Кіріспе

Асқазан қышқылын азайтатын дәрілер класы

Протонды насос ингибиторлары (ППИ) – асқазан қышқылын өндіруді терең және ұзаққа созылатын түрде азайтатын дәрілер класы. Олар асқазанның H+/K+ АТФаза протонды сорғысын қайтымсыз тежеу арқылы осыны іске асырады. Протонды насос ингибиторлары, ұқсас әсер ететін, бірақ әсер ету механизмі басқаша болатын H2 рецепторларының антагонистері, сондай-ақ антацидтерді кеңінен қолданудан көбінесе бас тартылды. ППИ әлемдегі ең көп сатылатын дәрілердің қатарына жатады. Протонды насос ингибиторлары класы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДСҰ) Көредіргі дәрілер тізіміне енгізілген. Омепразол – нақты мысал ретінде келтірілген.
• Пептикалық жара ауруы, қан кетуге байланысты эндоскопиялық емнен кейін
• Helicobacter pylori бактериясын жою терапиясының бөлігі ретінде
• Гастроэзофагеялық рефлюкс ауруы (ГЭРБ немесе ГОРБ), симптомдық эндоскопиялық теріс рефлюкс ауруы және оған байланысты ларингофарингеялық рефлюкс, ларингит және созылмалы жөтелге себеп болатын жағдайлар
• Барретттің асқазан-ішек жолы
• Эозинофильді эзофагит
• Ауыр күйде стресс гастриті мен жараның алдын алу
• Гастриномалар
• Золлингер-Эллисон синдромы (көбінесе қалыпты дозадан 2-3 есе көп мөлшерде қажет)

Мамандандырылған ұйымдар, гастроэзофагеялық рефлюкс ауруын ұзақ мерзімді емдеу үшін, қажетті терапиялық нәтижеге жету мақсатында, адамдарға ең тиімді төмен дозада ППИ қабылдауды ұсынады. Сонымен қатар, Ұлыбританияда жүргізілген зерттеулер ППИ-дің тамақ қуысының созылмалы симптомдарын емдеуде тиімсіз екенін көрсеткен.

ППИ- ні тоқтатудың көрсеткіштері

ППИ-лер көбінесе қажетті мерзімнен ұзақ қолданылады. Ауруханаға жатқан немесе жедел жәрдем клиникасында қаралатын адамдардың шамамен жартысында ППИ-ді ұзақ мерзімді қолдануға нақты себеп көрсетілмейді. Кейбір зерттеушілер ұзақ мерзімді тиімділігін дәлелдейтін аз деректерді ескере отырып, дәрінің құны мен оның зиян келтіру мүмкіндігіне байланысты, клиникалық дәрігерлер көптеген пациенттерде ППИ-ді тоқтатуды қарастыруы керек деп санайды.

Жағымсыз әсерлер

Протонды насос ингибиторлары көбінесе жақсы қабылданады және қысқа мерзімді жағымсыз әсерлердің жиілігі салыстырмалы түрде төмен. Жағымсыз әсерлердің спектрі мен пайда болу жиілігі барлық ППИ-ларда ұқсас, бірақ омепразолмен жиірек тіркеледі. Бұл оның ұзақ уақыт қолжетімділігімен және осыған байланысты клиникалық тәжірибесімен байланысты болуы мүмкін. Жиі кездесетін жағымсыз әсерлерге бас ауруы, жүрек тосығы, диарея, іш ауруы, шаршау және бас қысылу жатады. Сирек кездесетін жағымсыз әсерлерге бөртпе, қышыну, ішек газдары, іш қату, алаңдау және депрессия кіреді. Сонымен қатар, сирек жағдайларда ППИ қолдану миопатияның, соның ішінде рабдомиолиз сияқты қауіпті реакцияның пайда болуымен байланысты болуы мүмкін. ППИ-ді ұзақ мерзімді қолдану терапияның пайдасы мен қауптерінің арақатынасын бағалауды талап етеді. 2017 жылғы наурыз айына дейін бірнеше алғашқы есептерде ППИ-ді ұзақ мерзімді қолданумен байланысты түрлі жағымсыз салдарлар анықталды, бірақ шолулар осы зерттеулердегі дәлелдердің жалпы сапасын "төмен" немесе "өте төмен" деп бағалайды. Олар дәлелденген көрсеткіштері бар адамдарда ППИ-ді ең тиімді дозада қолдануға кеңес береді, бірақ бастапқы емдеуге жауап бермейтін адамдарда дозаны арттырудан және созылмалы емдеуді жалғастырудан аулақ болуды ұсынады. Темір және В12 витаминіне қатысты деректер әлсіз және бірнеше шатастыратын факторлар анықталды.

Сүйек сынықтары

PPI-ны жоғары дозада немесе ұзақ мерзімді қолдану сүйек сынықтарының қаупін арттырады, ал қысқа мерзімді, төмен дозада қолданғанда мұндай қауіп байқалмайды; 2010 жылы FDA бұл туралы PPI препараттарының қаптамасына ескерту қосты. Сәбилерде, әдетте сау балаларға (яғни, гастроэзофагеалдық рефлюкс ауруы жоқ балаларға) симптомдық гастроэзофагеалдық рефлюксті емдеу үшін қышқылды басу терапиясы жиі тағайындалады. 2019 жылғы зерттеу көрсеткендей, PPI-ны жеке және гистаминді H2 рецепторларының антагонисттерімен бірге қолдану сүйек сыну қаупін арттырады, бұл қауіп қолдану мерзімі ұзарған сайын және емді ертерек бастағанда күшейеді. Бұл құбылыстың себебі нақты белгісіз, бірақ остеокластардың сүйекті ыдыратуының күшеюі мүмкін деген болжам бар.

Асқазан-ішек

Кейбір зерттеулер PPI қолдану мен Clostridioides difficile инфекциясы арасындағы байланысты көрсеткен. Деректер қарама-қайшы және даулы болғанымен, FDA бұл жағымсыз әсер туралы ескертуді PPI препараттарының қаптамасына қосуға жеткілікті дәрежеде алаңдады. Бауыр циррозы бар пациенттерде ірі көлемдегі асцит және варикоздық кеңеймелердің салдарынан өңеш қозғалысының төмендеуі ГЭРБ-ті (гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы) тудыруы мүмкін. Қышқылдың тітіркендіруі, өз кезегінде, варикоздық кеңеймелердің жарылуына әкелуі мүмкін. Сондықтан, циррозбен ауыратын пациенттерге ГЭРБ-ті емдеу және варикоздық қан кетудің алдын алу үшін жиі ППИ тағайындалады. Алайда, жақында циррозбен ауыратын пациенттерде ППИ-ді ұзақ мерзімді қолдану SBP (спонтанды бактериальді перитонит) қаупін арттыратыны және ұзақ мерзімді бақылау кезінде клиникалық декомпенсация мен бауырмен байланысты өлімнің дамуымен байланысты екені анықталды. ППИ қолдану ішек микробиотасының – ішекте мекендейтін бактериялардың құрамын өзгертетініне дәлелдер бар. ППИ-лердің осы өзгерістерге қалай әсер ететінінің механизмдері әлі анықталмаған, бірақ олар ППИ қолдану кезінде бактериялық инфекциялардың қаупін арттыруға ықпал етуі мүмкін. H. pylori жоюға талпынған адамдарда ППИ қолдану асқазан қатерлі ісігінің қаупінің артуымен байланысты болуы мүмкін. Бұл тұжырымның дұрыстығы мен сенімділігі, сондай-ақ себеп-салдар байланысының болмауы осы қатынасқа күмән тудырды. Ұзақ мерзімді ППИ-ді қолдануда, әсіресе H. pylori инфекциясының тарихы бар адамдарда, жеке адамның пайдасы мен қаупін мұқият қарастырып, сақтықпен қолдану ұсынылады және одан әрі жақсы жоспарланған, перспективалық зерттеулер қажет. ППИ-ді ұзақ мерзімді қолдану фундук бездерінен (фундук без полипозынан өзгеше) қатерсіз полиптердің пайда болуымен байланысты; бұл полиптер қатерлі ісікке әкелмейді және ППИ тоқтатылған кезде жоғалады.

Жүрек- қан тамырлары

PPI қолдану мен жүрек-қан тамырлары оқиғаларының байланысы да кеңінен зерттелді, бірақ бұл салыстырмалы тәуекелдер басқа факторлармен шатастырылғандықтан нақты қорытындылар жасалмады. Аспирин антитромбоциттік әсері үшін берілген кезде, PPI жүрек-қан тамырлары ауруы бар адамдарға асқазанды қорғау үшін жиі қолданылады. ППИ мен тромбоциттердің ингибиторы клопидогрелдің метаболизмі арасындағы өзара әрекеттесу белгілі, және бұл препарат та жүрек ауруы бар адамдарда жиі қолданылады. Инсульт қаупінің жоғарылауымен байланыс бар, бірақ бұл көбінесе қауіп факторы жоғары адамдарда байқалады. Жүрек-қан тамырларына әсер етудің бір механизмі – ППИ диметилргининаза ферментін байлап, тежейді, бұл фермент асимметриялық диметилргинин (АДМА) ыдыратады, нәтижесінде АДМА деңгейі жоғарылап, биологиялық қолжетімді азот оксиді төмендейді.

Қатерлі ісік

2022 жылы жасалған 21 мета-талдауды қамтитын шолу протондық насос ингибиторларын қолдану мен төрт түрлі қатерлі ісік даму қаупінің артуы арасындағы байланысты көрсетті.

Басқа

PPI қолдану мен пневмония қаупінің артуы арасында байланыс бар екені көрсетілді, әсіресе емді бастағаннан кейінгі 30 күн ішінде, халық арасында қолдануда бұл көрсеткіш 50%-ға жоғары болды. Сонымен қатар, PPI қолданумен байланысты басқа да нашар дәрежедегі байланыстар анықталды, мысалы, созылмалы бүйрек ауруы, деменция және гепатоцеллюлярлық карцинома (HCC). 2016 жылғы мәліметтер бойынша, нәтижелер байқау жүргізілген зерттеулерден алынған, сондықтан мұндай байланыстардың себеп-салдарлық екендігі әлі нақты белгілі емес.

Әрекет ету механизмі

Протонды насос ингибиторлары асқазанның париеталды жасушаларының сутек/калий аденозин трифосфатаза ферменттік жүйесін (H+/K+ АТФаза, немесе көбінесе асқазандық протонды насос деп аталады) қайтымсыз түрде бұғаттау арқылы әрекет етеді. Протонды насос – асқазан қышқылының секрециясының соңғы кезеңі болып табылады, ол H+ иондарын асқазан қуысына тікелей бөліп шығаруға жауапты, сондықтан қышқыл секрециясын тежеу үшін өте қолайлы нысана болып табылады. H,K АТФаза қышқыл секрециясының соңғы кезеңі болғандықтан, осы ферменттің ингибиторы асқазан қышқылының секрециясын басуда рецептор антагонисттерінен гөрі тиімді. Бұл препараттардың барлығы ковалентті байланыс арқылы асқазан H,K АТФазасын тежейді, сондықтан олардың әсер ету мерзімі қандағы концентрациясынан күтілгеннен ұзаққа созылады. Қышқыл өндірісінің соңғы кезеңіне бағытталғандығы және тежеудің қайтымсыздығы осы препараттар класын H2 антагонисттерінен әлдеқайда тиімді етеді және асқазан қышқылының секрециясын 99%-ға дейін азайтады.

Фармакокинетика

Омепразолдың сіңірілу жылдамдығы бірге тамақ ішкен кезде төмендейді. Сонымен қатар, лансопразол және эзомепразолдың сіңірілуі тамақпен бірге төмендеп, кешігеді. Дегенмен, бұл фармакокинетикалық әсерлердің тиімділікке елеулі әсер етпейтіні хабарланды. Денсау адамдарда ППИ-дың жартылай ыдырау мерзімі шамамен 1 сағатты (тенатопразол үшін 9 сағатты) құрайды, бірақ қышқылды тежеудің ұзақтығы H,K АТФазаға қайтымсыз байланысуының нәтижесінде 48 сағатқа созылады. Тенатопразолдан басқа барлық ППИ-лар CYP ферменттері (көбінесе CYP2C19 және 3A4) арқылы бауырда жылдам метаболизмге ұшырайды.

Тарих

ППИ 1980-жылдары жасалған, ал омепразол 1988 жылы қолданысқа енгізілді. Бұл препараттардың көпшілігі омепразолға ұқсас бензимидазол туындылары болып табылады, бірақ тенатапразол сияқты имидазопиридин туындылары да әзірленді.