Жасушалық гендерді реттеудің негізін қалаушы Француз биологы

Кіріспе

Француз биологы

Физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы (1965)
Құрмет легионы
ForMemRS (1968)

Монод пен Джейкоб E. coli лактоза операны бойынша жұмыстарымен танымал болды, ол қант лактозасын (лактоза) тасымалдау және ыдырату үшін қажетті ақуыздарды кодтайды. Өздерінің және басқалардың еңбегінен олар жасушадағы кейбір ақуыздардың деңгейін қалай бақылауға болатындығын көрсететін модельді жасады. Олардың моделінде лактоза операнында кодталған сияқты байланысты ақуыздар жиынтығының өндірісі, реттеуші генмен кодталған репрессорлық ақуыз, ДНК тізбегіндегі белгілі бір сайт – операторға, ақуыздарды кодтайтын гендерге жақын орналасқанда тоқтатылады. (Қазір операторға байланысқан репрессор РНК полимеразаның промоторға, ілеспелі гендердің транскрипциясы басталатын жерге, байланысуын физикалық түрде бұғаттайтыны белгілі.) Лактоза операнындағы гендердің экспрессиясын бақылауды зерттеу транскрипцияны реттеу жүйесінің алғашқы мысалын берді. Монод сонымен қатар ДНК-дағы және ақуыздағы кодталған ақпаратты байланыстыратын жарғылық РНК молекулаларының бар екенін болжады. Осы еңбектері үшін ол молекулалық биологияның негізін қалаушыларының бірі ретінде кеңінен танылады.

Мансап және зерттеу

Сорбоннада оқып жүргенде Монод курстық жұмыстың қазіргі биологиялық ғылымнан ондаған жылдар қалып қойғанын байқады. Ол факультет профессорларынан емес, өзінен сәл үлкен студенттерден білім алды. "Джордж Тейсьеге ол сандық сипаттамаларды ұнататындығын қарыздар; Андре Лвофф оны микробиологияның мүмкіндіктерімен таныстырды; Борис Эфруссиге физиологиялық генетиканың ашылуын қарыздар, ал Луи Рапкинге тірі организмдердің функциясын толық түсіндіру үшін тек химиялық және молекулалық сипаттамалар ғана жеткілікті деген түсінікті қарыздар". Монодтың лак оперонға деген қызығушылығы оның докторлық диссертациясынан бастау алды, онда бактериялардың қант қоспаларындағы өсуі зерттелді және екі немесе одан көп қанттың тізбектеп пайдаланылуы көрсетілді. Бұл жұмыс Сорбоннада жүргізілді, ал Пастер институтының Андре Лвофф маңызды кеңес берді. Монод 1943 жылы, ал Жакоб 1949 жылы Пастер институтына қосылды. Жакоб пен Монодтың тәжірибелік жүйесі ретінде таралған бактерия – E. coli болды, бірақ Жакоб пен Монод ашқан негізгі реттеуші принцип (Лак оперон мақаласында сипатталған) барлық организмдердің жасушалық реттеуі үшін маңызды болып табылады. Басты идея – E. coli лактозаны метаболизмдеу қажеттілігі болмағанда, мысалы, глюкоза сияқты басқа қанттар бар болғанда, ферменттерді жасауға энергия жұмсамайды. Бұл реттелу түрі теріс гендік реттелу деп аталады, себебі оперон лактозаның қатысуымен алынатын белок кешенімен инактивацияланады (регуляциялық индукция). Жан Пьер Шанжё және Франсуа Жакобпен бірге Монод аллостериялық транзициялар теориясын ұсынды, бұл фермент эффекттерінің, фермент субстраттары мен өнімдерінен құрылымдық жағынан өте өзгеше болса да, реакцияны белсендіруге немесе тежеуге қалай мүмкіндік беретінін түсіндіреді: ферменттің активті ортағынан алыс орналасқан аллостериялық орында байланыс активті орында өзгерістер тудыруы мүмкін. Ол Джеффрис Уайман және Шанжёмен бірлесіп жұмыс істегенде, кейбір көпбұрышты белдіктердің кооперативтік мінез-құлқын түсіндіру үшін осы концепцияны кеңейтіп, ферменттану ғылымына маңызды үлес қосты. Бұл кооперативтің ең қабылданған түсіндірмесіне айналды.

As a student at the Sorbonne, Monod discovered that the course work was decades behind the current biological science. He learned from other students a little older than himself, rather than from the faculty. "To George Teissier he owes a preference for quantitative descriptions; André Lwoff initiated him into the potentials of microbiology; to Boris Ephrussi he owes the discovery of physiological genetics, and to Louis Rapkine the concept that only chemical and molecular descriptions could provide a complete interpretation of the function of living organisms." Monod's interest in the lac operon originated from his doctoral dissertation, which explored the growth of bacteria on mixtures of sugars and documented the sequential utilization of two or more sugars. The work was conducted at the Sorbonne, with André Lwoff of the Pasteur Institute having provided important advice. Monod joined the Pasteur Institute in 1943 and Jacob in 1949. The experimental system ultimately used by Jacob and Monod was a common bacterium, E. coli, but the basic regulatory concept (described in the Lac operon article) that was discovered by Jacob and Monod is fundamental to cellular regulation for all organisms. The key idea is that E. coli does not waste energy making such enzymes if there is no need to metabolize lactose, such as when other sugars like glucose are available. The type of regulation is called negative gene regulation, as the operon is inactivated by a protein complex that is removed in the presence of lactose (regulatory induction). With Jean Pierre Changeux and François Jacob, Monod proposed a theory of allosteric transitions to explain how conformational effects could allow enzyme effectors that are structurally quite different from the enzyme's substrates and products to activate or inhibit the reaction: binding at an allosteric site of the enzyme remote from the active site could bring about a change at the active site. He made an important contribution to enzymology when he collaborated with Jeffries Wyman and Changeux to extend this concept to explain cooperative behaviour of some multi subunit proteins. This has become the most widely accepted explanation of cooperativity.

Философиялық еңбектері

Монод – ғалым ғана емес, сонымен қатар талантты музыкант және ғылым философиясы бойынша құрметті жазушы болды. Ол саяси белсенді және Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде «Forces Françaises de l'Interieur» күштерінің операциялық штабының басшысы болды. Одақтастардың құрға қондыруына дайындық ретінде ол қару-жарақтарды парашютпен тастауды, теміржолдарды бомбалауды және поштаны ұстап алуды ұйымдастырды. 1970 жылы Монод «Le hasard et la nécessité» – ағылшын тілінде «Chance and Necessity» (1971) – кітабын жариялады. Бұл кітап 1969 жылы Помона колледжінде оқыған лекциялар сериясына негізделген. Кітап – қазіргі заманғы биологияның философиялық салдарына арналған қысқа, бірақ ықпалды зерттеу, ол жалпы оқырманға арналған. Монод кітаптың эпиграфында француз экзистенциалистерімен байланысын мойындайды, онда Камюдің «Сизиф аңызы» кітабының соңғы абзацтары келтірілген. Биологияның бірнеше саласындағы, соның ішінде өзінің зерттеулеріндегі соңғы жетістіктерді қорытындылай келе, Монод ақпараттың физикалық формаға ие болып, осылайша әлемдегі оқиғаларға әсер етуге қабілетті болатынын атап көрсетеді. Мысалы, ақуыз ферментінің бірнеше ұқсас қосылыстардың біреуін ғана химиялық реакцияның субстраты ретінде «таңдауға» мүмкіндік беретін ақпарат ферменттің нақты үш өлшемді пішінінде кодталған; осы нақты пішіннің өзі ақуызды құрайтын аминқышқылдарының тізбегімен кодталған; ал аминқышқылдарының осы белгілі тізбегі ферменттің геніндегі нуклеотидтер тізбегімен кодталған. Кітаптың атауындағы «қажеттілік» фермент өзінің құрылымымен байланысты, бір субстратпен реакцияны катализдеуі керек, бірақ басқасымен емес, дегенді білдіреді. Ферменттің өзі әрекеті туралы таңдау жасауға қабілетті емес болса да, Якоб пен Монодтың Нобель сыйлығын алған зерттеуінің мақсаты бактериялық жасушаның фермент катализдейтін реакцияны жүзеге асыруды «таңдауын» көрсету болды. Монод түсіндіргендей, жасушаның мұндай таңдау жасауының бір жолы – ферментті синтездеу немесе синтездемеу, химиялық ортаға жауап ретінде. Дегенмен, синтездеу/синтездемеу таңдауы репрессорлық ақуыз, фермент үшін ген және фермент субстраты арасындағы қажетті биохимиялық өзара әрекеттесулермен реттеледі, олар өзара әрекеттеседі, сондықтан нәтиже (фермент синтезі немесе жоқ) жасушаның химиялық ортасының өзгеруіне байланысты өзгереді. Бұл жүйенің иерархиялық, модульдік ұйымдастырылуы қосымша реттеу элементтерінің болуын көрсетеді, олар кез келген реттеу компоненттерінің жиынтығымен басқарады, басқарылады немесе басқаша өзара әрекеттеседі. Себебі, жалпы алғанда, осы реттегіш тізбектерден туындайтын бактериялық белсенділік бактериялық жасушаның тіршілік етуіне пайдалы нәрсеге сәйкес келеді, сондықтан бактерияны тұтастай алғанда рационалды таңдау жасайтын жаратылыс деп сипаттауға болады, тіпті фермент жасауды шешуге қатысатын бактериялық компоненттер (репрессор, ген және субстрат) өздерінің қызметі туралы ферменттің өзінен артық таңдау жасауға қабілетсіз. Монод биологиялық ұйымның бір деңгейіндегі таңдаудың (метаболизмік белсенділік) басқа деңгейдегі қажетті (таңдаусыз) өзара әрекеттесулер (гендік реттеу) арқылы қалай пайда болатынын көрсетеді; таңдау қабілеті осы өзара әрекеттесулерді байланыстыратын кері байланыс тізбектерінің күрделі жүйесінен туындайды. Ол биологиялық жүйелердің ақпаратты сақтау қабілеті, ақпаратты көбейту кезінде кездейсоқ өзгерістермен (яғни генетикалық мутациялар) бірігіп, жеке дара сирек кездесетін, бірақ жиынтықта кең таралған, өзін-өзі сақтау мен көбейтуде ең сәтті болатын ақпараттың әртүрлі сақталуына қалай әкелетінін түсіндіреді. Монод бұл процестің ұзақ уақыт бойы әрекет етуі биосфераның күрделілігі мен телеономиялық белсенділігі үшін жеткілікті түсінік (әрине, жалғыз ықтимал түсінік) болып табылады деп жазады. Осылайша, біздің өмір сүруіміз бен біз мекендейтін ғаламның пайда болуы кездейсоқ оқиғалар мен қажеттіліктердің бірігуімен байланысты, және бұл жайтты ғылыми зерттеулер дәлелдей алады. Адамның түсіндірме мифтерге деген қажеттілігінің эволюциялық шығу тегін мойындаған кезде, «Шақ және қажеттілік» кітабының соңғы тарауында Монод шындықты бағалаудың нұсқаулығы ретінде объективті (осыдан кейін құндылықсыз) ғылыми дүниетанымын қолдайды. Ол мұны этикалық құндылықтар мен шындықты бағалау стандартын ұсынатын ескі философиялық, мифологиялық және діни онтологияларды бұзатын «білім этикасы» деп сипаттайды. Монод үшін шындықты кез келген құндылық үкімінен бөліп бағалау – адамды шынайы әрекет етуге ерік-жігер береді, олардың әрекеттерін ынталандыратын этикалық құндылықтарды таңдауды талап етеді. Ол «Адам соңғы рет өзінің ғаламның сезімсіз кеңістігінде жалғыз екенін, одан кездейсоқ шыққан екенін білді. Оның тағдыры еш жерде жазылмаған, оның міндеті де жоқ. Жоғарыдағы патшалық немесе төмендегі қараңғылық: оны таңдау оның міндеті» деген қорытындыға келеді. Сырттай қарағанда күңкіл болғанымен, адамзаттың кейбір сөзсіз, әмбебап процеске жататынына немесе мейірімді Құдай бізді жаратып, қорғап отыратынына қарағанда, ғылыми бағалауды қабылдау Монод үшін ғана шынайы, этикалық адам өмірінің негізі болып табылады. Монодтың өзі бұл позицияны күңкіл деп санамағанын айтуға болады; «Шақ және қажеттілік» кітабына кіріспе ретінде таңдаған Камюден келтірген сөзі «Сизифті бақытты деп ойлау керек» деген сөйлеммен аяқталады. 1973 жылы Жак Монод «Humanist Manifesto II» құжатына қол қойды. Әлеуметтанушы Говард Л. Кей бұл Монодтың «өмір құбылысынан сана мен мақсатты қуу әрекетінің» сәтсіз болғанын айтты. Монодтың сана мен мақсатты ғылыми зерттеулер шеңберіне енгізуге тырысқанын айту дұрыс болар, оларды табиғаттан тыс немесе құдайлық себептерге жатқызудың орнына. Монод сана немесе ес туралы нақты айтпаса да, оның ғылыми зерттеулері биология биохимиялық реакциялардың өзара әрекеттесетін жүйелерін басқаратын кері байланыс тізбектерін қамтитынын көрсетті, сондықтан жүйе тұтастай алғанда мақсаты бар және таңдау жасай алады деп айтуға болады. Монодтың философиялық жазбалары оның мұндай жүйелердің эволюция арқылы табиғи іріктеу арқылы пайда болуы және дами алуы мүмкін екенін түсінгенін көрсетеді. Эволюцияның кездейсоқтығы мен қажеттілігінің және бір жағынан биохимияның, екінші жағынан таңдау мен этиканың арасындағы көпір ретінде Монодтың еңбегінің маңыздылығын философтар, биологтар және компьютер ғалымдары, мысалы Дэниел Деннет, Дуглас Хофштадтер, Марвин Минский және Ричард Докинз сияқты ғалымдарға тигізген әсері арқылы бағалауға болады.

Monod was not only a biologist but also a fine musician and esteemed writer on the philosophy of science. He was a political activist and chief of staff of operations for the Forces Françaises de l'Interieur during World War II. In preparation for the Allied landings, he arranged parachute drops of weapons, railroad bombings, and mail interceptions. In 1970, Monod published Le hasard et la nécessité – English translation Chance and Necessity (1971) –, a book based on a series of lectures that he had given at Pomona College in 1969. The book is a short but influential examination of the philosophical implications of modern biology, written for a general readership. Monod acknowledges his connection to the French existentialists in the epigraph of the book, which quotes the final paragraphs of Camus's The Myth of Sisyphus. In summarizing recent progress in several areas of biology, including his own research, Monod highlights the ways in which information is found to take physical form and hence become capable of influencing events in the world. For example, the information allowing a protein enzyme to "select" only one of several similar compounds as the substrate of a chemical reaction is encoded in the precise three dimensional shape of the enzyme; that precise shape is itself encoded by the linear sequence of amino acids constituting the protein; and that particular sequence of amino acids is encoded by the sequence of nucleotides in the gene for that enzyme. In the title of the book, "necessity" refers to the fact that the enzyme must act as it does, catalyzing a reaction with one substrate but not another, according to the constraints imposed by its structure. While the enzyme itself cannot be said in any meaningful way to have a choice about its activity, the thrust of Jacob and Monod's Nobel prize winning research was to show how a bacterial cell can "choose" whether or not to carry out the reaction catalyzed by the enzyme. As Monod explains, one way the cell can make such a choice is by either synthesizing the enzyme or not, in response to its chemical environment. However, the synthesis/no synthesis choice is in turn governed by necessary biochemical interactions between a repressor protein, the gene for the enzyme, and the substrate of the enzyme, which interact so that the outcome (enzyme synthesis or not) differs according to the variable composition of the cell's chemical environment. The hierarchical, modular organization of this system clearly implies that additional regulatory elements can exist that govern, are governed by, or otherwise interact with any given set of regulatory components. Because, in general, the bacterial activity that results from these regulatory circuits is in accord with what is beneficial for the bacterial cell's survival at that time, the bacterium as a whole can be described as making rational choices, even though the bacterial components involved in deciding whether to make an enzyme (repressor, gene, and substrate) have no more choice about their activities than does the enzyme itself. Monod shows a paradigm of how choice at one level of biological organization (metabolic activity) is generated by necessary (choiceless) interactions at another level (gene regulation); the ability to choose arises from a complex system of feedback loops that connect these interactions. He goes on to explain how the capacity of biological systems to retain information, combined with chance variations during the replication of information (i. e. genetic mutations) that are individually rare but commonplace in aggregate, leads to the differential preservation of that information which is most successful at maintaining and replicating itself. Monod writes that this process, acting over long periods of time, is a sufficient explanation (indeed the only plausible explanation) for the complexity and teleonomic activity of the biosphere. Hence, the combined effects of chance and necessity, which are amenable to scientific investigation, account for our existence and the universe we inhabit, without the need to invoke mystical, supernatural, or religious explanations. While acknowledging the likely evolutionary origin of a human need for explanatory myths, in the final chapter of Chance and Necessity Monod advocates an objective (hence value free) scientific worldview as a guide to assessing truth. He describes this as an "ethics of knowledge" that disrupts the older philosophical, mythological and religious ontologies, which claim to provide both ethical values and a standard for judging truth. For Monod, assessing truth separate from any value judgement is what frees human beings to act authentically, by requiring that they choose the ethical values that motivate their actions. He concludes that "man at last knows he is alone in the unfeeling immensity of the universe, out of which he has emerged only by chance. His destiny is nowhere spelled out, nor is his duty. The kingdom above or the darkness below: it is for him to choose". While apparently bleak, in comparison to the concepts that humanity belongs to some inevitable, universal process, or that a benevolent God created and protects us, an acceptance of the scientific assessment described in the first part of the quotation is, for Monod, the only possible basis of an authentic, ethical human life. It is reasonable to conclude that Monod himself did not find this position bleak; the quotation he chose from Camus to introduce Chance and Necessity ends with the sentence: "One must imagine Sisyphus happy." In 1973, Jacques Monod was one of the signatories of the Humanist Manifesto II. Sociologist Howard L. Kaye has suggested that Monod failed in his attempt to banish "mind and purpose from the phenomenon of life" in the name of science. It may be more accurate to suggest that Monod sought to include mind and purpose within the purview of scientific investigation, rather than attributing them to supernatural or divine causes. While Monod does not explicitly address mind or consciousness, his scientific research demonstrated that biology includes feedback loops that govern interacting systems of biochemical reactions, so that the system as a whole can be described as having a purpose and making choices. Monod's philosophical writing indicates that he recognized the implication that such systems could arise and be elaborated upon by evolution through natural selection. The importance of Monod's work as a bridge between the chance and necessity of evolution and biochemistry on the one hand, and the human realm of choice and ethics on the other, can be judged by his influence on philosophers, biologists and computer scientists such as Daniel Dennett, Douglas Hofstadter, Marvin Minsky and Richard Dawkins.

Марапаттар мен құрметтер

Нобель сыйлығын бөлісуден басқа, Монод сонымен қатар «Легион д’Онер» орденімен марапатталды және 1960 жылы Америка өнер және ғылым академиясының мүшесі болып сайланды. 1968 жылы ол Ұлттық ғылым академиясының, Америка философиялық қоғамының және Корольдік қоғамның құрметті мүшесі болып сайланды. Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде Моно француз Төңкерісіне белсенді қатысып, ақырында Франция ішкі күштерінің штаб бастығы болды. Ол 1945 жылы «Легион д’Онер» орденінің кавалері болды және «Круа де Гер» орденімен, сондай-ақ Американың «Қола жұлдызы» медалімен марапатталды. Ол әдебиет саласындағы Нобель сыйлығының лауреаты Альберт Камюмен жақын дос болды, ол да француз Төңкерісіне қатысып, Монод сияқты кеңес жүйесін сынаған. «Егер [адам түрінің пайда болуы] бірегей болса, тіпті өмірдің пайда болуы сияқты, онда оның пайда болу мүмкіндігі пайда болғанға дейін шексіз төмен болды. Әлем өмірмен жүкті болған жоқ, ал биосфера адаммен. Біздің кезек Монте-Карло ойынында келді».