Введение
Заболевания человека
Меры профилактики мелиоидоза включают: ношение защитной одежды при работе с загрязненной водой или почвой, соблюдение гигиены рук, употребление кипяченой воды и избегание прямого контакта с почвой, водой или сильным дождем. Утвержденной вакцины против мелиоидоза не существует. Диабет является основным фактором риска развития мелиоидоза; более половины случаев заболевания приходится на людей, страдающих диабетом.]] [Файл:КТ и МРТ мозга при мелиоидозе. jpg|thumb|upright=1.3|Результаты КТ и МРТ, демонстрирующие поражение правой лобной доли мозга. Чаще всего поражаются печень, селезенка, легкие, предстательная железа и почки. Наиболее распространенными признаками являются бактериемия (в 40–60% случаев), пневмония (50%) и септический шок (20%). У пациентов с изолированной пневмонией может наблюдаться выраженный кашель с мокротой и одышка. Однако у пациентов с септическим шоком в сочетании с пневмонией кашель может быть незначительным. Также встречаются медиастинальные массы и перикардиальный выпот. Однако последующее генотипирование бактериального изолята, полученного от ветерана войны во Вьетнаме, показало, что изолят может происходить не из Юго-Восточной Азии, а из Южной Америки. Это подтверждает другое сообщение, в котором указывается, что самый длительный латентный период при мелиоидозе составляет 29 лет. Пациенты с латентным мелиоидозом могут оставаться бессимптомными в течение десятилетий. Бактерии обычно являются оппортунистическими, факультативными внутриклеточными патогенами. Как правило, они устойчивы к гентамицину и колистину, но чувствительны к ко-амоксиклаву. B. pseudomallei является патогеном 3-го уровня биобезопасности, требующим специализированного лабораторного обращения. B. mallei – это клон B. pseudomallei, который потерял значительную часть своего генома в процессе адаптации к жизни исключительно в млекопитающих. Это делает геном B. mallei значительно меньше, чем геном B. pseudomallei.
Трансмиссия
B. pseudomallei обычно встречается в почве и поверхностных водах, и наиболее обильна на глубине почвы от 10 до 90 см. B. pseudomallei может выживать в бедных питательными веществами условиях, таких как дистиллированная вода, пустынная почва и обедненная питательными веществами почва, более 16 лет. Также были зафиксированы случаи обнаружения бактерий в нехлорированной воде в сельской местности Таиланда. На основании полногеномного секвенирования бактерий установлено, что разнообразие B. pseudomallei в Папуа-Новой Гвинее ограничено из-за небольшой подвижности коренного населения. Эти данные подтверждают гипотезу о важной роли человека в распространении бактерий.
Патогенез
[[Файл:Патогенез мелиоидоза.svg|thumb|upright=1.3|alt=Диаграмма, показывающая патогенез мелиоидоза|Пути инфицирования бактерией *B. pseudomallei* клеток человека и попадания в кровоток. Двигаясь с помощью актина, бактерии надавливают на мембрану клетки-хозяина, формируя выросты, проникающие в соседние клетки. Эти выросты вызывают слияние соседних клеток, приводя к образованию многоядерных гигантских клеток (МГК). При лизисе МГК образуются бляшки (центральная светлая область, окруженная кольцом слившихся клеток), служащие убежищем для бактерий для дальнейшего размножения или персистирующей инфекции. Этот же процесс в инфицированных нейронах позволяет бактериям распространяться по нервным корешкам спинного и головного мозга, вызывая воспаление мозга и спинного мозга. Помимо распространения от клетки к клетке, бактерии могут распространяться через кровоток, вызывая сепсис. Бактерии способны выживать в антигенпрезентирующих клетках и дендритных клетках, которые выступают в качестве переносчиков, доставляя бактерии в лимфатическую систему и вызывая их широкое распространение в организме человека. *B. pseudomallei* никогда не входит в состав нормальной микрофлоры человека, поэтому любое обнаружение роста бактерий является диагностическим признаком мелиоидоза. Для культивирования также могут использоваться другие образцы, такие как мазки из зева, прямой кишки, гной из абсцессов и мокрота. Лабораториям, расположенным за пределами эндемичных районов, рекомендуется использовать селективную среду Burkholderia cepacia, если среда Эшдауна недоступна.
Гематологические и биохимические анализы
Общие анализы крови у людей с мелиоидозом показывают низкое количество лейкоцитов (указывает на инфекцию), повышенный уровень ферментов печени, повышенный уровень билирубина (указывает на дисфункцию печени) и повышенный уровень мочевины и креатинина (указывает на дисфункцию почек). Низкий уровень глюкозы в крови и ацидоз предсказывают худший прогноз у пациентов с мелиоидозом. Однако другие тесты, такие как уровни С-реактивного белка и прокальцитонина, не являются надежными для прогнозирования тяжести инфекции мелиоидоза. Тесты для выявления антигенов позволяют быстро обнаружить мелиоидоз. Примеры тестов для выявления антигенов: тест латексной агглютинации и ELISA. Латексная агглютинация использует антитела, нанесенные на латексные шарики, для обнаружения антигенов B. pseudomallei в твердой или жидкой среде, хотя не все анализы могут обнаруживать различные виды Burkholderia. Латексная агглютинация полезна для скрининга подозрительных колоний B. pseudomallei. Коммерческие наборы ELISA для мелиоидоза больше не доступны на рынке из-за низкой чувствительности к обнаружению человеческих антител. Однако до недавнего времени официальная система уведомлений в Таиланде значительно недооценивала заболеваемость мелиоидозом с положительным посевом и его смертность. В Соединенных Штатах лабораторные работники могут работать с клиническими образцами B. pseudomallei в условиях BSL 2, в то время как массовое производство этих организмов требует мер предосторожности BSL 3. С другой стороны, в других эндемичных районах, где с образцами B. pseudomallei обращались менее строго, не было зарегистрировано подтвержденных случаев лабораторного заражения. Это явление может указывать на то, что риск заражения B. pseudomallei ниже, чем у типичного биологического агента 3-го типа опасности. Также есть несколько случаев внутрибольничного заражения мелиоидозом.
Профилактика антибиотиками
Применение котримоксазола три раза в неделю в течение влажного сезона пациентам на диализе не дает очевидной пользы в профилактике мелиоидоза. Кроме того, высокая стоимость и побочные эффекты препарата ограничивают его применение только пациентами с высоким риском заражения мелиоидозом. После контакта с B. pseudomallei (особенно после лабораторных происшествий, проникающих ранений, попадания загрязненных материалов или аэрозолей в рот или глаза) антибиотикотерапия назначается только тщательно отобранным пациентам после оценки соотношения риска побочных эффектов лекарств и потенциальной пользы от предотвращения мелиоидоза. В таких случаях можно использовать котримоксазол. В качестве альтернативы, пациентам с непереносимостью ко-тримоксазола могут быть назначены ко-амоксиклав и доксициклин. Пациентам с низким риском рекомендуется частое наблюдение.
Вакцинация
Несколько кандидатов в вакцины были протестированы на животных моделях. Тем не менее, ни один кандидат в вакцины не был испытан на людях. Основные препятствия для разработки вакцин – ограниченная эффективность в животных моделях, определение оптимального способа введения вакцины людям, а также логистические и финансовые проблемы, связанные с организацией клинических испытаний на людях в эндемичных регионах. До 1989 года стандартным лечением острого мелиоидоза была трехкомпонентная схема, включающая хлорамфеникол, ко-тримоксазол и доксициклин; эта схема ассоциировалась с уровнем смертности 80% и больше не применяется, если нет других доступных альтернатив. Все три препарата являются бактериостатиками (они подавляют рост бактерий, но не убивают их), а действие ко-тримоксазола оказывает антагонистическое влияние как на хлорамфеникол, так и на доксициклин.
Интенсивная фаза
Внутривенный цефтазидим является препаратом выбора для лечения острого мелиоидоза и должен применяться не менее 10–14 дней. Меропенем, имипенем и комбинация сульбактама цефоперазона (Сулперазон) также эффективны. Ко-амоксиклав также используется у пациентов с аллергией на сульфаниламиды, непереносимостью ко-тримаксазола, у беременных и детей. Для предотвращения неудач лечения рекомендуется высокая доза ко-амоксиклава (20 мг/кг для амоксициллина и 5 мг/кг для клавуланата). Внутривенные антибиотики назначаются на срок не менее 10–14 дней. Медианное время элиминации лихорадки при мелиоидозе составляет 9 дней. Меропенем является предпочтительной антибиотической терапией при неврологическом мелиоидозе и у пациентов с септическим шоком, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Ко-тримоксазол рекомендуется в дополнение к цефтазидиму при неврологическом мелиоидозе, остеомиелите, септическом артрите, инфекциях кожи и желудочно-кишечного тракта, а также при глубоко расположенных абсцессах. При глубоких инфекциях, таких как абсцессы внутренних органов, остеомиелит, септический артрит и неврологический мелиоидоз, продолжительность антибиотикотерапии должна быть увеличена (до 4–8 недель). Время, необходимое для нормализации температуры, может превышать 10 дней у пациентов с глубоко расположенной инфекцией. Согласно пересмотренным рекомендациям Королевской больницы Дарвина за 2020 год, доза внутривенного цефтазидима составляет 2 г каждые 6 часов для взрослых (до 50 мг/кг, но не более 2 г для детей младше 15 лет). Доза меропенема составляет 1 г каждые 8 часов для взрослых (до 25 мг/кг, но не более 1 г для детей). У пациентов с нарушением функции почек следует снижать дозу цефтазидима, меропенема и ко-тримоксазола. При неврологическом мелиоидозе и остеомиелите препараты следует применять более 6 месяцев. Ко-амоксиклав и доксициклин являются препаратами второго выбора. Ко-тримоксазол не следует использовать у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, так как он может вызвать гемолитическую анемию. Однако в Таиланде применение ко-тримоксазола не сопровождается скринингом на G6PD. Кроме того, надежно определить устойчивость затруднительно, поскольку устойчивость к ко-тримоксазолу определяется, когда для полного подавления роста 80% бактерий требуется минимальная ингибирующая концентрация (МИК) более 4 мг/л (точка ингибирования 80%). Интерпретация точки ингибирования 80% субъективна и подвержена ошибкам. В 2021 году Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) опубликовал новые рекомендации по интерпретации чувствительности *B. pseudomallei* к различным антибиотикам при диско-диффузионном тестировании. В новых рекомендациях используются обозначения: "S" – восприимчивый организм, "I" – восприимчивый организм только при увеличении экспозиции (при увеличении дозы или концентрации препарата) и "R" – устойчивый организм.
Хирургические операции
Хирургическое дренирование показано при одиночных, крупных абсцессах печени, мышц и предстательной железы. Однако при множественных абсцессах печени, селезенки и почек хирургическое дренирование может быть невозможным или нецелесообразным. При септическом артрите требуется артротомия с промыванием и дренированием. Может потребоваться хирургическое иссечение (дебридмент). Другие абсцессы редко нуждаются в дренировании, поскольку большинство из них разрешаются при антибиотикотерапии.
Другие
Для усиления иммунной функции организма человека против бактерий предлагается несколько иммуномодулирующих терапий, поскольку патогенез мелиоидоза, как считается, связан с дефектами нейтрофилов.
Прогноз
В условиях достаточного обеспечения ресурсами, где заболевание можно выявить и лечить на ранних стадиях, риск летального исхода составляет 10%. В условиях ограниченных ресурсов риск смерти от этого заболевания превышает 40%. Рецидивы – это случаи, когда у пациентов появляются симптомы во время терапии эрадикации. Частоту рецидивов можно снизить, обеспечив соблюдение полного курса эрадикационной терапии, например, уменьшив количество случаев самовольного прекращения лечения против медицинских рекомендаций. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, хроническая болезнь почек и рак, могут ухудшить долгосрочную выживаемость и увеличить инвалидность пациентов, перенесших инфекцию. Одним из осложнений мелиоидоза является энцефаломиелит. Он может вызывать квадрипарез (слабость во всех конечностях), частичный вялый парапарез (слабость обеих ног) или отвисание стопы. У пациентов с ранее перенесенным мелиоидозом, осложненным инфекциями костей и суставов, могут развиться осложнения, такие как инфекция синусового тракта, деформации костей и суставов с ограничением объема движений. Примерно в половине таких случаев (54% или 89 000 человек) наступает смерть.
География
Мелиоидоз эндемичен в некоторых частях Юго-Восточной Азии (включая Таиланд, Лаос, Сингапур, Бруней, Малайзию, Мьянму и Вьетнам), южном Китае, Тайване, северной Австралии, Индии и Южной Америке. С 1991 года в Индии было зарегистрировано в общей сложности 583 случая. Большинство случаев в Индии локализованы в штатах Карнатака и Тамилнад. Истинная распространенность мелиоидоза в Африке и на Ближнем Востоке остается неизвестной из-за недостатка данных. За годы зарегистрировано несколько случаев мелиоидоза. Хотя предполагается, что 24 африканские страны и три страны Ближнего Востока являются эндемичными по мелиоидозу, ни в одной из этих стран не было зарегистрировано случаев заболевания. В Соединенных Штатах зарегистрировано два исторических случая (1950 и 1971 годы) и четыре недавних случая (2010, 2011, 2013, 2020 годы) среди людей, не совершавших поездок за границу. Несмотря на всесторонние исследования, источник мелиоидоза так и не был установлен. Одной из возможных причин является ввоз лекарственных растительных продуктов или экзотических рептилий, что могло привести к заносу мелиоидоза в Соединенные Штаты. Также известны случаи заражения через импортированных тропических рыб, содержащихся в домашних аквариумах. В Европе более половины случаев мелиоидоза являются импортированными из Таиланда.
Возраст, факторы риска
Мелиоидоз встречается у людей всех возрастов. Более 50% пациентов с мелиоидозом страдают сахарным диабетом; у диабетиков риск заражения мелиоидозом возрастает в 12 раз. Сахарный диабет снижает способность макрофагов бороться с бактериями и уменьшает продукцию Т-хелперов. Избыточное высвобождение фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 12 мононуклеарными клетками повышает риск развития септического шока.
Биологическая война
Интерес к мелиоидозу обусловлен его потенциалом для разработки в качестве биологического оружия. Другая схожая бактерия, Burkholderia mallei, использовалась немцами в Первой мировой войне для заражения скота, отправляемого в страны союзников и Советский Союз, в качестве потенциального средства биологической войны, но так и не была превращена в оружие. Другие страны, такие как Иран, Ирак, Северная Корея и Сирия, могли проводить исследования свойств B. pseudomallei для создания биологического оружия.