Антагонисты H2-рецепторов: история и применение

Введение

Класс лекарственных средств

Антагонисты H2, иногда называемые H2RA и также известные как блокаторы H2-рецепторов, представляют собой класс лекарственных средств, которые блокируют действие гистамина на гистаминовые H2-рецепторы париетальных клеток желудка. Это приводит к снижению выработки желудочной кислоты. Антагонисты H2 могут применяться для лечения диспепсии, пептических язв и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В настоящее время их эффективность уступает ингибиторам протонного насоса (ИПП). Было установлено, что ИПП омепразол более эффективен как в заживлении, так и в облегчении симптомов язв и рефлюкс-эзофагита, чем блокаторы H2-рецепторов – ранитидин и циметидин. Антагонисты H2, все названия которых заканчиваются на "тидин", являются разновидностью антигистаминных препаратов. Однако в широкой практике термин "антигистаминные препараты" обычно относится к антагонистам H1-рецепторов, которые облегчают аллергические реакции. Подобно антагонистам H1, некоторые антагонисты H2 действуют как обратные агонисты, а не как антагонисты рецепторов, из-за конститутивной активности этих рецепторов. Прототипический антагонист H2, циметидин, был разработан сэром Джеймсом Блэком в компании Smith, Kline & French (ныне GlaxoSmithKline) в середине – конце 1960-х годов. Он впервые поступил в продажу в 1976 году под торговым названием Tagamet и стал первым препаратом-бестселлером. Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других препаратов, начиная с ранитидина, первоначально продававшегося как Zantac, который, как считалось, обладал лучшим профилем побочных эффектов (что впоследствии было опровергнуто), меньшим количеством лекарственных взаимодействий и большей потенцией.

История и развитие

Циметидин был прототипическим антагонистом гистаминовых H2-рецепторов, на основе которого позднее были разработаны другие препараты. Циметидин стал результатом проекта, проводившегося в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймсом В. Блэком, C. Робином Ганеллином и другими, направленного на создание антагониста гистаминового рецептора, подавляющего секрецию желудочной кислоты. В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а традиционные антигистаминные препараты не влияют на ее выработку. Исходя из этих данных, ученые SK&F предположили существование двух различных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили рецептор, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H1, а рецептор, на который действует гистамин, стимулируя секрецию желудочной кислоты, как H2. Команда SK&F использовала классический подход к разработке, отправной точкой для которого послужила структура гистамина. Были синтезированы сотни модифицированных соединений в попытке создать модель тогда еще неизвестного H2-рецептора. Первым прорывом стал Nα-гуанилигистамин – частичный антагонист H2-рецептора. На основе этих данных модель рецептора была усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида – специфического конкурентного антагониста H2-рецептора. Буримимад в 100 раз более активен, чем Nα-гуанилгистамин, что подтверждает его эффективность в отношении H2-рецепторов. Активность буримамида была недостаточной для перорального применения. Дальнейшие усилия по улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке под воздействием константы диссоциации кислоты, привели к созданию метиамида. Метиамид был эффективным средством, однако он вызывал неприемлемую нефротоксичность и агранулоцитоз. Предполагалось, что токсичность связана с тиомочевинной группой, поэтому были исследованы аналоги гуанидина, пока не был открыт циметидин, который стал первым клинически успешным антагонистом H2. Ранитидин (широко известный под торговой маркой Zantac) был разработан компанией Glaxo (также ныне GlaxoSmithKline) в стремлении повторить успех Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также был результатом рациональной разработки лекарственного средства с использованием уже достаточно усовершенствованной модели гистаминного H2-рецептора и количественных соотношений структура-активность (QSAR). Компания Glaxo усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина фурановым кольцом с азотсодержащим заместителем, и в результате разработала ранитидин, который обладал значительно лучшим профилем переносимости (то есть вызывал меньше нежелательных реакций), более продолжительным действием и в десять раз большей активностью, чем циметидин. Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым лекарством, отпускаемым по рецепту, в мире. Впоследствии антагонисты H2-рецепторов в значительной степени уступили место еще более эффективным ингибиторам протонной помпы (ИПП), среди которых омепразол на протяжении многих лет был самым продаваемым препаратом.

Cimetidine was the prototypical histamine H2 receptor antagonist from which later drugs were developed. Cimetidine was the culmination of a project at Smith, Kline & French (SK&F; now GlaxoSmithKline) by James W. Black, C. Robin Ganellin, and others to develop a histamine receptor antagonist that would suppress stomach acid secretion. In 1964, it was known that histamine stimulated the secretion of stomach acid, and also that traditional antihistamines had no effect on acid production. From these facts the SK&F scientists postulated the existence of two different types of histamine receptors. They designated the one acted upon by the traditional antihistamines as H1, and the one acted upon by histamine to stimulate the secretion of stomach acid as H2. The SK&F team used a classical design process starting from the structure of histamine. Hundreds of modified compounds were synthesised in an effort to develop a model of the then unknown H2 receptor. The first breakthrough was Nα guanylhistamine, a partial H2receptor antagonist. From this lead, the receptor model was further refined, which eventually led to the development of burimamide, a specific competitive antagonist at the H2 receptor. Burimamide is 100 times more potent than Nα guanylhistamine, proving its efficacy on the H2 receptor. The potency of burimamide was still too low for oral administration. And efforts on further improvement of the structure, based on the structure modification in the stomach due to the acid dissociation constant of the compound, led to the development of metiamide. Metiamide was an effective agent; however, it was associated with unacceptable nephrotoxicity and agranulocytosis. It was proposed that the toxicity arose from the thiourea group, and similar guanidine analogues were investigated until the discovery of cimetidine, which would become the first clinically successful H2 antagonist. Ranitidine (common brand name Zantac) was developed by Glaxo (also now GlaxoSmithKline), in an effort to match the success of Smith, Kline & French with cimetidine. Ranitidine was also the result of a rational drug design process utilising the by then fairly refined model of the histamine H2 receptor and quantitative structure activity relationships (QSAR). Glaxo refined the model further by replacing the imidazole ring of cimetidine with a furan ring with a nitrogen containing substituent, and in doing so developed ranitidine, which was found to have a much better tolerability profile (i. e. fewer adverse drug reactions), longer lasting action, and ten times the activity of cimetidine. Ranitidine was introduced in 1981 and was the world's biggest selling prescription drug by 1988. The H2 receptor antagonists have since largely been superseded by the even more effective proton pump inhibitors (PPIs), with omeprazole becoming the biggest selling drug for many years.

Фармакология

Антагонисты H2 являются конкурентными антагонистами гистамина в отношении H2-рецепторов париетальных клеток. Они подавляют как нормальную секрецию кислоты париетальными клетками, так и секрецию кислоты, стимулированную приемом пищи. Это достигается двумя механизмами: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ЭКК) в желудке, блокируется от связывания с H2-рецепторами париетальных клеток, которые стимулируют секрецию кислоты; следовательно, другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин), оказывают меньший эффект на париетальные клетки при блокированных H2-рецепторах.

Болезни мочевого пузыря

Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать развитию симптомов таких заболеваний, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или синдром болезненного мочевого пузыря. Гистамин связывается с H2-рецепторами в гладкой мускулатуре мочевого пузыря, что приводит к расслаблению мышц мочевого пузыря и увеличению его емкости. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но может усугублять воспаление мочевого пузыря и связанные с ним симптомы. H2-рецепторы в мочевом пузыре участвуют в регуляции сокращения мочевого пузыря. Антагонисты H2-рецепторов, согласно исследованиям на животных, способны уменьшать сокращения мочевого пузыря и улучшать его функцию. Блокирование активации H2-рецепторов в мочевом пузыре приводит к снижению сократительной активности и улучшению накопления мочи. Хотя антагонисты H2-рецепторов могут иметь потенциал в лечении состояний, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не применяются для лечения цистита или синдрома болезненного мочевого пузыря, и их механизм действия при этих заболеваниях до конца не выяснен. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о потенциальной возможности антагонистов H2-рецепторов гистамина облегчать симптомы цистита или синдрома болезненного мочевого пузыря.

Взаимодействие лекарственных средств

Что касается фармакокинетики, циметидин, в частности, вмешивается в некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственных средств посредством печеночного цитохрома P450 (CYP). Конкретно, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Снижая метаболизм лекарственных средств этими ферментами, циметидин может повышать их концентрацию в сыворотке крови до токсичного уровня. Подвержены воздействию многие препараты, включая варфарин, теофиллин, фенитоин, лидокаин, хинидин, пропранолол, лабеталол, метопролол, метадон, трициклические антидепрессанты, некоторые бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, сульфонилмочевины, метронидазол, а также некоторые наркотические вещества, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА). Более новые антагонисты H2-рецепторов с меньшей вероятностью влияют на метаболизм CYP. Ранитидин является менее сильным ингибитором CYP, чем циметидин, хотя он все еще имеет ряд общих взаимодействий (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). Фамотидин оказывает пренебрежимо малое влияние на систему CYP и, по всей видимости, не имеет значимых взаимодействий.