Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Дәрілік препараттар класы
Class of medications
H2 антагонисттері, кейде H2RA деп аталады және H2 блокерлері деп те аталады, асқазанның тері жасушаларындағы гистамин H2 рецепторларында гистаминнің әсерін тоқтатып, осы арқылы асқазан қышқылының өндірісін азайтатын дәрілер класы. H2 антагонисттері диспепсия, асқазан жарасы және гастроэзофагеальды рефлюкс ауруын емдеуде қолданылуы мүмкін. Олар протондық сорғы тежегіштерімен (ПСБ) ығыстырылды. Омепразол ПСБ-нің жаралар мен рефлюкс эзофагитінің симптомдарын емдеуде және жеңілдетуде ранитидин мен циметидин сияқты H2 блокерлерінен тиімдірек екені анықталды. H2 антагонисттерінің барлығы "тидин" әріптерімен аяқталады және олар антигистаминнің бір түрі болып табылады. Дегенмен, күнделікті қолданыста "антигистамин" термині көбінесе аллергиялық реакцияларды жеңілдететін H1 антагонисттерін білдіреді. H1 антагонисттері сияқты, кейбір H2 антагонисттері рецепторлардың конститутивтік активтілігіне байланысты рецептор антагонисттері емес, кері агонисттер ретінде жұмыс істейді. Бірінші H2 антагонисті – циметидин Сэр Джеймс Блэк Smith, Kline & French (қазіргі GlaxoSmithKline) компаниясында 1960 жылдардың ортасы мен соңында жасалған. Ол алғаш рет 1976 жылы саудаға шығарылды және Тагамет саудалық атауымен сатылды, ол бірінші блокбастер дәріге айналды. Квантитивтік құрылым-активтілік қатынастарын (QSAR) қолдану арқасында басқа да препараттар жасалды, олардың ішінде Zantac ретінде сатылатын ранитидин, оның жағымсыз әсерлері жақсы (кейін бұл жорамал жоққа шығарылды), дәрілік өзара әрекеттесуі азырақ және күштірек деп есептелді.
H2 antagonists, sometimes referred to as H2RAs and also called H2 blockers, are a class of medications that block the action of histamine at the histamine H2 receptors of the parietal cells in the stomach. This decreases the production of stomach acid. H2 antagonists can be used in the treatment of dyspepsia, peptic ulcers and gastroesophageal reflux disease. They have been surpassed by proton pump inhibitors (PPIs). The PPI omeprazole was found to be more effective at both healing and alleviating symptoms of ulcers and reflux oesophagitis than the H2 blockers ranitidine and cimetidine. H2 antagonists, which all end in " tidine", are a type of antihistamine. In general usage, however, the term "antihistamine" typically refers to H1 antagonists, which relieve allergic reactions. Like the H1 antagonists, some H2 antagonists function as inverse agonists rather than receptor antagonists, due to the constitutive activity of these receptors. The prototypical H2 antagonist, called cimetidine, was developed by Sir James Black at Smith, Kline & French – now GlaxoSmithKline – in the mid to late 1960s. It was first marketed in 1976 and sold under the trade name Tagamet, which became the first blockbuster drug. The use of quantitative structure activity relationships (QSAR) led to the development of other agents – starting with ranitidine, first sold as Zantac, which was thought to have a better adverse effect profile (later disproven), fewer drug interactions and be more potent.
Тарих және дамуы
Циметидин – кейінірек жаңа дәрілер жасалған прототиптік гистаминді H2 рецепторларының антагонисті болды. Циметидин Джеймс В. Блэк, С. Робин Ганелин және басқалар Смит, Клайн және Френч (SK&F; қазір ГлаксоСмитКлайн) компаниясында асқазан қышқылының бөлінуін басуға қабілетті гистамин рецепторларының антагонистін жасау жобасының нәтижесі болды. 1964 жылы гистамин асқазан қышқылының секрециясын күшейтетіні, ал дәстүрлі антигистаминдердің қышқыл өндірісіне ешқандай әсері жоқ екені белгілі болды. Осы фактілерге сүйене отырып, SK&F ғалымдары гистамин рецепторларының екі түрлі түрі бар деген гипотезаны ұсынды. Дәстүрлі антигистаминдерге әсер ететін рецепторды H1 деп, ал гистамин арқылы асқазан қышқылының секрециясын күшейтуге әсер ететін рецепторды H2 деп атады. SK&F командасы гистаминнің құрылымын бастапқы нүкте ретінде пайдалана отырып, классикалық жобалау процесін қолданды. Ол кездегі H2 рецепторының моделін жасау үшін жүздеген модификацияланған қосылыстар синтезделді. Бірінші табыс – H2 рецепторының ішінара антагонисті болып табылатын Nα гуанилигистамин. Осыдан кейін рецептор моделі одан әрі жетілдіріліп, H2 рецепторының спецификалық бәсекелестік антагонисті – буримамидтің жасалуына әкелді. Буримамид Nα гуанилгистаминнен 100 есе күшті, бұл оның H2 рецепторына тиімді әсер ететінін дәлелдейді. Бірақ буримамидтің әсері ауызға қабылдау үшін әлі де жеткіліксіз болды. Құрылымын одан әрі жақсарту жөніндегі жұмыстар, қосылыстың қышқыл диссоциациясы тұрақтылығына байланысты асқазандағы құрылымдық өзгерістерді ескере отырып, метиамидтің жасалуына әкелді. Метиамид тиімді препарат болды, алайда, ол қабылдауға жарамсыз бүйрек токсикациясымен және агранулоцитозбен байланысты болды. Токсикалықтың тиоурея тобынан туындағаны болжалды және циметидинді табуға дейін ұқсас гуанидин аналогтары зерттелді, ол алғашқы клиникалық сәтті H2 антагонистіне айналды. Ранитидин (көбінесе Zantac деген брендтік атауымен таныс) Glaxo (қазір ГлаксоСмитКлайн) компаниясы циметидиннің табысына жете алу мақсатымен жасады. Ранитидин де гистамин H2 рецепторының және сандық құрылым-белсенділік байланыстарының (QSAR) сол кезде жетілдірілген моделін пайдалана отырып, дәрі-дәрмекті ұтымды жобалау процесінің нәтижесі болды. Glaxo циметидиннің имидазол сақинасын азотты қосымшасы бар фуран сақинасына ауыстыру арқылы модельді одан әрі жетілдірді, соның нәтижесінде ранитидин жасалды, ол жақсырақ көтерілуге (яғни, дәрілік заттарға аздап кері әсер етуге), ұзақ әсер етуге және циметидинге қарағанда он есе белсендірек болуға ие болды. Ранитидин 1981 жылы енгізілді және 1988 жылға қарай әлемдегі ең көп сатылатын рецепт бойынша берілетін дәрі болды. H2 рецепторларының антагонистері кейіннен одан да тиімді протондық сорғы тежегіштерімен (PPI) ығыстырылды, оның ішінде омепразол көптеген жылдар бойы ең көп сатылатын дәрі-дәрмекке айналды.
Cimetidine was the prototypical histamine H2 receptor antagonist from which later drugs were developed. Cimetidine was the culmination of a project at Smith, Kline & French (SK&F; now GlaxoSmithKline) by James W. Black, C. Robin Ganellin, and others to develop a histamine receptor antagonist that would suppress stomach acid secretion. In 1964, it was known that histamine stimulated the secretion of stomach acid, and also that traditional antihistamines had no effect on acid production. From these facts the SK&F scientists postulated the existence of two different types of histamine receptors. They designated the one acted upon by the traditional antihistamines as H1, and the one acted upon by histamine to stimulate the secretion of stomach acid as H2. The SK&F team used a classical design process starting from the structure of histamine. Hundreds of modified compounds were synthesised in an effort to develop a model of the then unknown H2 receptor. The first breakthrough was Nα guanylhistamine, a partial H2receptor antagonist. From this lead, the receptor model was further refined, which eventually led to the development of burimamide, a specific competitive antagonist at the H2 receptor. Burimamide is 100 times more potent than Nα guanylhistamine, proving its efficacy on the H2 receptor. The potency of burimamide was still too low for oral administration. And efforts on further improvement of the structure, based on the structure modification in the stomach due to the acid dissociation constant of the compound, led to the development of metiamide. Metiamide was an effective agent; however, it was associated with unacceptable nephrotoxicity and agranulocytosis. It was proposed that the toxicity arose from the thiourea group, and similar guanidine analogues were investigated until the discovery of cimetidine, which would become the first clinically successful H2 antagonist. Ranitidine (common brand name Zantac) was developed by Glaxo (also now GlaxoSmithKline), in an effort to match the success of Smith, Kline & French with cimetidine. Ranitidine was also the result of a rational drug design process utilising the by then fairly refined model of the histamine H2 receptor and quantitative structure activity relationships (QSAR). Glaxo refined the model further by replacing the imidazole ring of cimetidine with a furan ring with a nitrogen containing substituent, and in doing so developed ranitidine, which was found to have a much better tolerability profile (i. e. fewer adverse drug reactions), longer lasting action, and ten times the activity of cimetidine. Ranitidine was introduced in 1981 and was the world's biggest selling prescription drug by 1988. The H2 receptor antagonists have since largely been superseded by the even more effective proton pump inhibitors (PPIs), with omeprazole becoming the biggest selling drug for many years.
Фармакология
H2 антагонисттері – асқазанның париетті жасушаларының H2 рецепторларындағы гистаминнің бәсекелестік антагонисттері болып табылады. Олар париетті жасушалардың қалыпты қышқыл секрециясын және тамақтанған кездегі қышқыл секрециясын басады. Олар мұны екі механизм арқылы іске асырады: асқазандағы энтерохромафинге ұқсас жасушалар (ECL) бөліп шығарған гистамин париетті жасушалардың H2 рецепторларына байланыстырылуына кедергі келтіреді, бұл қышқыл секрециясын күшейтеді; демек, қышқыл секрециясын күшейтетін басқа заттар (гастрин және ацетилхолин сияқты) H2 рецепторлары бұғатталғанда париетті жасушаларға тигізетін әсері азаяды.
The H2 antagonists are competitive antagonists of histamine at the parietal cell's H2 receptor. They suppress the normal secretion of acid by parietal cells and the meal stimulated secretion of acid. They accomplish this by two mechanisms: Histamine released by enterochromaffin like cells (ECL) in the stomach is blocked from binding on parietal cell H2 receptors, which stimulate acid secretion; therefore, other substances that promote acid secretion (such as gastrin and acetylcholine) have a reduced effect on parietal cells when the H2 receptors are blocked.
Блокада аурулары
Гистамин көкшамырдың қабынуын тудыруы мүмкін және цистит (көкшамыр қабынуы) немесе ауыр көкшамыр синдромы сияқты көкшамыр ауруларының белгілеріне әсер етеді. Гистамин көкшамырдың тегіс бұлшық етіндегі H2 рецепторларына байланысады, бұл көкшамыр бұлшық еттерінің босаңсуына және зәрдің жиналуын күшейтуге алып келеді. Гистаминнің көкшамыр ауруларының дамуына тікелей қатысы жоқ сияқты, бірақ ол көкшамырдың қабынуына және оған байланысты симптомдарға себеп болуы мүмкін. Көкшамырдағы H2 рецепторлары көкшамырдың жирылуын реттеуде маңызды рөл атқарады. Жануарларға жасалған зерттеулерде H2 рецепторларының антагонисттері көкшамырдың жирылуын азайтып, оның жұмысын жақсартатыны көрсетілді. Көкшамырдағы H2 рецепторларының белсенділігін тоқтату көкшамырдың жирылуын азайтуға және зәрдің жиналуын жақсартуға көмектеседі. H2 рецепторларының антагонисттері, мысалы, көкшамырдың жоғары сезімталдығы сияқты жағдайларды басқаруда пайдалы болуы мүмкін, бірақ олар циститті немесе ауыр көкшамыр синдромын емдеу үшін әдетте қолданылмайды, сондай-ақ көкшамыр ауруларындағы олардың әрекет ету механизмі әлі толыққанды түсініксіз. Гистаминді H2 рецепторларының антагонисттері цистит немесе ауыр көкшамыр синдромының белгілерін жеңілдетуге қабілетті екендігі туралы шектеулі зерттеулер бар.
Histamine can cause bladder inflammation and contribute to the symptoms of such bladder diseases as cystitis (inflammation of the bladder) or painful bladder disease. Histamine binds to H2 receptors in the bladder smooth muscle, leading to relaxation of the bladder muscle and promotion of urine storage. Histamine does not seem to have a direct role in the development of bladder diseases, but it can contribute to bladder inflammation and associated symptoms. H2 receptors in the bladder play a role in regulating bladder contraction. H2 receptor antagonists have been shown to reduce bladder contractions and improve bladder function in animal studies. Blocking the activation of H2 receptors in the bladder leads to decreased bladder contractions and improved urine storage. While H2 receptor antagonists may have a potential role in managing bladder conditions such as overactive bladder, they are not typically used in treating cystitis or painful bladder disease, and their mechanism of action in bladder diseases is still not fully understood. There is limited research that histamine H2 receptor antagonists can potentially alleviate symptoms of cystitis or painful bladder disease.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Фармакокинетикаға қатысты циметидин, әсіресе, организмдегі дәрі-дәрмектердің метаболизмі мен бауыр цитохром P450 (CYP) жолы арқылы шығарылуының кейбір механизмдеріне бөгет қояды. Нақтырақ айтқанда, циметидин P450 ферменттерінің CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ингибиторы болып табылады. Осы ферменттер арқылы дәрі-дәрмектердің метаболизмін төмендету арқылы циметидин олардың қан сарысуындағы концентрациясын уытты деңгейге дейін көтере алады. Көптеген дәрі-дәрмектерге әсер етеді, соның ішінде варфарин, теофиллин, фенитоин, лидокаин, хинидин, пропранолол, лабеталол, метопролол, метадон, трициклді антидепрессанттар, кейбір бензодиазепиндер, дигидропиридин кальций канал блокаторлары, сульфонилмочевиналар, метронидазол және этанол мен метилендиоксиметамфетамин (МДМА) сияқты кейбір ойын-сауыққа қолданылатын препараттар. Жаңадан жасалған H2 рецептор антагонисттері CYP метаболизмін өзгертуге көбінесе дайын емес. Ранитидин циметидиндей күшті CYP ингибиторы емес, бірақ ол соңғысымен бірнеше өзара әрекеттесулерді бөліседі (мысалы, варфарин, теофиллин, фенитоин, метопролол және мидазолам). Фамотидин CYP жүйесіне минималды әсер етеді және маңызды өзара әрекеттесулерге ие емес.
With regard to pharmacokinetics, cimetidine in particular interferes with some of the body's mechanisms of drug metabolism and elimination through the liver cytochrome P450 (CYP) pathway. To be specific, cimetidine is an inhibitor of the P450 enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. By reducing the metabolism of drugs through these enzymes, cimetidine may increase their serum concentrations to toxic levels. Many drugs are affected, including warfarin, theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, propranolol, labetalol, metoprolol, methadone, tricyclic antidepressants, some benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, sulfonylureas, metronidazole, and some recreational drugs such as ethanol and methylenedioxymethamphetamine (MDMA). The more recently developed H2receptor antagonists are less likely to alter CYP metabolism. Ranitidine is not as potent a CYP inhibitor as cimetidine, although it still shares several of the latter's interactions (such as with warfarin, theophylline, phenytoin, metoprolol, and midazolam). Famotidine has negligible effect on the CYP system, and appears to have no significant interactions.