Иммундық жауаптардағы органикалық қосылыс: Гистамин

Кіріспе

Иммундық жауаптарға қатысатын органикалық қосылыс

|Section1 =

|Section2 = Chembox Properties
| C=5 | H=9 | N=3
| Appearance=
| Density=
| MeltingPtC= 83.5
| BoilingPtC= 209.5
| LogP = −0.7
| pKa = Имидазол: 6.04 Терминалды NH2: 9.75
| SolubleOther = Метанолда оңай ериді. Диэтил эфирінде өте аз ериді. Гистамин 1910 жылы ашылғаннан бері, оны бөліп шығаратын классикалық эндокринді бездер болмағандықтан, жергілікті гормон (автокоид) деп есептелді; алайда, соңғы жылдары гистамин орталық нейротрансмиттер ретінде танылды. Гистамин қабыну процесіне қатысады және қышымалды тудыратын медиатор ретінде маңызды рөл атқарады. Иммундық жауаптың бөлігі ретінде, гистамин базофилдер және жақын жердегі дәнекер тіндердегі маст жасушаларымен өндіріледі. Гистамин капиллярлардың ақ қан жасушалары мен кейбір белоктарға өткізгіштігін арттырады, осы арқылы олар инфекцияланған тіндердегі патогендермен күресе алады. Ол этиламин тізбегіне бекітілген имидазол сақинасынан тұрады; физиологиялық жағдайларда, тізбектегі амино тобы протонмен толады.

Қасиеттері

Минералды майдан алынған гистаминдік негіз 83–84 °C температурада ериді. Гидрохлорид және фосфор тұздары ақ, ылғалды сіңіретін кристалдар түзеді және суда немесе этанолда оңай ериді, бірақ эфирде емес. Сулы ерітіндіде гистаминнің имидазол сақинасы екі таутомерлік түрде кездеседі, олардың қайсысы екі азот атомының протондалғанына байланысты анықталады. Шетке қарай орналасқан азот – «теле» азоты және ол кіші әріпті тау (τ) белгісімен, ал тізбекке жақын орналасқан азот – «прос» азоты және ол пи (π) белгісімен белгіленеді. Ерітіндіде Nτ H гистамині, Nπ H гистаминіне қарағанда басым таутомер болып табылады. Гистаминнің екі негізгі центрі бар, атап айтқанда, алифалық амин тобы және имидазол сақинасының әлі протондалмаған азот атомы. Физиологиялық жағдайларда алифалық амин тобы (pKa шамамен 9,4) протондалады, ал имидазол сақинасының екінші азоты (pKa ≈ 5,8) протондалмайды. Осылайша, гистамин әдетте бір зарядталған катионға протондалады. Адам қанының pH көрсеткіші шамалы сіңіргіш (қалыпты pH диапазоны 7,35–7,45) болғандықтан, адам қанындағы гистаминің басым түрі алифалық азот бойынша монопрототикалық болып табылады. Гистамин – моноамин нейротрансмиттері.

Синтез және метаболизм

Гистамин – гистидин аминқышқылының декарбоксилациясынан түзіледі, бұл реакция гистидин декарбоксилаза ферментімен катализделеді. Ол – суды сүйетін, тамырларға әсер ететін амин. Түзілгеннен кейін гистамин не сақталады, не оның негізгі деградациялық ферменттері – гистамин N-метилтрансфераза немесе диамин оксидазасымен тез жойылды. Орталық нерв жүйесінде синапстарға бөлінетін гистамин негізінен гистамин N-метилтрансферазасымен ыдырайды, ал басқа тіндерде екі фермент те қатысуы мүмкін. MAO B және ALDH2 сияқты бірнеше басқа ферменттер де гистаминнің тікелей метаболиттерін экскреция немесе қайта өңдеу үшін одан әрі өңдейді. Бактериялар да жануарларда кездесетін ферменттерден өзге гистидин декарбоксилаза ферменттерін пайдалана отырып, гистамин өндіре алады. Жұқпалы емес тамақ арқылы берілетін аурулардың бірі – скомброидтық улану – бактериялардың бүлінген тағамда, әсіресе балықта гистамин өндіруінен туындайды. Ашытылған тағамдар мен сусындарда ферменттеуші бактериялар немесе ашытқылар ұқсас түрлендіруді орындауының нәтижесінде табиғи түрде аз мөлшерде гистамин болады. Сакеде 20–40 мг/л, ал шарапта 2–10 мг/л гистамин қамтиды.

Сақтау және босату

Организмдегі гистаминнің көп бөлігі маст жасушаларының және аққан қан жасушаларының (лейкоциттердің) базафильдер деп аталатын гранулаларында түзіледі. Маст жасушалары әсіресе жарақаттану мүмкін болатын жерлерде – мұрын, ауыз, аяқтар, ішкі дене беттері және қан тамырларында көптеп кездеседі. Маст жасушаларынан басқа гистамин бірнеше тіндерде табылады, оның ішінде мидың гипоталамус аймағында, онда ол нейротрансмиттер ретінде қызмет етеді. Гистаминді сақтау және босатудың тағы бір маңызды орны – асқазанның энтерохромаффинге ұқсас (ЭКЛ) жасушасы. Маст жасушалары мен базафильдердің гистаминді босатуының ең маңызды патофизиологиялық механизмі иммунологиялық болып табылады. Егер бұл жасушалар өз мембраналарына бекітілген IgE антиденелерімен сезімталданған болса, тиісті антигенге ұшырағанда олар дегрануляцияланады. Морфин және кураре алкалоидтары сияқты кейбір аминдер мен алкалоидтар гранулалардағы гистаминді ығыстырып, оның босауын тудыруы мүмкін. Полимиксин сияқты антибиотиктер де гистамин босауын ынталандырады. Гистаминнің босауы аллергендер маст жасушаларына байланысқан IgE антиденелеріне байланысқанда жүзеге асады. IgE-нің артық өндірісін төмендету аллергендердің маст жасушаларын гистаминді босатуды бастау үшін жеткілікті мөлшерде бос IgE табу мүмкіндігін азайтуы мүмкін.

Деградация

Гистаминді маст жасушалары иммундық жауап ретінде бөліп шығарады, ал кейіннен оны негізінен екі фермент: AOC1 гендерімен кодталған диамин оксидазасы (DAO) және HNMT генімен кодталған гистамин N-метилтрансферазасы (HNMT) ыдыратады. Бұл гендердегі жалғыз нуклеотидтік полиморфизмдердің (SNPs) болуы ойық жаралы ішек қабынуынан бастап, аутизм спектрінің бұзылуына (ASD) дейінгі әртүрлі аурулармен байланысты. Гистаминнің ыдырауы аллергиялық реакциялардың алдын алу үшін маңызды. DAO әдетте жұқа ішектің шырышты қабығындағы виллустың ұшындағы эпителий жасушаларында экспрессияланады. DAO белсенділігінің төмендеуі асқазан-ішек ауруларымен және кең таралған тағамға төзбеушілікпен байланысты. Бұл энтероциттер арқылы гистаминнің сіңірілуінің артуына байланысты, бұл қан ағынындағы гистамин концентрациясын арттырады. Бір зерттеуде глютенге сезімтал мигреньмен ауыратын пациенттердің қан сарысуындағы DAO деңгейінің төмендеуімен байланысты екендігі анықталды. DAO белсенділігінің төмендігі ауыр салдарларға әкелуі мүмкін, себебі AOC1 генінің ABP1 аллельдеріндегі мутациялар ойық жаралы ішек қабынуымен байланысты. rs2052129, rs2268999, rs10156191 және rs1049742 аллельдеріндегі гетерозиготалық немесе гомозиготалық рецессивті генотиптер DAO белсенділігінің төмендеу қаупін арттырады. DAO белсенділігі төмен генотиптері бар адамдар аллергиялық реакцияларды азайту үшін гистаминге жоғары тағамдардан, мысалы, алкоголь, ашытылған тағамдар мен пісірілген тағамдардан аулақ болуы керек. Сонымен қатар, олар қабылдап жатқан пробиотиктерде гистамин өндіретін штаммдар бар-жоғын білуі керек және дұрыс қолдау алу үшін дәрігермен кеңесуі керек. HNMT орталық нерв жүйесінде экспрессияланады, онда жетіспеушіліктері егеуқырлық мінез-құлыққа және егеуқырлық ұйқы-ояну циклдарына әкелуі мүмкін екені көрсетілген. Мидағы гистамин нейротрансмиттер ретінде бірқатар нейрофизиологиялық функцияларды реттейтіндіктен, гистаминді реттеуге бағытталған дәрі-дәрмектерді әзірлеуге баса назар аударылды. Йошикава және авторлар C314T, A939G, G179A және T632C полиморфизмдерінің HNMT ферменттік белсенділігіне және әртүрлі неврологиялық аурулардың патогенезіне қалай әсер ететінін зерттейді. Гистаминнің нейровоспаление мен танымдағы рөлі оны көптеген неврологиялық ауруларды, соның ішінде аутизм спектрінің бұзылуын (ASD) зерттеу нысанына айналдырды. HNMT генінің де ново делециялары да ASD-мен байланысты. Мұндай жағдайларда организм гистаминнің артық мөлшерін дұрыс ыдырататын жеткілікті ферменттер өндіре алмайды. MCAS симптомдық тұрғыдан кең ауқымды бұзылыс ретінде сипатталғандықтан, оны диагностикалау қиын және оны әртүрлі аурулар деп қате жіберуге болады, соның ішінде тітіркенішті ішек синдромы және фибромиалгия.

Histamine is released by mast cells as an immune response and is later degraded primarily by two enzymes: diamine oxidase (DAO), coded by AOC1 genes, and histamine N methyltransferase (HNMT), coded by the HNMT gene. The presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) at these genes are associated with a wide variety of disorders, from ulcerative colitis to autism spectrum disorder (ASD). Histamine degradation is crucial to the prevention of allergic reactions to otherwise harmless substances. DAO is typically expressed in epithelial cells at the tip of the villus of the small intestine mucosa. Reduced DAO activity is associated with gastrointestinal disorders and widespread food intolerances. This is due to an increase in histamine absorption through enterocytes, which increases histamine concentration in the bloodstream. One study found that migraine patients with gluten sensitivity were positively correlated with having lower DAO serum levels. Low DAO activity can have more severe consequences as mutations in the ABP1 alleles of the AOC1 gene have been associated with ulcerative colitis. Heterozygous or homozygous recessive genotypes at the rs2052129, rs2268999, rs10156191 and rs1049742 alleles increased the risk for reduced DAO activity. People with genotypes for reduced DAO activity can avoid foods high in histamine, such as alcohol, fermented foods, and aged foods, to attenuate any allergic reactions. Additionally, they should be aware whether any probiotics they are taking contain any histamine producing strains and consult with their doctor to receive proper support
HNMT is expressed in the central nervous system, where deficiencies have been shown to lead to aggressive behavior and abnormal sleep wake cycles in mice. Since brain histamine as a neurotransmitter regulates a number of neurophysiological functions, emphasis has been placed on the development of drugs to target histamine regulation. Yoshikawa et al. explores how the C314T, A939G, G179A, and T632C polymorphisms all impact HNMT enzymatic activity and the pathogenesis of various neurological disorders. Histamine's role in neuroinflammation and cognition has made it a target of study for many neurological disorders, including autism spectrum disorder (ASD). De novo deletions in the HNMT gene have also been associated with ASD. In such cases, the body may not be able to produce sufficient degradative enzymes to properly eliminate the excess histamine. Since MCAS is symptomatically characterized as such a broad disorder, it is difficult to diagnose and can be mislabeled as a variety of diseases, including irritable bowel syndrome and fibromyalgia.

Қан тамырларының кеңеюі және қан қысымының төмендеуі

Гистаминді тамырға инъекциялау қан қысымын төмендетеді дегені жүз жылдан астам уақыттан бері мәлім. Бұл процестің негізгі механизмі қан тамырларының өткізгіштігінің артуы және қан тамырларының кеңеюімен байланысты. Гистамин эндотелий жасушаларына байланысқанда, олардың жирылуына себеп болады, соның салдарынан қан тамырларынан сұйықтық ағып шығу күшейеді. Сонымен қатар, ол азот оксиді, эндотелийден туындаған гиперполяризациялық факторлар және басқа да заттар сияқты қан тамырларының тегіс бұлшық клеткаларын босататын әртүрлі заттардың синтезін және шығарылуын стимуляциялайды, нәтижесінде қан тамырлары кеңейеді. Бұл екі механизм анафилаксияның патофизиологиясында маңызды рөл атқарады.

Ұйқы-ояну режімін реттеу

Гистамин – сүтқоректілердің гипоталамусынан шығатын гистаминдік нейрондардан бөлінетін нейротрансмиттер. Бұл нейрондардың жасушалық денелері гипоталамустың артқы бөлігінде орналасқан, ол туберомамиллярлық ядро (ТМЖ) деп аталады. Бұл аймақтағы гистаминдік нейрондар мидың гистаминдік жүйесін құрайды, ол миға кеңінен таралып, аксоналдық проекцияларды қабыққа, мидың алдыңғы бөлігіндегі буынға, басқа гипоталамус ядроларына, медиалдық септумға, диагональды белдеу ядросына, вентральды тегментальді аймаққа, миндаль қабығына, стриатумға, қара денеге, гиппокампқа, таламусқа және басқа да жерлерге жеткізеді. ТМЖ-дағы гистамин нейрондары ұйқы-ояну циклін реттеуге қатысады және белсендірілген кезде оянуды ынталандырады. ТМЖ-дағы гистамин нейрондарының нейрондық оқшаулау жиілігі адамның ояу күйімен күшті оң корреляцияда болады. Бұл нейрондар оянған кезде жылдам оқшаулайды, демалғанда/шаршағанда баяулайды, ал REM және NREM (REM емес) ұйқы кезінде толығымен тоқтайды. Бірінші буын H1 антигистаминдері (яғни, H1 гистамин рецепторларының антагонистері) қан-ми тосқаулын кесіп өте алады және туберомамиллярлық ядродағы H1 гистамин рецепторларына қарсы әрекет ете отырып, ұйқышылдық тудырады. Жаңа буын H1 антигистаминдерінің класы қан-ми тосқаулынан оңай өтпейді, сондықтан олар седация тудырмауға бейім, бірақ жеке реакциялар, бірге қолданылатын дәрілер мен доза седативтік әсердің ықтималдығын арттыруы мүмкін. Керісінше, гистаминді H3 рецепторларының антагонистері оянуды арттырады. Бірінші буын H1 антигистаминдерінің седативтік әсеріне ұқсас, қырағылықты сақтау қабілетінің жоғалтылуы гистамин биосинтезінің тежелуінен немесе ТМЖ-дағы гистаминді бөліп шығаратын нейрондардың жоғалуынан (яғни, дегенерациясы немесе жойылуынан) туындауы мүмкін.

Асқазан қышқылының бөлінуі

Энтерохромафин сияқты асқазандағы жасушалар гистаминді бөліп шығарады, ол H2 рецепторлары арқылы париетті жасушаларды ынталандырады. Бұл қаннан көмірқышқыл газы мен судың сіңуіне әкеледі, көмірсутекті ангидраза оларды көмірқышқыл қышқылына айналдырады. Көмірқышқыл қышқылы париетті жасушаның ішінде сутек және бикарбонат иондарына ыдырайды. Бикарбонат қан ағынына қайта оралады, ал сутек асқазан қуысына сорылады. Асқазанның pH деңгейі төмендегенде гистамин бөлінуі тоқтатылады. Ранитидин немесе фамотидин сияқты антагонист молекулалар H2 рецепторын бұғаттап, гистаминнің байланысуын болдырмайды, нәтижесінде сутек иондарының секрециясы төмендейді.

Қорғау әсері

Гистамин нейрондарға стимуляциялық әсер ететінмен, сонымен қатар конвульсияға бейімділікті, дәрі-дәрмекке сезімталдықты, денервациялық жоғары сезімталдықты, ишемиялық зақымдануларды және стрестің зиянды әсерлерінен қорғайтын тежеуші әсерге де ие. Естеліктер мен оқудың ұмытылу механизмдерін гистамин бақылайды деген пікір де бар.

Эрекция және жыныстық қызмет

Гистаминді H2 рецепторларының антагонисттері, мысалы циметидин, ранитидин және рисперидонмен емдеу кезінде либидоның төмендеуі және эректильді дисфункция пайда болуы мүмкін. Психогендік импотенциясы бар еркектерге гистаминді каверноз денеге инъекция жасау, олардың 74%-ында толық немесе жартылай эрекцияға әкеледі. H2 антагонисттері тестостеронның андроген рецепторларымен функционалды байланысын төмендету арқылы жыныстық дисфункцияны тудыруы мүмкін деген пікір бар.

Көптеген склероз

Қазіргі уақытта гистаминдік терапияны көптік склерозды емдеу үшін зерттеулер жүргізілуде. Әртүрлі H рецепторларының осы ауруды емдеуге әртүрлі әсер ететіні белгілі. Бір зерттеуде H1 және H4 рецепторларының көптік склерозды емдеуде тиімсіз екені көрсетілді. H1 және H4 рецепторлары қан-ми тосқауылының өткізгіштігін арттырады деп саналады, соның салдарынан орталық нерв жүйесіне қажетсіз жасушалардың енуі күшейеді. Бұл қабынуға және көптік склероз симптомдарының күшеюіне алып келуі мүмкін. H2 және H3 рецепторлары көптік склерозбен ауыратын науқастарды емдеуде пайдалы болуы мүмкін. Гистаминнің T-жасушаларының дифференциациясына көмектесетіні анықталды. Бұл маңызды, себебі көптік склероз кезінде организмнің иммундық жүйесі өз нерв жасушаларының миелин қабықшасына шабуыл жасайды (бұл сигнал беру функциясының жоғалуына және нервтердің дегенерациясына әкеледі). T-жасушаларының дифференциациясына көмектесу арқылы, олар организмнің өз жасушаларына емес, шетелдік жасушаларға шабуыл жасауға бейім болады.

Аурулар

Иммундық жүйенің ажырамас бөлігі ретінде гистамин иммундық жүйе бұзылыстары мен аллергияға қатысты болуы мүмкін. Мастоцитоз – гистаминді артық өндіретін маст жасушаларының көбеюімен сипатталатын сирек кездесетін ауру. Гистаминге төзбеушілік – тамақпен түскен гистаминге байланысты жағымсыз реакциялар жиынтығы (мысалы, қызару, қышыну, мұрынның қабынуы және т.б.). Басым теория тамақпен сіңген гистаминнің жағымсыз әсер ету мүмкіндігін мойындайды, бірақ гистаминге төзбеушілікті жеке диагноз қойылатын жағдай ретінде танымайды. Гистаминнің денсаулық пен аурудағы рөлі – үздіксіз зерттеулер жүргізіліп жатқан сала. Мысалы, гистаминнің мигрень эпизодтарымен байланысы зерттеледі, онда гистамин мен кальцитонин геніне байланысты пептидтің (CGRP) плазмадағы концентрациясының жоғарылауы байқалады. Бұл екі зат күшті тамыр кеңейткіштер болып табылады және тригеминоваскулярлық жүйеде бір-бірінің бөлінуін өзара ынталандырады, бұл мигреньдің басталуына ықпал етуі мүмкін. Диамин оксидаза ферментін кодтайтын AOC1 геніндегі өзгерістерге байланысты гистаминнің ыдырауы жеткіліксіз болған пациенттерде, гистаминге толы диета мигреньді тудыруы мүмкін, бұл экзогенді гистамин мен CGRP арасындағы функционалдық байланысты көрсетеді, бұл диеталық мигреньдің пайда болуын түсінуде маңызды рөл атқарады. Сондықтан гистаминнің рөлі, әсіресе CGRP-ге қатысты, мигреньнің дамуы мен күшеюіне себеп болатын механизмдерді анықтау үшін перспективті зерттеу саласы болып табылады, әсіресе гистамин метаболизміне байланысты диеталық факторлар мен генетикалық бейімділіктер контекстінде.

Тарих

Гистаминнің қасиеттерін алғаш рет 1910 жылы британдық ғалымдар Генри Х. Дейл мен П. П. Лейдлоу сипаттады. 1913 жылға қарай гисто + амин сөздерінің қосылуынан пайда болған "тіндік амин" деген гистамин атауы қолданысқа енді. Гистамин немесе аллергиялық тері реакцияларында және тіндердің қабынуға жауап беру кезінде бөлінетін гистаминге ұқсас, таралатын гипотетикалық затты білдіру үшін медициналық әдебиетте кейде "H заты" немесе "H субстанциясы" терминдері қолданылады.