Введение

Органическое соединение, участвующее в иммунных ответах.

chembox
| Verifiedimages = changed
| Watchedfields = changed
| verifiedrevid = 443858090
| ImageFile Ref =
| ImageFile = Histamine.svg
| ImageSize =
| ImageFile2 = Histamine 3D ball.png
| ImageSize2 =
| IUPACName = 2-(1H-имидазол-4-ил)этанамин
| OtherNames =

|Section1 =

|Section2 = Свойства Chembox
| C=5 | H=9 | N=3
| Appearance=
| Density=
| MeltingPtC= 83.5
| BoilingPtC= 209.5
| LogP = −0.7
| pKa = Имидазол: 6.04 Терминальная NH2: 9.75
| SolubleOther = Легко растворим в метаноле. Очень мало растворим в диэтиловом эфире. С момента открытия гистамина в 1910 году он рассматривался как местный гормон (автокоид), поскольку ему не хватает классических эндокринных желез для его секреции; однако в последние годы гистамин был признан центральным нейротрансмиттером. Гистамин участвует в воспалительном ответе и играет центральную роль в качестве медиатора зуда. В рамках иммунного ответа на чужеродные патогены гистамин продуцируется базофилами и тучными клетками, находящимися в близлежащих соединительных тканях. Гистамин повышает проницаемость капилляров для лейкоцитов и некоторых белков, позволяя им взаимодействовать с патогенами в инфицированных тканях. Он состоит из имидазольного кольца, присоединенного к этиламиновой цепи; в физиологических условиях аминогруппа боковой цепи протонирована.

Свойства

Гистамин в виде основания, полученный в виде минерального масла, плавится при 83–84 °C. Гидрохлорид и фосфаты образуют белые гигроскопические кристаллы и легко растворяются в воде или этаноле, но не в эфире. В водном растворе имидазольное кольцо гистамина существует в двух таутомерных формах, определяемых тем, какой из двух атомов азота протонирован. Атом азота, расположенный дальше от боковой цепи, называется «теле»-азот и обозначается строчной греческой буквой тау (τ), а атом азота, расположенный ближе к боковой цепи, называется «про»-азот и обозначается греческой буквой пи (π). Телетаутомер, NτH-гистамин, является более предпочтительным в растворе, чем протаутомер, NπH-гистамин. Гистамин имеет два основных центра: алифатическую аминогруппу и любой атом азота имидазольного кольца, который еще не протонирован. В физиологических условиях алифатическая аминогруппа (с pKa около 9,4) будет протонирована, в то время как второй атом азота имидазольного кольца (pKa ≈ 5,8) останется непротонированным. Таким образом, гистамин обычно существует в виде одновалентного катиона. Поскольку человеческая кровь имеет слабощелочную реакцию (с нормальным диапазоном pH от 7,35 до 7,45), преобладающей формой гистамина в человеческой крови является монопротонная форма при алифатическом азоте. Гистамин является моноаминовым нейромедиатором.

Синтез и метаболизм

Гистамин образуется в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина, реакция, катализируемая ферментом гистидиндекарбоксилазой. Это гидрофильный вазоактивный амин. После образования гистамин либо запасается, либо быстро инактивируется основными ферментами его деградации – гистамин-N-метилтрансферазой или диаминоксидазой. В центральной нервной системе гистамин, высвобождаемый в синапсы, преимущественно расщепляется гистамин-N-метилтрансферазой, в то время как в других тканях оба фермента могут играть роль. Ряд других ферментов, включая MAO B и ALDH2, дополнительно метаболизируют непосредственные продукты распада гистамина для выведения или повторного использования. Бактерии также способны производить гистамин с помощью ферментов гистидиндекарбоксилазы, отличных от тех, что встречаются у животных. Неинфекционная форма пищевого отравления, скомброидное отравление, вызвана производством гистамина бактериями в испорченных продуктах, особенно в рыбе. Ферментированные продукты и напитки естественным образом содержат небольшое количество гистамина в результате аналогичного превращения, осуществляемого ферментирующими бактериями или дрожжами. Саке содержит гистамин в пределах 20–40 мг/л, вина – в пределах 2–10 мг/л.

Хранение и высвобождение

Большая часть гистамина в организме синтезируется в гранулах тучных клеток и в белых кровяных клетках (лейкоцитах), называемых базофилами. Тучные клетки особенно многочисленны в местах потенциального повреждения – в носу, рту и на коже стоп, на внутренних поверхностях тела и в кровеносных сосудах. Гистамин, не содержащийся в тучных клетках, обнаруживается в различных тканях, включая область гипоталамуса головного мозга, где он выполняет функцию нейромедиатора. Другим важным местом хранения и высвобождения гистамина являются ECL-клетки (энтерохромаффиноподобные клетки) желудка. Наиболее важный патофизиологический механизм высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами – иммунологический. Эти клетки, сенсибилизированные IgE-антителами, прикрепленными к их мембранам, дегранулируются при контакте с соответствующим антигеном. Определенные амины и алкалоиды, в том числе такие препараты, как морфин и алкалоиды кураре, способны вытеснять гистамин из гранул и вызывать его высвобождение. Также установлено, что антибиотики, такие как полимиксин, стимулируют высвобождение гистамина. Высвобождение гистамина происходит при связывании аллергенов с IgE-антителами, связанными с тучными клетками. Снижение чрезмерной продукции IgE может уменьшить вероятность того, что аллергены найдут достаточное количество свободного IgE для запуска высвобождения гистамина из тучных клеток.

Деградация

Гистамин высвобождается мастоцитами в ответ на иммунную реакцию и впоследствии расщепляется главным образом двумя ферментами: диаминоксидазой (DAO), кодируемой генами AOC1, и гистамино N-метилтрансферазой (HNMT), кодируемой геном HNMT. Наличие однонуклеотидных полиморфизмов (СНП) в этих генах ассоциировано с широким спектром заболеваний, от язвенного колита до расстройства аутистического спектра (РАС). Расщепление гистамина имеет решающее значение для предотвращения аллергических реакций на вещества, которые в противном случае были бы безвредны. DAO обычно экспрессируется в эпителиальных клетках на вершине ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки. Снижение активности DAO связано с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и распространенной пищевой непереносимостью. Это связано с увеличением всасывания гистамина через энтероциты, что повышает концентрацию гистамина в кровотоке. Одно исследование показало, что у пациентов с мигренью, страдающих чувствительностью к глютену, наблюдалась положительная корреляция с более низким уровнем DAO в сыворотке крови. Низкая активность DAO может иметь более серьезные последствия, поскольку мутации в аллелях ABP1 гена AOC1 были связаны с язвенным колитом. Гетерозиготные или гомозиготные рецессивные генотипы аллелей rs2052129, rs2268999, rs10156191 и rs1049742 увеличивали риск снижения активности DAO. Людям с генотипами, связанными со сниженной активностью DAO, следует избегать продуктов с высоким содержанием гистамина, таких как алкоголь, ферментированные продукты и выдержанные продукты, чтобы уменьшить любые аллергические реакции. Кроме того, им следует выяснить, содержат ли принимаемые ими пробиотики штаммы, продуцирующие гистамин, и проконсультироваться со своим врачом для получения надлежащей поддержки. HNMT экспрессируется в центральной нервной системе, где дефицит показал связь с агрессивным поведением и нарушением циклов сна и бодрствования у мышей. Поскольку гистамин в мозге, как нейромедиатор, регулирует ряд нейрофизиологических функций, особое внимание уделяется разработке лекарств, направленных на регуляцию гистамина. Йошикава и др. исследовали, как полиморфизмы C314T, A939G, G179A и T632C влияют на ферментативную активность HNMT и патогенез различных неврологических расстройств. Роль гистамина в нейровоспалении и когнитивных функциях сделала его объектом изучения при многих неврологических расстройствах, включая расстройство аутистического спектра (РАС). Делеции в гене HNMT также были связаны с РАС. В таких случаях организм может быть не в состоянии производить достаточное количество деградирующих ферментов для эффективного выведения избыточного гистамина. Поскольку МСАС характеризуется как очень широкое расстройство по симптомам, его трудно диагностировать, и его можно ошибочно принять за различные заболевания, включая синдром раздраженного кишечника и фибромиалгию.

Вазодилатация и снижение артериального давления

Более ста лет известно, что внутривенное введение гистамина вызывает снижение артериального давления. В основе этого механизма лежат как повышение сосудистой проницаемости, так и вазодилатация. Связывание гистамина с эндотелиальными клетками вызывает их сокращение, что увеличивает проницаемость сосудов. Он также стимулирует синтез и высвобождение различных веществ, расслабляющих гладкую мускулатуру сосудов, таких как оксид азота, эндотелиальные гиперполяризующие факторы и другие соединения, приводящие к расширению кровеносных сосудов. Эти два механизма играют ключевую роль в патофизиологии анафилаксии.

Регулирование сна и бодрствования

Гистамин — это нейротрансмиттер, который высвобождается из гистаминергических нейронов, отходящих от гипоталамуса млекопитающих. Клеточные тела этих нейронов расположены в области заднего гипоталамуса, известной как туберомаммилярное ядро (ТМЯ). Гистаминовые нейроны в этой области составляют гистаминовую систему мозга, которая широко проецируется по всему мозгу и включает аксональные проекции в кору, медиальный пучок переднего мозга, другие ядра гипоталамуса, медиальную перегородку, ядро диагональной полосы, вентральную тегментальную область, миндалевидное тело, стриатум, черную субстанцию, гиппокамп, таламус и другие структуры. Гистаминовые нейроны в ТМЯ участвуют в регуляции цикла сон-бодрствование и способствуют пробуждению при активации. Частота нейронных импульсов гистаминовых нейронов в ТМЯ сильно положительно коррелирует с уровнем бодрствования. Эти нейроны активно импульсируют в периоды бодрствования, импульсируют медленнее в периоды расслабления/утомления и полностью прекращают импульсацию во время фаз быстрого (REM) и медленного (NREM) сна. Антигистаминные препараты первого поколения (т.е. антагонисты гистаминового рецептора H1) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать сонливость, блокируя гистаминовые H1-рецепторы в туберомаммилярном ядре. Новое поколение антигистаминных препаратов H1 второго поколения слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, реже вызывает седацию, хотя индивидуальные реакции, сопутствующие лекарственные препараты и дозировка могут повысить вероятность седативного эффекта. В отличие от этого, антагонисты гистаминового рецептора H3 усиливают бодрствование. Аналогично седативному эффекту антигистаминных препаратов первого поколения H1, неспособность поддерживать бодрствование может возникать при ингибировании биосинтеза гистамина или при потере (т.е. дегенерации или разрушении) гистамин-высвобождающих нейронов в ТМЯ.

Выделение желудочной кислоты

Энтерохромаффинподобные клетки желудка выделяют гистамин, стимулируя париетальные клетки через H2-рецепторы. Это запускает захват углекислого газа и воды из крови, которые преобразуются в угольную кислоту под действием карбоангидразы. Угольная кислота диссоциирует на ионы водорода и бикарбоната внутри париетальной клетки. Бикарбонат возвращается в кровоток, а ионы водорода перекачиваются в просвет желудка. Выделение гистамина прекращается по мере снижения pH желудка. Антагонисты, такие как ранитидин или фамотидин, блокируют H2-рецептор и предотвращают связывание гистамина, что приводит к снижению секреции ионов водорода.

Защитные эффекты

Хотя гистамин оказывает стимулирующее воздействие на нейроны, он также оказывает подавляющее воздействие, защищающее от предрасположенности к судорогам, лекарственной сенсибилизации, денервационной сверхчувствительности, ишемических повреждений и стресса. Также было предложено, что гистамин регулирует механизмы, посредством которых происходят забывание воспоминаний и утрата приобретенных знаний.

Эрекция и половая функция

Потеря либидо и эректильная дисфункция могут возникать при лечении антагонистами гистаминовых H2-рецепторов, таких как циметидин, ранитидин и рисперидон. Инъекция гистамина в кавернозные тела у мужчин с психогенной импотенцией вызывает полную или частичную эрекцию у 74% пациентов. Предполагается, что H2-антагонисты могут вызывать сексуальную дисфункцию, снижая функциональное связывание тестостерона с андрогенными рецепторами.

Рассеянный склероз

В настоящее время изучается гистаминовая терапия для лечения рассеянного склероза. Известно, что различные H-рецепторы оказывают различное воздействие на лечение этого заболевания. В одном исследовании было показано, что рецепторы H1 и H4 оказываются неэффективными при лечении РС. Считается, что H1 и H4 рецепторы увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера, тем самым усиливая инфильтрацию нежелательных клеток в центральную нервную систему. Это может вызывать воспаление и усугублять симптомы РС. Предполагается, что H2 и H3 рецепторы могут быть полезны при лечении пациентов с РС. Было показано, что гистамин способствует дифференцировке Т-клеток. Это важно, поскольку при рассеянном склерозе иммунная система организма атакует собственные миелиновые оболочки нервных клеток (что приводит к нарушению передачи сигналов и, в конечном итоге, к дегенерации нервов). Способствуя дифференцировке Т-клеток, можно снизить вероятность их атаки на собственные клетки организма и направить их против чужеродных агентов.

Расстройства

Как неотъемлемая часть иммунной системы, гистамин может быть вовлечен в нарушения работы иммунной системы и аллергические реакции. Мастоцитоз – редкое заболевание, характеризующееся пролиферацией тучных клеток, производящих избыток гистамина. Гистаминовая непереносимость – это предполагаемый комплекс неблагоприятных реакций (таких как покраснение, зуд, ринит и др.) на потребляемый с пищей гистамин. Преобладающая теория признает возможность возникновения неблагоприятных реакций на потребляемый гистамин, но не рассматривает гистаминовую непереносимость как самостоятельное состояние, подлежащее диагностике. Роль гистамина в здоровье и заболеваниях является предметом продолжающихся исследований. Например, изучается потенциальная связь гистамина с приступами мигрени, при которых отмечается повышение концентрации в плазме как гистамина, так и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP). Оба этих вещества являются мощными вазодилататорами и, как было показано, взаимно стимулируют высвобождение друг друга в тригеминоваскулярной системе – механизм, потенциально способный спровоцировать начало мигрени. У пациентов с дефицитом деградации гистамина, обусловленным вариантами гена AOC1, кодирующего фермент диаминоксидазу, диета с высоким содержанием гистамина может вызывать мигрень, что указывает на возможную функциональную связь между экзогенным гистамином и CGRP, которая может быть полезной для понимания генеза мигрени, спровоцированной диетой. Таким образом, роль гистамина, особенно в отношении CGRP, представляет собой перспективное направление исследований для выяснения механизмов развития и обострения мигрени, особенно в контексте диетических триггеров и генетической предрасположенности, связанной с метаболизмом гистамина.

История

Свойства гистамина, тогда называемого β-имидазолэтиламином, впервые были описаны в 1910 году британскими учеными Генри Х. Дейлом и П. П. Лейдло. К 1913 году в употреблении было название "гистамин", образованное от сочетания "гисто-" и "амин", что дало "тканевый амин". В медицинской литературе гистамин или гипотетическое гистаминоподобное диффузионное вещество, высвобождаемое при аллергических реакциях кожи и в реакциях тканей на воспаление, иногда называют "веществом H" или "H-веществом".