Введение

Редкое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, классифицируемое как разветвлённая органическая ацидемия.

Пропионовая ацидемия, также известная как пропионовая ацидурия или дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы (дефицит ПКК), – это редкое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, классифицируемое как разветвлённая органическая ацидемия. Заболевание проявляется в раннем неонатальном периоде плохим аппетитом, рвотой, вялостью и снижением мышечного тонуса. Без лечения смерть может наступить быстро из-за вторичной гипераммониемии, инфекции, кардиомиопатии или повреждения головного мозга.

Симптомы и признаки

Тяжесть пропионовой ацидемии может варьироваться. Тяжелая пропионовая ацидемия проявляется симптомами, которые могут быть замечены уже у новорожденных. К симптомам относятся плохой аппетит, рвота, обезвоживание, ацидоз, пониженный мышечный тонус (гипотония), судороги и вялость. Последствия пропионовой ацидемии быстро становятся угрожающими для жизни. Долгосрочные осложнения могут включать интеллектуальную недостаточность, аутизм, хроническую болезнь почек, кардиомиопатию и удлиненный интервал QTc.

Патофизиология

У здоровых людей фермент пропионил-КоА карбоксилаза преобразует пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. Это один из многих этапов в процессе превращения определенных аминокислот и жиров в энергию. У людей с пропионовой ацидемией эта конверсия невозможна, поскольку фермент пропионил-КоА карбоксилаза не функционирует. Незаменимые аминокислоты валин, метионин, изолейцин и треонин не могут быть преобразованы, что приводит к накоплению пропионил-КоА. Вместо преобразования в метилмалонил-КоА, пропионил-КоА затем преобразуется в пропионовую кислоту, которая накапливается в кровотоке. Это, в свою очередь, вызывает накопление опасных кислот и токсинов, которые могут повредить органы. Во многих случаях пропионовая ацидемия может повредить мозг, сердце, почки, печень, вызвать судороги и задержки в нормальном развитии, такие как задержка ходьбы или речи. Известно, что накопление пропионовой кислоты вызывает дифференцированные реакции в различных органах. Сердце и печень являются специфическими мишенями для этих осложнений. Пациенту может потребоваться госпитализация для предотвращения распада белков в организме. Диетические потребности необходимо тщательно контролировать. Мутации в обеих копиях генов *PCCA* или *PCCB* вызывают пропионовую ацидемию. Эти гены содержат инструкции для формирования альфа- и бета-субъединиц PCC, фермента, называемого пропионил-КоА карбоксилазой. PCC необходим для нормального расщепления незаменимых аминокислот валина, изолейцина, треонина и метионина, а также некоторых жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Мутации в генах *PCCA* или *PCCB* нарушают функцию фермента, препятствуя метаболизму этих кислот. В результате в крови накапливаются пропионил-КоА, пропионовая кислота, кетоны, аммиак и другие токсичные соединения, вызывая признаки и симптомы пропионовой ацидемии. Гипераммонемия развивается из-за ингибирующего действия пропионил-КоА на N-ацетилглутаматсинтазу, что косвенно приводит к замедлению цикла мочевины.

Диагноз

Повышенные метаболиты пропионовой кислоты (например, 3-гидроксипропионат, 2-метилцитрат, тиглиглицин, пропионилглицин) обнаруживаются в крови и моче при нормальной активности биотинидазы и нормальном уровне метилмалоновой кислоты. Трансплантация печени приобретает все большее значение в лечении этих пациентов, и небольшие клинические наблюдения демонстрируют улучшение качества жизни.

Эпидемиология

Пропионовая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается примерно у 1 из 35 000 новорожденных, с частотой около 1 из 3 000.

История

В 1957 году родился мальчик с задержкой умственного развития, повторяющимися приступами ацидоза и повышенным уровнем кетонов и глицина в крови. При проведении диетического тестирования доктор Бартон Чайлдс обнаружил, что его симптомы ухудшаются при употреблении аминокислот лейцина, изолейцина, валина, метионина и треонина. В 1961 году медицинский коллектив больницы Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, опубликовал описание этого случая, назвав заболевание кетотической гиперглицинемией. В 1969 году, используя данные сестры исходного пациента, ученые установили, что пропионовая ацидемия является рецессивным заболеванием, и что пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия обусловлены дефицитом одного и того же ферментного пути.