Введение
Класс химических соединений
Энамин – это ненасыщенное соединение, получаемое в результате конденсации альдегида или кетона со вторичным амином. Энамины являются универсальными промежуточными продуктами. Слово "энамин" образовано от аффикса "en", используемого как суффикс алкена, и корня "амин". Это можно сравнить с энолом, который является функциональной группой, содержащей как алкен (en), так и спирт (ol). Энамины рассматриваются как азотные аналоги энолов. Если один или оба азотных заместителя являются атомом водорода, то это таутомерная форма имина. Обычно это перестраивается в имин, однако существуют некоторые исключения (например, анилин). Таутомерия энамина и имина может рассматриваться аналогично кето-энольной таутомерии. В обоих случаях атом водорода меняет свое положение между гетероатомом (кислородом или азотом) и вторым атомом углерода. Энамины являются как хорошими нуклеофилами, так и хорошими основаниями. Их поведение как углеродных нуклеофилов объясняется на основе следующих резонансных структур.
Формирование
Энамины – это лабильные и, следовательно, химически полезные фрагменты, которые можно легко получить из коммерчески доступных исходных реагентов. Распространенный путь получения энаминов – кислотно-катализируемая нуклеофильная реакция кетонов или альдегидов, содержащих α-водород, со вторичными аминами. Кислотный катализ не всегда необходим, если pKaH реагирующего амина достаточно высок (например, пирролидин, у которого pKaH равен 11,26). Однако, если pKaH реагирующего амина низок, то кислотный катализ требуется как на стадии присоединения, так и на стадии дегидратации (обычные дегидратирующие агенты включают MgSO4 и Na2SO4). Первичные амины обычно не используют для синтеза энаминов из-за предпочтительного образования более термодинамически стабильных иминов. Самоконденсация метилкетона – это побочная реакция, которую можно избежать путем добавления TiCl4 в реакционную смесь (в качестве поглотителя воды). Пример реакции альдегида со вторичным амином с образованием энамина через карбиноламиновый интермедиат приведен ниже:
Алкилирование
Несмотря на то, что энамины более нуклеофильны, чем соответствующие энолы, они все же способны вступать в реакции с высокой селективностью, что делает их полезными для алкилирования. Энаминный нуклеофил может атаковать галогеналканы, образуя алкилированный иминиевый соль в качестве промежуточного продукта, который затем гидролизуется с образованием кетона (исходного вещества в синтезе энаминов). Эта реакция была впервые разработана Гильбертом Сторком и иногда называется в честь ее изобретателя (алкилирование энаминов по Сторку). Аналогичным образом, эта реакция может быть эффективно использована для ацилирования. В этой реакции могут применяться различные алкилирующие и ацилирующие агенты, включая бензильные и аллильные галогениды.
Ацилирование
В реакции, очень похожей на алкилирование энаминов, энамины могут быть ацилированы с образованием конечного дикарбонильного продукта. Исходный энамин подвергается нуклеофильному присоединению к ацилгалогенидам, образуя промежуточный иминиевый соль, которая может гидролизоваться в присутствии кислоты.
Металлоэнамины
Сильные основания, такие как LiNR2, могут быть использованы для депротонирования иминов и образования металлоэнаминов. Металлоэнамины могут оказаться синтетически полезными благодаря своей нуклеофильности (они более нуклеофильны, чем эноляты). Таким образом, они лучше реагируют с более слабыми электрофилами (например, могут использоваться для раскрытия эпоксидов). Особенно важно, что эти реакции позволили проводить асимметричные алкилирования кетонов посредством превращения в хиральные промежуточные металлоэнамины.
Галогенизация
Соединения β-галоиммония могут быть синтезированы посредством реакции галогенирования энаминов с галогенидами в растворителе диэтиловом эфире. Гидролиз приводит к образованию α-галокетонов. Показано, что возможны хлорирование, бромирование и даже йодирование. Общая схема реакции представлена ниже:
Окислительная сцепка
Энамины могут эффективно вступать в реакции кросс-сочетания с энольными силанами при обработке нитратом церия(IV) аммония. Эти реакции были впервые описаны группой Нарасака в 1975 году и позволяют получать стабильные энамины, а также один пример 1,4-дикетона (полученного из морфолинового аминового реагента). Впоследствии эти результаты были использованы группой MacMillan для разработки органокатализатора, который, используя субстраты Нарасака, обеспечивал энантиоселективное получение 1,4-дикарбонильных соединений с хорошим выходом. Окислительная димеризация альдегидов в присутствии аминов протекает через образование энамина с последующим формированием пиррола. Этот метод симметричного синтеза пирролов был разработан группой Jia в 2010 году и представляет собой ценный новый подход к синтезу природных продуктов, содержащих пиррольное кольцо.
Отмена
Химия энаминов была использована для разработки одностадийной энантиоселективной версии аннулирования Робинсона. Аннулирование Робинсона, впервые опубликованное Робертом Робинсоном в 1935 году, представляет собой реакцию, катализируемую основанием, в которой кетон и метилвинилкетон (обычно обозначаемый как MVK) объединяются с образованием конденсированной циклогексеноновой системы. Эта реакция может катализироваться пролином, что позволяет ей протекать через хиральные энаминовые интермедиаты, обеспечивающие высокую стереоселективность. Это особенно важно в области синтеза природных соединений, например, при синтезе кетона Виланда-Мишера – ключевого строительного блока для более сложных биологически активных молекул.
Реактивность
Энамины выступают в роли нуклеофилов, которым для проявления реакционной способности требуется меньше кислотно-основной активации, чем их энолят-аналогам. Также было показано, что они обеспечивают более высокую селективность и меньшее количество побочных реакций. Существует градиент реакционной способности среди различных типов энаминов, при этом кетоновые энамины проявляют большую реакционную способность, чем альдегидные. Циклические кетоновые энамины демонстрируют тенденцию в реакционной способности, где пятичленное кольцо является наиболее реакционноспособным из-за своей максимально плоской конформации у атома азота, следуя закономерности 5>8>6>7 (при этом семичленное кольцо является наименее реакционноспособным). Эта тенденция объясняется степенью p-характера на неподеленной электронной паре азота – более высокий p-характер соответствует большей нуклеофильности, поскольку p-орбиталь обеспечивает возможность донорного взаимодействия с π-орбиталью алкена. Аналогично, если неподеленная пара электронов азота участвует в стереоэлектронных взаимодействиях в аминной части молекулы, то она выходит из плоскости (пирамидализуется), что снижает ее способность к донорному взаимодействию с соседней π-связью C-C. Существует множество способов модулирования реакционной способности энаминов, помимо изменения стерических и электронных факторов у атома азота, включая изменение температуры, растворителя, количества других реагентов и типа электрофила. Настройка этих параметров позволяет избирательно формировать E/Z-изомеры энаминов, а также влияет на образование более или менее замещенного энамина из кетонного исходного вещества.