Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит ацил-КоА средней цепи (дефицит МКАД или МКАДД) – это нарушение окисления жирных кислот, которое ухудшает способность организма расщеплять жирные кислоты средней цепи до ацетил-КоА. Заболевание характеризуется гипогликемией и внезапной смертью при отсутствии своевременного вмешательства, чаще всего вызванной периодами голодания или рвоты. До внедрения расширенного неонатального скрининга, МКАДД являлся недиагностированной причиной внезапной смерти у младенцев. У людей, диагностированных до появления симптомов, прогноз благоприятный. МКАДД наиболее распространен среди людей северноевропейского происхождения, с частотой встречаемости от 1:4000 до 1:17 000 в зависимости от популяции. Лечение МКАДД в основном профилактическое и заключается в избежании голодания и других ситуаций, когда организм вынужден полагаться на окисление жирных кислот для получения энергии.
Medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency (MCAD deficiency or MCADD) is a disorder of fatty acid oxidation that impairs the body's ability to break down medium chain fatty acids into acetyl CoA. The disorder is characterized by hypoglycemia and sudden death without timely intervention, most often brought on by periods of fasting or vomiting. Prior to expanded newborn screening, MCADD was an underdiagnosed cause of sudden death in infants. Individuals who have been identified prior to the onset of symptoms have an excellent prognosis. MCADD is most prevalent in individuals of Northern European Caucasian descent, with an incidence of 1:4000 to 1:17,000 depending on the population. Treatment of MCADD is mainly preventive, by avoiding fasting and other situations where the body relies on fatty acid oxidation to supply energy.
Признаки и симптомы
В раннем детстве дефицит средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (МКАД) проявляется гипокетотической гипогликемией и нарушением функции печени, часто после продолжительного голодания или инфекции, сопровождающейся рвотой. Младенцы, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, могут проявлять симптомы вскоре после рождения из-за недостаточного питания. У некоторых людей первым признаком МКАД может быть внезапная смерть после незначительного заболевания. Многие люди с МКАД могут оставаться полностью бессимптомными, если не сталкиваются с ситуацией, которая существенно нарушает их метаболизм. Фермент средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназа (MCAD) отвечает за стадию дегидрирования жирных кислот с длиной цепи от 6 до 12 атомов углерода в процессе бета-окисления в митохондриях. Бета-окисление жирных кислот обеспечивает организм энергией после истощения запасов глюкозы и гликогена. Обычно это происходит во время продолжительного голодания или болезни, когда поступление калорий снижается, а потребность в энергии возрастает.
MCADD presents in early childhood with hypoketotic hypoglycemia and liver dysfunction, often preceded by extended periods of fasting or an infection with vomiting. Infants who are exclusively breast fed may present in this manner shortly after birth, due to poor feeding. In some individuals the first manifestation of MCADD may be sudden death following a minor illness. A number of individuals with MCADD may remain completely asymptomatic, provided they never encounter a situation that sufficiently stresses their metabolism. The enzyme medium chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) is responsible for the dehydrogenation step of fatty acids with chain lengths between 6 and 12 carbons as they undergo beta oxidation in the mitochondria. Fatty acid beta oxidation provides energy after the body has used up its stores of glucose and glycogen. This oxidation typically occurs during periods of extended fasting or illness when caloric intake is reduced, and energy needs are increased.
Генетика
СДВМ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что пораженному индивидууму необходимо унаследовать мутировавший аллель от обоих родителей. Ген ACADM, расположенный в локусе 1p31, содержит 12 экзонов и кодирует белок, состоящий из 421 аминокислоты. Среди кавказцев Северной Европы распространена мутация, заключающаяся в замене аденина на гуанин в позиции 985, что приводит к замене лизина на глутаминовую кислоту в позиции 304 белка. Выявление других мутаций стало более частым благодаря расширению спектра мутаций при скрининге новорожденных. После возникновения биохимического подозрения на СДВМ, молекулярно-генетический анализ гена ACADM может быть использован для подтверждения диагноза. Для диагностики также может быть использован анализ активности MCAD в культивированных фибробластах. В последние годы СДВМ и другие нарушения окисления жирных кислот были признаны невыявленными причинами синдрома внезапной детской смерти.
MCADD is inherited in an autosomal recessive manner, meaning an affected individual must inherit a mutated allele from both of their parents. ACADM is the gene involved, located at 1p31, with 12 exons and coding for a protein of 421 amino acids. There is a common mutation among Northern European Caucasians, replacement of an adenine at position 985 with guanine, which results in a substitution of lysine with glutamic acid at position 304 of the protein. Other mutations have been identified more commonly since newborn screening has expanded the mutation spectrum. After biochemical suspicion of MCADD, molecular genetic analysis of ACADM can be used to confirm the diagnosis. The analysis of MCAD activity in cultured fibroblasts can also be used for diagnosis. MCADD and other fatty acid oxidation disorders have been recognized in recent years as undiagnosed causes of sudden infant death syndrome.
Лечение
Как и при большинстве других нарушений окисления жирных кислот, людям с MCADD необходимо избегать длительного голодания. Во время болезни им требуется тщательный уход, чтобы предотвратить метаболическую декомпенсацию, которая может привести к летальному исходу. Людям с MCADD следует иметь "экстренное письмо", позволяющее медицинскому персоналу, не знакомому с пациентом и заболеванием, правильно оказать необходимую помощь при острой декомпенсации. В этом письме должны быть описаны шаги, необходимые для действий в кризисной ситуации, и указаны контактные данные специалистов, знакомых с лечением данного пациента. Нидерландское исследование 2006 года охватило 155 случаев, и в результате было установлено, что 27 человек (17%) умерли в раннем возрасте. Среди выживших 24 (19%) имели ту или иную степень инвалидности, в основном легкую. Все 18 пациентов, которым диагноз был поставлен в неонатальном периоде, были живы на момент последующего наблюдения.
As with most other fatty acid oxidation disorders, individuals with MCADD need to avoid fasting for prolonged periods of time. During illnesses, they require careful management to stave off metabolic decompensation, which can result in death. Individuals with MCADD should have an "emergency letter" that allows medical staff who are unfamiliar with the patient and the condition to administer correct treatment properly in the event of acute decompensation. This letter should outline the steps needed to intervene in a crisis and have contact information for specialists familiar with the individual's care. A 2006 Dutch study followed 155 cases and found that 27 individuals (17%) had died at an early age. Of the survivors, 24 (19%) suffered from some degree of disability, of which most were mild. All the 18 patients diagnosed neonatally were alive at the time of the follow up.
Инцидентность
СДВМ наиболее распространено среди людей северноевропейского происхождения, относящихся к европеоидной расе. Частота встречаемости в Северной Германии составляет 1:4000, что в настоящее время является самой высокой в мире. Северная Европа также является местом возникновения наиболее распространенной мутации при СДВМ. У популяций, не имеющих северноевропейских корней, частота встречаемости значительно ниже: 1:51 000 в Японии и 1:700 000 на Тайване. Наиболее распространенная мутация не была обнаружена в случаях СДВМ, выявленных у представителей азиатских популяций.
MCADD is most prevalent in individuals of Northern European Caucasian descent. The incidence in Northern Germany is 1:4000, currently the highest in the world. Northern Europe is also the origin of the common mutation in MCADD. For populations without origins in Northern Europe, the incidence is significantly lower, 1:51,000 in Japan and 1:700,000 in Taiwan. The common mutation has not been identified in MCADD cases identified in Asian populations.