugs. Anticoagulants are often used to treat acute deep vein thrombosis. People using anticoagulants to treat this condition should avoid using bed rest as a complementary treatment because there are clinical benefits to continuing to walk and remaining mobile while using anticoagulants in this way. Bed rest while using anticoagulants can harm patients in circumstances in which it is not medically necessary. Since the 2000s, several agents have been introduced that are collectively referred to as direct oral anticoagulants (DOACs), previously named novel oral anticoagulants (NOACs) or non vitamin K antagonist oral anticoagulants. These agents include direct thrombin inhibitor (dabigatran) and factor Xa inhibitor (rivaroxaban, apixaban, betrixaban and edoxaban), and they have been shown to be as good or possibly better than the coumarins with less serious side effects. The newer anticoagulants (NOACs/DOACs) are more expensive than the traditional ones and should be used in caring for patients with kidney problems.

Кумариндер (К витамині антагонисттері)

Бұл ауыздық антикоагулянттар көптеген өсімдіктерде кездесетін кумариннен алынған. Осы топтың маңызды өкілі варфарин (Кумадин) үлкен, көп салалы практикада ең көп тағайындалған антикоагулянт болып табылды. Антикоагулянттық әсерге кем дегенде 48-72 сағат уақыт керек. Егер дереу әсер қажет болса, гепарин бірге тағайындалады. Бұл антикоагулянттар терең вена тромбозы (ДВТ) және өкпелік эмболия (ПЭ) бар пациенттерді емдеу үшін, сондай-ақ жүрек айрығы (АФ) және механикалық протездік жүрек клапандары бар пациенттерде эмболияның алдын алу үшін қолданылады. Басқа мысалдар: аценокумарол, фенпрокумон, атроментин және фениндион. Бродифакум және дифенакум кумариндері сүтқоректілерге қарсы (әсіресе кеміргіштерге қарсы) қолданылады, бірақ медициналық мақсатта қолданылмайды.

Гепарин және одан алынған заттар

Гепарин – әлемде ең көп қолданылатын клиникалық интравенді антикоагулянт. Гепарин – табиғи түрде кездесетін гликозаминогликан. Гепариннің үш негізгі түрі бар: фракцияланбаған гепарин (UFH), төмен молекулалық салмақты гепарин (LMWH) және өте төмен молекулалық салмақты гепарин (ULMWH). Фракцияланбаған гепарин көбінесе шошқа ішегінен және сиыр өкпесінен алынады. UFH антитромбин III (AT) ферментінің тежегішіне байланысып, оның белсенділігіне әкелетін конформациялық өзгерістерге себеп болады. Белсендірілген AT содан кейін Xa факторын, тромбин мен басқа да қан ұю факторларын тежеп тұрады. Гепарин in vivo (инъекция арқылы), сондай-ақ in vitro медициналық құралдарда немесе олардың бетінде қанның немесе плазманың ұюын болдырмау үшін қолданылады. Веналық пункция кезінде гепаринмен құрастырылған Vacutainer маркалы қан жинау түтікшелері көбінесе жасыл қақпақпен жабдықталған.

Молекулалық салмағы төмен гепарин (LMWH)

Молекулалық салмағы төмен гепарин (LMWH) фракцияланбаған гепаринді бақыланатын деполимерлеу арқылы өндіріледі. Қазіргі уақытта нарықта бес ДОАК бар: дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан және бетриксабан. Бұрын оларды «жаңа» және «витамин К антагонисттері жоқ» пероральды антикоагулянттар (NOAC) деп те атаған. Варфаринмен салыстырғанда, ДОАК-тың әсері тез басталады және жартылай ыдырау мерзімі салыстырмалы түрде қысқа; сондықтан олар өз қызметін жылдам және тиімді атқарады, дәрілердің антикоагуляциялық әсерін тез төмендетуіне мүмкіндік береді. ДОАК-тардың үнемі бақылануы және дозасын түзетуі варфаринге қарағанда аз маңызды, себебі олардың антикоагуляциялық белсенділігі жақсы болжанады. DOAC және варфарин тиімділігі жағынан теңдес, бірақ варфаринмен салыстырғанда DOAC-тардың дәрілік өзара әрекеттесуі азырақ, белгілі диеталық өзара әрекеттесулер жоқ, терапиялық индексі кең және тұрақты бақылауды қажет етпейтін стандартты дозасы бар. Дегенмен, варфариннен айырмашылығы, көптеген ДОАК-тарға қарсы шара жоқ; алайда, ДОАК-тардың жартылай ыдырау мерзімі қысқа болғандықтан, олардың әсері тез басылады. Дабигатранға қарсы әсер ететін препарат – идаруцизумаб қазір қолжетімді және FDA-мен мақұлданған. ДОАК-тарды қабылдауға ұмтылу варфарин қабылдаудан сәл жоғары. Осылайша, антикоагуляциялық емге ұмтылу жиі нашар, ДОАК-тар жоғары ұмтылу деңгейіне әкеледі деген үміт болғанымен. ДОАК-тар варфаринге қарағанда едәуір қымбат, бірақ ДОАК қабылдаған пациенттер INR-ді бақылау қажет болмағандықтан, зертханалық шығындар азаюы мүмкін. Darexaban-ның әзірлеуі 2011 жылдың қыркүйегінде тоқтатылды; миокард инфарктінің қайталануын болдырмау үшін екілік тромбоциттерге қарсы терапияға (DAPT) қосымша жүргізілген сынауда препарат тиімділігін көрсетпеді, ал қан кету қаупі шамамен 300%-ға артты. Ауыр коронарлық синдромға арналған летаксабанның әзірлеуі 2011 жылдың мамырында II фазалық зерттеудің теріс нәтижелерінен кейін тоқтатылды.

Low molecular weight heparin (LMWH) is produced through a controlled depolymerization of unfractionated heparin. There are five DOACs currently on the market: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban and betrixaban. They were also previously referred to as "new/novel" and "non vitamin K antagonist" oral anticoagulants (NOACs). Compared to warfarin, DOACs have a rapid onset action and relatively short half lives; hence, they carry out their function more rapidly and effectively, allowing drugs to reduce their anticoagulation effects quickly. Routine monitoring and dose adjustments of DOACs are less important than for warfarin, as they have better predictable anticoagulation activity. Both DOACs and warfarin are equivalently effective, but compared to warfarin, DOACs have fewer drug interactions, no known dietary interactions, a wider therapeutic index, and have conventional dosing that does not require dose adjustments with constant monitoring. However, there is no countermeasure for most DOACs, unlike for warfarin; nonetheless, the short half lives of DOACs will allow their effects to recede swiftly. A reversal agent for dabigatran, idarucizumab, is currently available and approved for use by the FDA. Rates of adherence to DOACs are only modestly higher than adherence to warfarin among patients prescribed these drugs. Thus, adherence to anticoagulation is often poor despite hopes that DOACs would lead to higher adherence rates. DOACs are significantly more expensive than warfarin, but the patients on DOACs may experience reduced lab costs as they do not need to monitor their INR. Darexaban development was discontinued in September 2011; in a trial for prevention of recurrences of myocardial infarction in addition to dual antiplatelet therapy (DAPT), the drug did not demonstrate effectiveness, and the risk of bleeding was increased by approximately 300%. The development of letaxaban for acute coronary syndrome was discontinued in May 2011 following negative results from a Phase II study.

Тура тромбин ингибиторлары

Антикоагулянттардың тағы бір түрі – тромбинге тікелей әсер ететін тежегіштер. Осы топқа қазіргі уақытта еківалентті препараттар – хирудин, лепирудин және бивалирудин, ал моновалентті препараттар – аргратробан және дабигатран кіреді. 2004 жылдың қыркүйегінде АҚШ-тың Тағам және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ксимелагатран (Exanta) препаратын мақұлдамады, ал 2006 жылдың ақпан айында ауыр бауыр зақымдануы және жүрек шабуылы туралы хабарламалар түскеннен кейін препарат толығымен сатудан алынып қойылды. 2010 жылдың қараша айында дабигатран этиксилат препараты жүрекшелік қарықпын (атриалдық фибрилляция) кезінде тромбозды алдын алу үшін FDA-мен мақұлданып, қолданысқа енгізілді.

Тіс емдеумен байланыстылығы

Кез келген инвазивті процедурадағыдай, антикоагуляциялық терапия қабылдайтын науқастарда қан кету қаупі артады, сондықтан операция кезінде де, операциядан кейін де қан кету қаупін азайту үшін жергілікті гемостатикалық әдістермен бірге сақтық таныту қажет. Дегенмен, DOAC және инвазивті стоматологиялық емдеулерге қатысты, олардың арасындағы кез келген сенімді жағымсыз әсерлерді, байланысын немесе өзара әрекеттесуін дәлелдейтін жеткілікті клиникалық деректер мен тәжірибе жоқ. Хирургиялық және стоматологиялық процедуралармен байланысты қан кету қаупі мен гемостазды зерттеу үшін DOAC-қа қатысты перспективалық клиникалық зерттеулер қажет. DOAC-тың стоматологиялық емдеулерге дейін қолданылуын/дозасын өзгерту жөніндегі ұсыныстар әрбір процедураның қан кету қаупінің және пациенттің жеке қан кету қаупінің мен бүйрек функциясының арасалмақтылығын ескере отырып жасалады. Қан кету қаупі төмен стоматологиялық процедуралар кезінде, пациенттерде тромбоэмболиялық оқиғалар қаупінің артуын болдырмау үшін DOAC қабылдауын жалғастыру ұсынылады. Қан кету асқынуларының қаупі жоғары стоматологиялық процедуралар (мысалы, күрделі тіс жұлу, үлкен жараға әкелетін тіс жұлулар немесе үштен астам тіс жұлу) кезінде, мұндай процедураларға дейін пациент DOAC дозасын жіберіп алуы немесе кейінге қалдыруы ұсынылады, бұл қан кету қаупіне тигізетін әсерді азайтуға көмектеседі.

Антитромбинді ақуыз терапиялық препараттары

Антитромбин ақуызы адам плазмасынан тазартылатын немесе рекомбинантты түрде (мысалы, генетикалық модификацияланған ешкінің сүтінен өндірілетін Atryn) терапиялық ақуыз ретінде қолданылады. Варфариннің әсерін жоюға арналған препараттар кеңінен зерттелген, және варфариннің ұзақ қолданылу тарихы мен пациенттегі антикоагуляциялық әсерді INR (Халықаралық нормаланған қатынас) арқылы дәл өлшеу мүмкіндігіне байланысты, оларды қолдану жөнінде белгіленген нұсқаулар бар. Жалпы алғанда, К витамині варфариннің әсерін жою үшін шұғыл емес жағдайларда ең көп қолданылады. Дегенмен, шұғыл жағдайларда немесе өте жоғары INR (INR >20) болғанда, жаңа мұздатылған плазма (FFP), рекомбинантты VIIa факторы және протромбин кешенінің концентраты (PCC) сияқты гемостаздық әсерді қалпына келтіретін препараттар тиімділігі дәлелденген. Әсіресе варфаринмен бірге, 4 факторлы PCC (4F PCC) INR деңгейін төмендетуде FPP-мен салыстырғанда қауіпсіздігі және өлім-жітім көрсеткіштері жағынан артықшылыққа ие екені көрсетілген. Andexanet alfa – фактор Xa ингибиторларының әсерін жоятын, фактор Xa-ның белсенді орындарына байланысып, оның каталитикалық активтілігін тоқтататын рекомбинантты модификацияланған адам факторы Xa-ның "алдаушысы". Andexanet alfa препараты АҚШ-тың FDA-сы 2018 жылы мақұлдаған. Тікелей фактор Xa ингибиторларының әлеуетті әсерін жоюға арналған тағы бір препарат – цирапаратанг зерттеулерде. Сонымен қатар, гемостаздық әсерді қалпына келтіретін препараттар DOAC-тардың әсерін жою үшін әртүрлі тиімділікпен қолданылған.

Тромбтың ингибиторларын өлшеу

Бетесда бірлігі (ББ) – қан ұюын тежеуші әрекеттің өлшемі. Бұл инкубация кезеңінде коагулянттың жартысын жоятын ингибитор мөлшері болып табылады. Бұл өлшем АҚШ-та стандартты түрде қолданылады және Мэриленд штатының Бетесда қаласында өткен конференцияда стандарт ретінде қабылдалғандықтан осылай аталған.

Зертханалық пайдалану

Егер қанның ұюына рұқсат етілсе, зертханалық құралдар, қан құюға арналған қаптар, медициналық және хирургиялық жабдықтар бітеліп, жұмыс істемей қалады. Сонымен қатар, зертханалық қан сынақтары үшін қолданылатын сынақ түтіктеріне қан ұюын тоқтату үшін химиялық заттар қосылады. Гепариннен басқа, осы химиялық заттардың көпшілігі кальций иондарын байланыстырады, нәтижесінде, ұю протеиндері оларды пайдалана алмайды. Этилдиаминеттраацетат қышқылы (EDTA) кальций иондарын күшті және қайтымсыз хелаттайды (байланыстырады), бұл қанның ұюын болдырмайды. Цитрат түтікшеде сұйық күйде болады және қан ұюын зерттеуге, сондай-ақ қан құюға арналған қаптарда қолданылады. Ол кальцийді байланыстырады, бірақ EDTA сияқты күшті емес. Антикоагулянттың дұрыс пропорциясын сақтау өте маңызды, себебі сұйыту кальций қосылғанда кері қайтаруы мүмкін. Құрамына қарапайым натрий цитраты, қышқыл цитрат декстроза және тағы басқалары кіреді. Оксалаттың әрекет ету механизмі цитратқа ұқсас. Ол глюкоза және лактат деңгейін анықтау үшін фторлы/оксалатты түтіктерде қолданылатын антикоагулянт. Фтор гликолизді тежейді, бұл қандағы қант мөлшерінің дұрыс емеуіне әкелуі мүмкін. Осы мәселе бойынша цитрат/фтор/EDTA түтіктер жақсы нәтиже береді.

Зерттеу

Көптеген қосылыстар антикоагулянттар ретінде қолдану үшін зерттеліп жатыр. Ең үміткерлері контакттық белсендіру жүйесіне (XIIa және XIa факторлары) әсер етеді; бұл қан кету қаупін тудырмай, тромбозды алдын алатын препараттарды ұсынуы мүмкін деп күтілуде. 2021 жылға дейін тікелей фактор XIa ингибиторы мильвексиан хирургиядан кейін болатын эмболияның алдын алу үшін ІІ фазалық клиникалық сынақтардан өтуде.