Өсімдіктерден алынған дәрілік препараттар

Кіріспе

Өсімдік тектес дәрі-дәрмек

| айтылуы = /d//ᵻ/'/dʒ//ɒ//k//s//ᵻ//n/
| саудалық атауы = Lanoxin, басқалары
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682301
| DailyMedID = Digoxin
| жүктілік кезіндегі қолдану (AU) = A
| жүктілік кезіндегі қолдану туралы түсініктеме = Дигоксин ауыз арқылы немесе венаға инъекция арқылы қабылданады. Дигоксиннің жартылай ыдырау мерзімі қалыпты бүйрек функциясы бар пациенттерде орташа дозада берілгенде шамамен 36 сағатты құрайды. Ол несеппен көбінесе өзгермеген күйінде шығарылады. Көбінесе байқалатын жағымсыз әсерлерге сүт бездерінің ұлғаюы және басқа да, әдетте дозаның артық болуынан туындайтын жағымсыз әсерлер жатады. Жүктілік кезінде қолданудың қауіпсіздігі белгісіз. Дигоксин – жүрек гликозидтері тобына жататын дәрілік зат. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Көредіргі тізіміне" енген. 2021 жылы АҚШ-та бұл 1 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 241-ші ең көп қолданылатын дәрі болды.

Жүректің тұрақты емес соғуы

Дигоксиннің ең көп кездесетін көрсеткіштері – жылдам қарыншалық жауаппен жүректің қақпалы аритмиясы және қақпалы дірілдеуі, әсіресе егде жастағы немесе аз қозғалмалы пациенттерде. Дегенмен, кейбір пациенттерде, мысалы, жасы кіші, белсендірек пациенттерде немесе жүрек жеткіліксіздігі немесе гемодинамикалық тұрақсыздық жоқ болғанда бета-блокаторлар және/немесе кальций арналарын бұғаттағыштар артық болуы мүмкін. Алғашқы байқау зерттеулері дигоксин қабылдаған пациенттерде өлім қаупінің жоғарылағанын көрсетті, өлімге әкелетін басқа да қауіп факторларын ескеруге тырысқанына қарамастан (пропенсити скор сәйкестігі деп аталады). Алайда, дигоксиннің рандомизацияланған бақыланатын сынақтарына негізделген жүйелі шолулар (дигоксин қабылдаған және қабылдамаған пациенттердің ұқсастығын қамтамасыз еткен) өлім-жүршілік көрсеткіштерінде ешқандай айырмашылықты көрсетпеді. Дигоксин қабылдаған пациенттерде өлім-жүршілік көрсеткішінің жоғарылауы, дигоксин қабылдамаған пациенттерге қарағанда олардың жүрек ауруының нашарлауына байланысты екені анықталды. Дигоксин тиазидтермен және тік иірімді диуретиктермен бірге тағайындалғанда жүрек аритмиясы дамуы мүмкін.

Жүрек жетіспеушілігі

Дигиталис (яғни дигоксинді қоса алғанда, Digitalis туысына жататын өсімдіктерден алынған экстракттар) Уильям Уизерингтің ашқаннан кейін ісінуді (әйелдерде буын ісінуі – жүрек жеткіліксіздігінің белгісі) емдеу үшін қолданылған алғашқы дәрі болды. Диуретиктермен бірге, ол жүрек жеткіліксіздігін емдеудің негізгі құралы болып бір ғасырдан астам уақыт бойы қолданылып келді. Басқа, жақсы нәтижелер мен азырақ қосалқы әсерлерге ие дәрілер енгізілгеннен бері, қазіргі кезде ол көбінесе жүрек жеткіліксіздігі қарыншалық фибрилляциямен және/немесе жылдам қарыншалық қабынумен байланысты жағдайларда ғана қолданылады. Кейбір жағдайларда, егер АПФ-ингибиторлары, бета-блокаторлар, минералокортикоидтарға қарсы препараттар және SGLT2 ингибиторлары тиімді болмаса немесе дененің төзімділігі болмаса, оларды мамандардың бақылауымен ұсынылған бірінші кезектегі емдеуге қосымша немесе олардың орнына қолдануға болады.

Өте көп дозалау

Өте көп дозаланған жағдайда, әдеттегідей қолдау шаралары қажет. Егер аритмиялар мазасыздық тудырса немесе қатерлі гиперкалиемия дамыса (жасуша мембранасының парализіне байланысты калий деңгейінің тоқтаусыз өсуі, АТФ-ға тәуелді Na/K сорғыларының жұмысы бұзылуы), нақты антидот – антидигоксин (дигоксинге қарсы антидене фрагменттері, саудалық атаулары Digibind және Digifab). Дигоксин қолданылған кезде жағымсыз әсерлер туындағанда қолданылатын Digibind және Digifab сияқты препараттардың әсер ету механизмі – дигоксинға қарсы жасалған антиденелердегі FAB аймақтары дәрінің несеппен шығарылуын үдетеді. Сондықтан, дигоксиннің денедегі мөлшері тез азаяды, себебі ол жылдам шығарылады.

Фармакодинамика

Дигоксиннің негізгі әрекет ету механизмі негізінен миокардта натрий-калий аденозин трифосфатазасының (Na+/K+ АТФаза) ингибициясын қамтиды. Ca2+ мөлшерінің артуы сондай-ақ саркоплазмалық торда кальцийдің жинақталуының артуына әкеледі, бұл әрбір әсер ету потенциалы кезінде кальцийдің босатылуының сәйкесінше артуына себеп болады. Бұл жүрек энергиясын жұмсауды арттырмай, жүректің жиырылу қабілетін (жиырылу күшін) арттырады. Натрий сорғысын тежеу жүрек жеткіліксіздігіндегі баррецепторлық сезімталдықты жақсартады және дигоксиннің нейрогормоналды әсерлерінің кейбір түсіндірмесі болуы мүмкін. Дигоксиннің парасимпатиялық әсері де бар, әсіресе ол атриовентрикулярлық түйінге әсер етеді. Бұл миокардтың жиырылу шамасын арттырса да, жиырылу ұзақтығы аздап ғана ұзарады. Сондықтан, оның аритмияға қарсы препарат ретінде қолданылуы оның тікелей және жанама парасимпатикалық ынталандыру қасиеттерінен туындайды. Вагустық жүйенің ынталандыруы жүрек миоциттерінің рефрактерлік кезеңін ұлғайта отырып, АВ түйініндегі өткізгіштікті баяулатады. Артқы ауызша түйінінің баяулауы жүрекшелерді жиырылу алдында толтыруға көбірек уақыт береді. Бұл теріс хронотроптық әсер жүректің жүрек сергітуші жасушаларына тікелей әсер етуімен синергиялық байланыста болады. Аритмияның өзі өзгермейді, бірақ жүректің сорғылау қызметі жақсарады, себебі жүректің толтырылуы жақсарады. Жалпы алғанда, жүрек соғуының төмендеуі, соққы көлемінің ұлғаюы қан қысымының жоғарылауына әкеледі, бұл тіндерге қанмен жабдықталудың артуына себеп болады. Бұл миокардтың тиімді жұмыс істеуіне, гемодинамиканың оңтайландырылуына және қарыншалық функция қисығының жақсаруына әкеледі. Басқа электрлік әсерлерге әрекет потенциалының қысқа уақытқа жоғарылауы, содан кейін К+ өткізгіштігінің артуына байланысты К+ иондарының жасуша ішіндегі мөлшерінің артуынан төмендеуі жатады. Атриялар мен қарыншалардың рефрактерлік кезеңі қысқарады, ал синоатриалдық және АВ түйіндерінде ұзарады. Тынығу мембраналық потенциалының теріс белгісі азаяды, бұл қозудың артуына әкеледі. Атрияда өткізгіштік жылдамдығы артады, бірақ АВ түйінінде төмендейді. Пуркинье талшықтары мен қарыншаларға әсері шамалы. Автоматизм сондай-ақ атрияларда, АВ түйіндерінде, Пуркинье талшықтарында және қарыншаларда да артады. Дигоксин қабылдаған адамдардағы ЭКГ өзгерістеріне PR аралығының ұлғаюы (АВ өткізгіштігінің төмендеуіне байланысты) және QT аралығының қысқаруы жатады. Сонымен қатар, Т толқыны кері бұрылуы және ST сегментінің төмендеуімен бірге болуы мүмкін. Ол АВ түйісу ритміне және эктопиялық соққыларға (бигемияға) әкелуі мүмкін, нәтижесінде қарыншалық тахикардия және фибрилляция пайда болады. Дигоксин сонымен қатар М2 рецепторларының мускариндік агонисті болып табылады.

Digoxin's primary mechanism of action involves inhibition of the sodium potassium adenosine triphosphatase (Na+/K+ ATPase), mainly in the myocardium. Increased amounts of Ca2+ also leads to increased storage of calcium in the sarcoplasmic reticulum, causing a corresponding increase in the release of calcium during each action potential. This leads to increased contractility (the force of contraction) of the heart without increasing heart energy expenditure. The inhibition of the sodium pump may also improve baroreceptor sensitivity in heart failure and may explain some of the neurohormonal effects of digoxin. Digoxin also has important parasympathetic effects, particularly on the atrioventricular node. While it does increase the magnitude of myocardial contractility, the duration of the contraction is only slightly increased. Its use as an antiarrhythmic drug, then, comes from its direct and indirect parasympathetic stimulating properties. Vagus nerve stimulation slows down conduction at the AV node by increasing the refractory period of cardiac myocytes. The slowed AV node gives the ventricles more time to fill before contracting. This negative chronotropic effect is synergistic with the direct effect on cardiac pacemaker cells. The arrhythmia itself is not affected, but the pumping function of the heart improves, owing to improved filling. Overall, the heart rate is decreased while stroke volume is increased, resulting in a net increase in blood pressure, leading to increased tissue perfusion. This causes the myocardium to work more efficiently, with optimized hemodynamics and an improved ventricular function curve. Other electrical effects include a brief initial increase in action potential, followed by a decrease as the K+ conductance increases due to increased intracellular amounts of Ca2+ ions. The refractory period of the atria and ventricles is decreased, while it increases in the sinoatrial and AV nodes. A less negative resting membrane potential is made, leading to increased irritability. The conduction velocity increases in the atria, but decreases in the AV node. The effect upon Purkinje fibers and ventricles is negligible. Automaticity is also increased in the atria, AV node, Purkinje fibers, and ventricles. ECG changes seen in people taking digoxin include increased PR interval (due to decreased AV conduction) and a shortened QT interval. Also, the T wave may be inverted and accompanied by ST depression. It may cause AV junctional rhythm and ectopic beats (bigeminy) resulting in ventricular tachycardia and fibrillation. Digoxin is also an M2 receptor muscarinic agonist.

Фармакокинетика

Дигоксин әдетте ауызға беріледі, бірақ шұғыл жағдайларда оны тамырға (IV) инъекция арқылы да беруге болады (тамырға (IV) инъекция баяу жасалуы керек, жүрек ырғағы қадағалануы керек). Тамыр ішіне енгізу терапиясы жақсы қабылдануы мүмкін (дене құсып, жүдемейді), бірақ дигоксиннің жүрек тініне таралуының жартылай ыдырау мерзімі өте ұзақ, бұл оның әсер етуін бірнеше сағатқа кешіктіреді. Дигоксин тәулігіне бір рет, әдетте 125 мкг немесе 250 мкг дозада беріледі. Дигоксин негізінен бүйрек арқылы шығарылады және P-гликопротеиніне қатысты, бұл P-гликопротеинін тежеуші препараттармен маңызды клиникалық өзара әрекеттесулерге алып келеді. Жүрек аурулары бар пациенттерде жиі қолданылатын мысалдарға спиронолактон, верапамил және амиодарон жатады. Бүйрек функциясы төмендеген пациенттерде жартылай ыдырау мерзімі едәуір ұзарады, сонымен қатар таралу көлемі (Vd) төмендейді, сондықтан дозаны азайту немесе басқа гликозидке ауысу қажет, мысалы, дигитоксин (АҚШ-та қолжетімсіз), оның жартылай ыдырау мерзімі шамамен жеті күнге дейін созылады және бауыр арқылы шығарылады. Плазмадағы тиімді деңгейлер медициналық жағдайға байланысты өзгереді. Жүректің қанайналымдық жеткіліксіздігінде 0,5-1,0 нг/мл аралығындағы деңгейлер ұсынылады. Бұл ұсыныс перспективалық сынақтардың пост-хок талдауына негізделген, жоғары деңгейлер өлім-жітімнің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. Жүрек соғуын бақылау үшін (атриальдық фибрилляция) плазмадағы деңгейлер нақтырақ анықталмаған және әдетте мақсатты жүрек соғуына сәйкес түзетіледі. Әдетте, жүрек соғуын бақылау үшін дигоксин деңгейі 0,5-2,0 нг/мл (немесе 0,6-2,6 нмоль/л) аралығында терапиялық деп есептеледі. Күдікті уыттану немесе тиімсіздік жағдайында дигоксин деңгейін қадағалау керек. Плазмадағы калий деңгейін де қатаң бақылау қажет (төмендегі қосымша әсерлерді қараңыз). Квинидин, верапамил және амиодарон дигоксиннің плазмадағы деңгейін арттырады (тінге байланысу орындарын ығыстыру және бүйрек дигоксин клиренсін төмендету арқылы), сондықтан бірге қолданғанда плазмадағы дигоксин деңгейін мұқият бақылау қажет. Дигоксиннің ерлер мен әйелдерге әртүрлі әсер ететінін зерттеген зерттеуде дигоксин жалпы өлім-жітімді азайта қоймағаны, бірақ ауруханаға жатуды азайтуға көмектескені анықталды. Дигоксин қабылдаған әйелдер плацебо алған әйелдерге қарағанда (29%) жиірек (33%) қайтыс болды. Дигоксин әйелдерде өлім қаупін 23%-ға арттырды. Зерттеуде ерлер арасында өлім-жітім көрсеткішінде ешқандай айырмашылық болған жоқ. Дигоксин сонымен қатар P-гликопротеинін тежеуді тексеру үшін стандартты бақылау зат ретінде де қолданылады. Дигоксин P-гликопротеиніне байланысуға байланысты миға шектеулі сіңірілуіне байланысты перифериялық селективті препарат болып көрінеді.

Digoxin is usually given orally, but can also be given by IV injection in urgent situations (the IV injection should be slow, and heart rhythm should be monitored). While IV therapy may be better tolerated (less nausea), digoxin has a very long distribution half life into the cardiac tissue, which will delay its onset of action by a number of hours. The half life is about 36 hours for patients with normal renal function, digoxin is given once daily, usually in 125 μg or 250 μg doses. Digoxin elimination is mainly by renal excretion and involves P glycoprotein, which leads to significant clinical interactions with P glycoprotein inhibitor drugs. Examples commonly used in patients with heart problems include spironolactone, verapamil and amiodarone. In patients with decreased kidney function the half life is considerably longer, along with decrease in Vd (volume of distribution), calling for a reduction in dose or a switch to a different glycoside, such as digitoxin (not available in the United States), which has a much longer elimination half life of around seven days and is eliminated by the liver. Effective plasma levels vary depending on the medical indication. For congestive heart failure, levels between 0.5 and 1.0 ng/mL are recommended. This recommendation is based on post hoc analysis of prospective trials, suggesting higher levels may be associated with increased mortality rates. For heart rate control (atrial fibrillation), plasma levels are less defined and are generally titrated to a goal heart rate. Typically, digoxin levels are considered therapeutic for heart rate control between 0.5 and 2.0 ng/mL (or 0.6 and 2.6 nmol/L). In suspected toxicity or ineffectiveness, digoxin levels should be monitored. Plasma potassium levels also need to be closely controlled (see side effects, below). Quinidine, verapamil, and amiodarone increase plasma levels of digoxin (by displacing tissue binding sites and depressing renal digoxin clearance), so plasma digoxin must be monitored carefully when coadministered. A study which looked to see if digoxin affected men and women differently found that digoxin did not reduce deaths overall, but did result in less hospitalization. Women who took digoxin died "more frequently" (33%) than women who took placebo (29%). Digoxin increased the risk of death in women by 23%. There was no difference in the death rate for men in the study. Digoxin is also used as a standard control substance to test for P glycoprotein inhibition. Digoxin appears to be a peripherally selective drug due to limited brain uptake caused by binding to P glycoprotein.

Фармакомикробиомиялық

Eggerthella lenta бактериясы дигоксиннің уыттылығының төмендеуімен байланысты. Бұл әсерлер Солтүстік Америкалықтар мен Оңтүстік Үндістерді салыстыру арқылы зерттелді, онда дигоксин метаболитінің төмендеген деңгейі E. lenta бактериясының көп болуымен сәйкес келді. Сонымен қатар, эритромицин немесе тетрациклинмен бірге қолданғанда дигоксиннің уыттылығының артуы анықталды, зерттеушілер бұл құбылысты E. lenta популяциясының азаюымен байланыстырды.

Тарих

Digitalis туысына жататын өсімдіктердің туындылары медицинада ұзақ жылдар бойы қолданылып келеді. Николас Калпепер 1652 жылы жариялаған «Англиялық дәрігер» еңбегінде нақылгүлдің (Foxglove) түрлі медициналық қолданыстары туралы айтқан. Уильям Уизеринг 1785 жылы «Нақылгүл туралы есеп және оның кейбір медициналық қолданыстары» кітабында Digitalis туындыларын жүйелі түрде қолдануды алғаш рет сипаттаған. Оның қолданылуы сер Джеймс Маккензи жүрекшелік фибрилляция құбылысын және дигиталистің оған тигізетін әсерін анықтағанға дейін белгілі бір деңгейде болды. Оның әсерін алғаш рет Артур Робертсон Кушни түсіндірген. Атауы Digitalis lanata және токсин сөздерінен құралған. 1930 жылы доктор Сидни Смит Digitalis lanata нақылгүлінен дигоксинді алғаш рет бөліп алды. Бастапқыда дигоксинді тазарту үшін құрғатылған өсімдік материалы ацетонмен ерітіліп, хлороформ қайнатылды. Содан кейін ерітінді сірке қышқылымен, сондай-ақ темір хлориді мен күкірт қышқылының аздаған мөлшерімен (Келлер реакциясы) реакцияға түсті. Дигоксин басқа глюкозидтерден осы реакция нәтижесінде пайда болатын, қызыл түссіз, зәйтүн жасыл ерітіндісімен ерекшеленді. 2008 жылдың 25 сәуірінде АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) Mylan компаниясы шығарған дигоксин – Digitek препаратының бірінші санаттағы кері шақыру туралы хабарлама жариялады. Кейбір таблеткалар қалыңдығы екі есе артып, тиісінше күші екі еселенген, нәтижесінде кейбір пациенттерде дигоксин уыттануы орын алды. Екі аптадан кейін исландиялық генериктік дәрі-дәрмек өндіруші Actavis компаниясына қарсы топтық сот процесі басталды. 2009 жылдың 31 наурызында FDA агенттіктің веб-сайтында осы компанияның баспасөз хабарламасын жариялап, тағы бір жалпы дигоксин таблеткасын кері шақыру туралы хабарлады: «Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. Өлшемдерінің өзгеруіне байланысты барлық дигоксин таблеткаларын бүкіл ел бойынша кері шақырып алады». Caraco компаниясының 31 наурыздағы баспасөз хабарламасында былай делінген: 2008 жылғы зерттеу дигоксиннің жүрекке ғана емес, сонымен қатар кейбір қатерлі ісіктердің қаупін азайтуға да пайдалы екенін көрсетті. Алайда, осы зерттеуге қатысты пікірлер дигоксиннің қатерлі ісік қаупін төмендетуге терапиялық концентрацияда тиімді емес екенін көрсетті, сондықтан нәтижелерді одан әрі зерттеу қажет.

Derivatives of plants of the genus Digitalis have a long history of medical use. Nicholas Culpeper referred to various medical uses for Foxglove in his 1652 publication The English physician. William Withering is credited with the first published description of the systematic use of Digitalis derivatives in his 1785 book An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases. Its use was somewhat sporadic until Sir James Mackenzie identified the phenomenon of atrial fibrillation, and the actions of digitalis on this. Its effects were first explained by Arthur Robertson Cushny. The name is a portmanteau, derived from Digitalis lanata and toxin. In 1930, Digoxin was first isolated by Dr. Sydney Smith from the foxglove plant, Digitalis lanata. Initially, the digoxin was purified by dissolving the dried plant material in acetone and boiling the solution in chloroform. The solution was then reacted with acetic acid and small amount of ferric chloride and sulfuric acid (Keller reaction). Digoxin was distinguishable from other glucosides by the olive green colored solution produced from this reaction, completely free of red. On April 25, 2008, the U. S. Food and Drug Administration (FDA) issued a press release alerting the public to a Class I recall of Digitek, a brand of digoxin produced by Mylan. Some tablets had been released at double thickness and therefore double strength, causing some patients to experience digoxin toxicity. A class action lawsuit against the Icelandic generic drug maker Actavis was announced two weeks later. On March 31, 2009, the FDA announced another generic digoxin pill recall by posting this company press release on the agency's web site: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. Announces a Nationwide Voluntary Recall of All Lots of Digoxin Tablets Due to Size Variability". A March 31 press release from Caraco, a generic pharmaceutical company, stated:

A 2008 study suggested digoxin has beneficial effects not only for the heart, but also in reducing the risk of certain kinds of cancer. However, comments on this study suggested that digoxin is not effective at reducing cancer risk at therapeutic concentrations of the drug, so the results need further investigation.

Брендтер

Дигоксин препараттары Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digitek; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina Sandoz; Digoxin Sandoz; Digoxin Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin PG; Toloxin.

Дигоксин мен қатерлі ісік

Кардиогликозидтер, әсіресе дигоксин, жүрек ауруларын, негізінен жүрек жеткіліксіздігі мен жүрек аритмиясын емдеу үшін дәстүрлі түрде қолданылады. Дигоксин мен қатерлі ісік арасындағы өзара әрекеттесу де зерттелді. Дигоксиннің қатерлі ісікке қарсы әсерін зерттеген көптеген клиникалық алдындағы зерттеулерге қарамастан, әзірге нақты және шешімді нәтижелер жоқ. Кейбір зерттеулер дигоксиннің қатерлі ісікке қарсы қасиеттері болуы мүмкін екенін, ал басқалары жоқ екенін көрсетті. Дигоксин, кардиогликозид ретінде, эстрадиолға ұқсас химиялық құрылымға ие. Дигоксин эстроген рецепторларымен байланыса алады, сондықтан ол эстрогенге сезімтал сүт безі және жатыр қатерлі ісігінің қаупін арттыруы мүмкін деп болжанады. Данияда жүргізілген ірі зерттеу күрделі картинаны көрсетті, дигоксин қабылдаған әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің аздап жоғары қаупі болды, бірақ жақсырақ прогностикалық белгілері байқалды. Медбикелердің денсаулығы жөніндегі зерттеу де ұқсас аздап жоғары қаупін анықтады. Дигоксин көптеген қатерлі жасушалардың in vitro пролиферациясын тежейді, бірақ оның in vivo қатерлі ісікке қатысы әлі де анық емес.