Жак Моно: основоположник молекулярной биологии и регуляции генов.

Введение

Французский биолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1965). Почетный легион. ForMemRS (1968).

Монод и Джейкоб стали известны благодаря своим работам над опероном *lac* у *E. coli*, который кодирует белки, необходимые для транспорта и расщепления сахара лактозы (*lac*). На основе собственных исследований и работ других ученых они разработали модель, объясняющую, как контролируется уровень определенных белков в клетке. Согласно этой модели, синтез набора связанных белков, таких как те, что кодируются в опероне *lac* (лактозы), блокируется, когда репрессорный белок, кодируемый регуляторным геном, связывается со своим оператором – специфическим участком в последовательности ДНК, расположенным вблизи генов, кодирующих эти белки. (В настоящее время известно, что репрессор, связанный с оператором, физически препятствует связыванию РНК-полимеразы с промотором – участком, где начинается транскрипция соседних генов.) Изучение контроля экспрессии генов в опероне *lac* предоставило первый пример системы регуляции транскрипции. Монод также предположил существование молекул РНК-посредника, связывающих информацию, закодированную в ДНК, с белками. За эти достижения он заслуженно считается одним из основоположников молекулярной биологии.

Карьера и исследования

Будучи студентом Сорбонны, Моно обнаружил, что учебная программа отставала от современной биологической науки на десятилетия. Он учился у студентов старших курсов, а не у преподавателей. "Джоржу Тейсье он обязан предпочтением количественных описаний; Андре Лвофф познакомил его с возможностями микробиологии; Борису Эфрусси он обязан открытием физиологической генетики, а Луи Рапкину – концепцией, согласно которой лишь химические и молекулярные описания способны дать полное понимание функционирования живых организмов". Интерес Монода к лакоперану возник из его докторской диссертации, посвященной росту бактерий на смесях сахаров и документированию последовательного использования двух и более сахаров. Работа проводилась в Сорбонне, при существенной консультативной поддержке Андре Лвоффа из Института Пастера. Моно присоединился к Институту Пастера в 1943 году, а Якоб – в 1949 году. Экспериментальной системой, которую в конечном итоге использовали Якоб и Моно, стала обычная бактерия *E. coli*, однако базовая регуляторная концепция (описанная в статье о лакоперане), открытая Якобом и Моно, является фундаментальной для клеточного регулирования всех организмов. Основная идея заключается в том, что *E. coli* не тратит энергию на синтез этих ферментов, если нет необходимости метаболизировать лактозу, например, при наличии других сахаров, таких как глюкоза. Этот тип регуляции называется отрицательной регуляцией генов, поскольку оперон инактивируется белковым комплексом, который удаляется в присутствии лактозы (регуляторная индукция). Вместе с Жаном Пьером Шанжё и Франсуа Якобом Моно предложил теорию аллостерических переходов, чтобы объяснить, как конформационные изменения могут позволить ферментным эффекторам, структурно сильно отличающимся от субстратов и продуктов фермента, активировать или ингибировать реакцию: связывание в аллостерическом центре фермента, удаленном от активного центра, может вызвать изменение в активном центре. Он внес важный вклад в энзимологию, сотрудничая с Джеффрисом Уайманом и Шанжё, чтобы расширить эту концепцию и объяснить кооперативное поведение некоторых мультисубъединичных белков. Это стало наиболее общепринятым объяснением кооперативности.

As a student at the Sorbonne, Monod discovered that the course work was decades behind the current biological science. He learned from other students a little older than himself, rather than from the faculty. "To George Teissier he owes a preference for quantitative descriptions; André Lwoff initiated him into the potentials of microbiology; to Boris Ephrussi he owes the discovery of physiological genetics, and to Louis Rapkine the concept that only chemical and molecular descriptions could provide a complete interpretation of the function of living organisms." Monod's interest in the lac operon originated from his doctoral dissertation, which explored the growth of bacteria on mixtures of sugars and documented the sequential utilization of two or more sugars. The work was conducted at the Sorbonne, with André Lwoff of the Pasteur Institute having provided important advice. Monod joined the Pasteur Institute in 1943 and Jacob in 1949. The experimental system ultimately used by Jacob and Monod was a common bacterium, E. coli, but the basic regulatory concept (described in the Lac operon article) that was discovered by Jacob and Monod is fundamental to cellular regulation for all organisms. The key idea is that E. coli does not waste energy making such enzymes if there is no need to metabolize lactose, such as when other sugars like glucose are available. The type of regulation is called negative gene regulation, as the operon is inactivated by a protein complex that is removed in the presence of lactose (regulatory induction). With Jean Pierre Changeux and François Jacob, Monod proposed a theory of allosteric transitions to explain how conformational effects could allow enzyme effectors that are structurally quite different from the enzyme's substrates and products to activate or inhibit the reaction: binding at an allosteric site of the enzyme remote from the active site could bring about a change at the active site. He made an important contribution to enzymology when he collaborated with Jeffries Wyman and Changeux to extend this concept to explain cooperative behaviour of some multi subunit proteins. This has become the most widely accepted explanation of cooperativity.

Философские вклады

Монод был не только биологом, но и прекрасным музыкантом и уважаемым автором по философии науки. Он был политическим активистом и начальником штаба операций для Forces Françaises de l'Interieur во время Второй мировой войны. В подготовке к высадке союзников он организовал парашютные выбросы оружия, взрывы железных дорог и перехват почты. В 1970 году Монод опубликовал книгу «Случай и необходимость» (Le hasard et la nécessité) – английский перевод «Chance and Necessity» (1971) – основанную на серии лекций, которые он читал в Помона-колледже в 1969 году. Книга представляет собой краткое, но влиятельное исследование философских последствий современной биологии, написанное для широкой аудитории. Монод признает свою связь с французскими экзистенциалистами в эпиграфе книги, в котором цитируются заключительные абзацы «Мифа о Сизифе» Камю. Подводя итог недавнему прогрессу в нескольких областях биологии, включая его собственные исследования, Монод подчеркивает способы, которыми информация обретает физическую форму и, следовательно, становится способной влиять на события в мире. Например, информация, позволяющая белковому ферменту «выбирать» только одно из нескольких подобных соединений в качестве субстрата химической реакции, закодирована в точной трехмерной форме фермента; эта точная форма сама закодирована линейной последовательностью аминокислот, составляющих белок; и эта конкретная последовательность аминокислот закодирована последовательностью нуклеотидов в гене для этого фермента. В названии книги «необходимость» относится к тому, что фермент должен действовать так, как он действует, катализируя реакцию с одним субстратом, но не с другим, в соответствии с ограничениями, налагаемыми его структурой. Хотя нельзя сказать, что сам фермент имеет выбор в отношении своей активности, целью исследования Якоба и Монода, удостоенного Нобелевской премии, было показать, как бактериальная клетка может «выбирать», проводить ли реакцию, катализируемую ферментом. Как объясняет Монод, клетка может сделать такой выбор, синтезируя фермент или нет, в зависимости от химической среды. Однако выбор синтеза/несинтеза, в свою очередь, регулируется необходимыми биохимическими взаимодействиями между репрессорным белком, геном фермента и субстратом фермента, которые взаимодействуют таким образом, что результат (синтез фермента или нет) отличается в зависимости от переменного состава химической среды клетки. Иерархическая, модульная организация этой системы явно подразумевает, что могут существовать дополнительные регуляторные элементы, которые управляют, управляются или иным образом взаимодействуют с любым заданным набором регуляторных компонентов. Поскольку, в целом, бактериальная активность, возникающая в результате этих регуляторных цепей, согласуется с тем, что полезно для выживания бактериальной клетки в данный момент времени, бактерию в целом можно описать как принимающую рациональные решения, даже если бактериальные компоненты, участвующие в решении о синтезе фермента (репрессор, ген и субстрат), не имеют больше выбора в отношении своей деятельности, чем сам фермент. Монод демонстрирует парадигму того, как выбор на одном уровне биологической организации (метаболическая активность) генерируется необходимыми (без выбора) взаимодействиями на другом уровне (генная регуляция); способность выбирать возникает из сложной системы обратных связей, которые связывают эти взаимодействия. Далее он объясняет, как способность биологических систем сохранять информацию, в сочетании со случайными вариациями во время репликации информации (т.е. генетическими мутациями), которые редки по отдельности, но распространены в совокупности, приводит к дифференциальному сохранению той информации, которая наиболее успешно поддерживает и воспроизводит себя. Монод пишет, что этот процесс, действующий в течение длительных периодов времени, является достаточным объяснением (на самом деле единственным правдоподобным объяснением) сложности и телеономической активности биосферы. Следовательно, объединенные эффекты случайности и необходимости, которые поддаются научному исследованию, объясняют наше существование и вселенную, в которой мы живем, без необходимости прибегать к мистическим, сверхъестественным или религиозным объяснениям. Признавая вероятное эволюционное происхождение человеческой потребности в объяснительных мифах, в заключительной главе «Случай и необходимость» Монод выступает за объективную (следовательно, свободную от ценностей) научную картину мира как руководство для оценки истины. Он описывает это как «этику познания», которая разрушает более старые философские, мифологические и религиозные онтологии, которые претендуют на предоставление как этических ценностей, так и стандарта для суждения об истине. Для Монода оценка истины, отделенная от каких-либо ценностных суждений, освобождает человека действовать подлинно, требуя, чтобы он выбирал этические ценности, которые мотивируют его действия. Он заключает: «Человек наконец-то знает, что он одинок в бесчувственной безграничности вселенной, из которой он возник лишь случайно. Его судьба нигде не предписана, и его долг не определен. Царство наверху или тьма внизу: ему предстоит выбирать». Несмотря на кажущуюся мрачность, в сравнении с концепциями о том, что человечество принадлежит к неизбежному, универсальному процессу, или что благожелательный Бог создал и защищает нас, принятие научного взгляда, описанного в первой части цитаты, для Монода является единственной возможной основой для подлинной, этичной человеческой жизни. Разумно предположить, что сам Монод не находил эту позицию мрачной; цитата, которую он выбрал из Камю для представления «Случая и необходимости», заканчивается предложением: «Нужно представить себе Сизифа счастливым». В 1973 году Жак Монод был одним из подписантов Манифеста гуманистов II. Социолог Говард Л. Кей предположил, что Монод потерпел неудачу в своей попытке изгнать «разум и цель из феномена жизни» во имя науки. Возможно, более точно будет предположить, что Монод стремился включить разум и цель в сферу научного исследования, а не приписывать их сверхъестественным или божественным причинам. Хотя Монод не обращается напрямую к разуму или сознанию, его научные исследования показали, что биология включает в себя петли обратной связи, которые управляют взаимодействующими системами биохимических реакций, так что систему в целом можно описать как имеющую цель и принимающую решения. Философские работы Монода указывают на то, что он осознавал последствия того, что такие системы могут возникать и развиваться посредством естественного отбора. Важность работы Монода как моста между случайностью и необходимостью эволюции и биохимии, с одной стороны, и человеческой сферой выбора и этики, с другой, можно оценить по его влиянию на философов, биологов и ученых-компьютерщиков, таких как Дэниел Деннетт, Дуглас Хофштадтер, Марвин Минский и Ричард Докинз.

Monod was not only a biologist but also a fine musician and esteemed writer on the philosophy of science. He was a political activist and chief of staff of operations for the Forces Françaises de l'Interieur during World War II. In preparation for the Allied landings, he arranged parachute drops of weapons, railroad bombings, and mail interceptions. In 1970, Monod published Le hasard et la nécessité – English translation Chance and Necessity (1971) –, a book based on a series of lectures that he had given at Pomona College in 1969. The book is a short but influential examination of the philosophical implications of modern biology, written for a general readership. Monod acknowledges his connection to the French existentialists in the epigraph of the book, which quotes the final paragraphs of Camus's The Myth of Sisyphus. In summarizing recent progress in several areas of biology, including his own research, Monod highlights the ways in which information is found to take physical form and hence become capable of influencing events in the world. For example, the information allowing a protein enzyme to "select" only one of several similar compounds as the substrate of a chemical reaction is encoded in the precise three dimensional shape of the enzyme; that precise shape is itself encoded by the linear sequence of amino acids constituting the protein; and that particular sequence of amino acids is encoded by the sequence of nucleotides in the gene for that enzyme. In the title of the book, "necessity" refers to the fact that the enzyme must act as it does, catalyzing a reaction with one substrate but not another, according to the constraints imposed by its structure. While the enzyme itself cannot be said in any meaningful way to have a choice about its activity, the thrust of Jacob and Monod's Nobel prize winning research was to show how a bacterial cell can "choose" whether or not to carry out the reaction catalyzed by the enzyme. As Monod explains, one way the cell can make such a choice is by either synthesizing the enzyme or not, in response to its chemical environment. However, the synthesis/no synthesis choice is in turn governed by necessary biochemical interactions between a repressor protein, the gene for the enzyme, and the substrate of the enzyme, which interact so that the outcome (enzyme synthesis or not) differs according to the variable composition of the cell's chemical environment. The hierarchical, modular organization of this system clearly implies that additional regulatory elements can exist that govern, are governed by, or otherwise interact with any given set of regulatory components. Because, in general, the bacterial activity that results from these regulatory circuits is in accord with what is beneficial for the bacterial cell's survival at that time, the bacterium as a whole can be described as making rational choices, even though the bacterial components involved in deciding whether to make an enzyme (repressor, gene, and substrate) have no more choice about their activities than does the enzyme itself. Monod shows a paradigm of how choice at one level of biological organization (metabolic activity) is generated by necessary (choiceless) interactions at another level (gene regulation); the ability to choose arises from a complex system of feedback loops that connect these interactions. He goes on to explain how the capacity of biological systems to retain information, combined with chance variations during the replication of information (i. e. genetic mutations) that are individually rare but commonplace in aggregate, leads to the differential preservation of that information which is most successful at maintaining and replicating itself. Monod writes that this process, acting over long periods of time, is a sufficient explanation (indeed the only plausible explanation) for the complexity and teleonomic activity of the biosphere. Hence, the combined effects of chance and necessity, which are amenable to scientific investigation, account for our existence and the universe we inhabit, without the need to invoke mystical, supernatural, or religious explanations. While acknowledging the likely evolutionary origin of a human need for explanatory myths, in the final chapter of Chance and Necessity Monod advocates an objective (hence value free) scientific worldview as a guide to assessing truth. He describes this as an "ethics of knowledge" that disrupts the older philosophical, mythological and religious ontologies, which claim to provide both ethical values and a standard for judging truth. For Monod, assessing truth separate from any value judgement is what frees human beings to act authentically, by requiring that they choose the ethical values that motivate their actions. He concludes that "man at last knows he is alone in the unfeeling immensity of the universe, out of which he has emerged only by chance. His destiny is nowhere spelled out, nor is his duty. The kingdom above or the darkness below: it is for him to choose". While apparently bleak, in comparison to the concepts that humanity belongs to some inevitable, universal process, or that a benevolent God created and protects us, an acceptance of the scientific assessment described in the first part of the quotation is, for Monod, the only possible basis of an authentic, ethical human life. It is reasonable to conclude that Monod himself did not find this position bleak; the quotation he chose from Camus to introduce Chance and Necessity ends with the sentence: "One must imagine Sisyphus happy." In 1973, Jacques Monod was one of the signatories of the Humanist Manifesto II. Sociologist Howard L. Kaye has suggested that Monod failed in his attempt to banish "mind and purpose from the phenomenon of life" in the name of science. It may be more accurate to suggest that Monod sought to include mind and purpose within the purview of scientific investigation, rather than attributing them to supernatural or divine causes. While Monod does not explicitly address mind or consciousness, his scientific research demonstrated that biology includes feedback loops that govern interacting systems of biochemical reactions, so that the system as a whole can be described as having a purpose and making choices. Monod's philosophical writing indicates that he recognized the implication that such systems could arise and be elaborated upon by evolution through natural selection. The importance of Monod's work as a bridge between the chance and necessity of evolution and biochemistry on the one hand, and the human realm of choice and ethics on the other, can be judged by his influence on philosophers, biologists and computer scientists such as Daniel Dennett, Douglas Hofstadter, Marvin Minsky and Richard Dawkins.

Награды и почести

Помимо Нобелевской премии, Моно также был удостоен ордена Почётного легиона и избран членом Американской академии искусств и наук в 1960 году. В 1968 году он был избран членом Национальной академии наук, Американского философского общества и иностранным членом Королевского общества. Во время Второй мировой войны Моно активно участвовал во французском Сопротивлении, в конечном итоге став начальником штаба французских сил Внутренних войск. Он был кавалером ордена Почётного легиона (1945) и награждён Военным крестом (1945) и Американской бронзовой звездой. Он стал близким другом Альберта Камю, лауреата Нобелевской премии по литературе, который также принимал участие во французском Сопротивлении и разделял критику Моно по отношению к советской системе. «Если [появление человеческого вида] было уникальным, как, возможно, было уникально и возникновение самой жизни, то до своего появления шансы на это были бесконечно малы. Вселенная не была предрасположена к возникновению жизни, а биосфера – к появлению человека. Нам просто повезло в игре в Монте-Карло».