Ядро прилежания: структура, функции и связи

Введение

Область базального переднего мозга

Ядро аккумбенса (NAc или NAcc; также известное как ядро аккумбенса, или ранее как ядро аккумбенса септи, от латинского ‘nucleus adjacent to the septum’ – «ядро, прилегающее к перегородке») – это область в базальном переднем мозге, расположенная рострально к преоптической области гипоталамуса. Ядро аккумбенса и обонятельный бугорок вместе образуют вентральную полосатую структуру. Вентральная и дорсальная полосатые структуры вместе образуют полосатое тело, являющееся основным компонентом базальных ганглиев. Дофаминергические нейроны мезолимбического пути проецируются на GABAергические среднеколючие нейроны ядра аккумбенса и обонятельного бугорка. Кроме того, часть ядра аккумбенса играет центральную роль в индукции медленного сна. Оно также участвует в кодировании новых двигательных программ. Ядро аккумбенса получает дофаминергические импульсы из вентральной тегментальной области, которые связаны через мезолимбический путь. Ядро аккумбенса часто описывается как часть кортико-базально-ганглионарно-таламо-кортикального контура. Ядро аккумбенса – одна из немногих областей мозга, получающих высокую плотность гистаминергических проекций от туберомамиллярного ядра (единственного источника гистаминергических нейронов в мозге).

Выпуск

Выходные нейроны ядра аккумбенса отправляют аксональные проекции в базальные ганглии и вентральный аналог бледного шара, известный как вентральный паллюм (ВП). В свою очередь, ВП проецируется в медиальное спинное ядро спинного таламуса, которое проецируется в префронтальную кору, а также обратно во вентральную и спинную полосатую кору. Другие эфференты из ядра аккумбенса включают в себя связи с хвостом вентральной тегментальной области, черной субстанции и сетчатого образования моста. Эти смешанные типы NAcc MSNs с рецепторами типа D1 и D2 в основном ограничены оболочкой NAcc. Нейроны в оболочке, по сравнению с ядром, имеют меньшую плотность дендритных шипов, меньше терминальных сегментов и меньше ветвящихся сегментов, чем в ядре. Нейроны оболочки проецируются в подкомочную часть вентрального паллюма, а также в вентральную тегментальную область и в обширные области гипоталамуса и расширенной амигдалы. Функция: оболочка ядра аккумбенса участвует в когнитивной обработке вознаграждения, включая субъективные реакции "нравится" на определенные приятные стимулы, мотивационную значимость и положительное подкрепление. Также было показано, что оболочка NAcc опосредует специфический павловский инструментальный перенос, явление, при котором классически обусловленный стимул модифицирует оперантное поведение. Аддиктивные наркотики оказывают большее влияние на высвобождение дофамина в оболочке, чем в ядре, в то время как среднеколючие нейроны типа D2 опосредуют познание, связанное с отвращением.

Типы клеток

Примерно 95% нейронов в NAcc – ГАМКергические средние колючие нейроны (MSN), которые преимущественно экспрессируют рецепторы типа D1 или типа D2; оба соединения функционируют как дофаминергические нейромодуляторы, регулирующие обратный захват и высвобождение дофамина в NAcc посредством взаимодействия с VMAT2 и TAAR1 в аксонных терминалях мезолимбических дофаминовых нейронов. Глюкокортикоиды и дофамин: Глюкокортикоидные рецепторы – единственные кортикостероидные рецепторы в оболочке nucleus accumbens. В настоящее время известно, что L-ДОФА, стероиды и, в частности, глюкокортикоиды, являются единственными известными эндогенными соединениями, способными вызывать психотические расстройства, поэтому понимание гормонального контроля над дофаминергическими проекциями в отношении глюкокортикоидных рецепторов может привести к разработке новых методов лечения психотических симптомов. Недавнее исследование показало, что подавление глюкокортикоидных рецепторов приводит к снижению высвобождения дофамина, что может послужить основой для будущих исследований с использованием антиглюкокортикоидных препаратов для потенциального облегчения психотических симптомов. ГАМК: Недавнее исследование на крысах с использованием агонистов и антагонистов ГАМК показало, что рецепторы ГАМКА в оболочке NAcc оказывают ингибирующее влияние на поведение поворота, обусловленное дофамином, а рецепторы ГАМКB – ингибирующее влияние на поведение поворота, опосредованное ацетилхолином. Глутамат: Исследования показали, что локальная блокада глутаматергических NMDA-рецепторов в ядре NAcc ухудшает пространственное обучение. Другое исследование продемонстрировало, что NMDA и AMPA (оба – рецепторы глутамата) играют важную роль в регуляции инструментального обучения. Серотонин (5-HT): В целом, 5-HT синапсы более многочисленны и имеют больше синаптических контактов в оболочке NAcc, чем в ядре. Они также больше и толще и содержат больше крупных плотных везикул, чем их аналоги в ядре.

Вознаграждение и подкрепление

Ядро аккумбенса, являясь частью системы вознаграждения, играет важную роль в обработке вознаграждающих стимулов, подкрепляющих стимулов (например, пища и вода) и стимулов, которые одновременно вознаграждают и подкрепляют (наркотики, секс и физические упражнения). Существенные данные, полученные в результате фармакологических манипуляций, также указывают на то, что снижение возбудимости нейронов в ядре аккумбенса само по себе является вознаграждающим, как, например, в случае стимуляции μ-опиоидных рецепторов. Сигнал, зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD) в ядре аккумбенса, избирательно увеличивается при восприятии приятных, эмоционально значимых изображений и при мысленном представлении приятных, эмоциональных сцен. Однако, поскольку BOLD считается косвенной мерой регионального чистого возбуждения по отношению к торможению, степень, в которой BOLD отражает валентно-зависимую обработку, остается неизвестной. Благодаря обилию афферентных связей NAcc из лимбических областей и мощным эфферентным связям NAcc с моторными областями, Гордон Могенсен описал ядро аккумбенса как интерфейс между лимбической и моторной системами. Ядро аккумбенса причинно связано с переживанием удовольствия. Микроинъекции μ-опиоидных агонистов, δ-опиоидных агонистов или κ-опиоидных агонистов в ростродорсальный квадрант медиальной оболочки усиливают "нравится", в то время как более каудальные инъекции могут подавлять реакции отвращения, реакции "нравится" или и то, и другое. Мотивационные эффекты антагонистов АМРА и, в меньшей степени, агонистов ГАМК, обладают анатомической гибкостью. Стрессовые условия могут расширять области, вызывающие страх, в то время как знакомая среда может уменьшать размер области, вызывающей страх. Кроме того, кортикальный вход из орбитофронтальной коры (OFC) смещает ответ в сторону аппетитивного поведения, а инфралимбический вход, эквивалентный субгениальной поясной коре человека, подавляет ответ независимо от валентности. В спинной полосатой маске наблюдается дихотомия между D1 и D2 MSN, причем первые усиливают и улучшают локомоцию, а последние – аверсивны и снижают локомоцию. Традиционно считалось, что такое различие применимо и к ядру аккумбенса, но данные фармакологических и оптогенетических исследований противоречивы. Более того, подмножество NAcc MSN экспрессирует как D1, так и D2 MSN, и фармакологическая активация D1 по сравнению с D2 рецепторами не обязательно активирует точно те же нейронные популяции. В то время как большинство исследований не показывают эффекта селективной оптогенетической стимуляции D1 или D2 MSN на локомоторную активность, одно исследование сообщило о снижении базальной локомоции при стимуляции D2 MSN. В то время как два исследования сообщили о снижении подкрепляющего эффекта кокаина при активации D2 MSN, одно исследование не выявило эффекта. Активация NAcc D2 MSN также повышает мотивацию, как было установлено в тесте PIT, и активность рецептора D2 необходима для подкрепляющего эффекта стимуляции ВТА. Исследование 2018 года показало, что активация D2 MSN повышает мотивацию путем ингибирования вентрального бледного шара, тем самым дезингибируя ВТА.

The nucleus accumbens, being one part of the reward system, plays an important role in processing rewarding stimuli, reinforcing stimuli (e. g., food and water), and those which are both rewarding and reinforcing (addictive drugs, sex, and exercise). Substantial evidence from pharmacological manipulation also suggests that reducing the excitability of neurons in the nucleus accumbens is rewarding, as, for example, would be true in the case of μ opioid receptor stimulation. The blood oxygen level dependent signal (BOLD) in the nucleus accumbens is selectively increased during the perception of pleasant, emotionally arousing pictures and during mental imagery of pleasant, emotional scenes. However, as BOLD is thought to be an indirect measure of regional net excitation to inhibition, the extent to which BOLD measures valence dependent processing is unknown. Because of the abundance of NAcc inputs from limbic regions and strong NAcc outputs to motor regions, the nucleus accumbens has been described by Gordon Mogensen as the interface between the limbic and motor system. The nucleus accumbens is causally related to the experience of pleasure. Microinjections of μ opioid agonists, δ opioid agonists or κ opioid agonists in the rostrodorsal quadrant of the medial shell enhance "liking", while more caudal injections can inhibit disgust reactions, liking reactions, or both. The motivational effects of AMPA antagonists, and to a lesser extent GABA agonists, is anatomically flexible. Stressful conditions can expand the fear inducing regions, while a familiar environment can reduce the size of the fear inducing region. Furthermore, cortical input from the orbitofrontal cortex (OFC) biases the response towards that of appetitive behavior, and infralimbic input, equivalent to the human subgenual cingulate cortex, suppresses the response regardless of valence. In the dorsal striatum, a dichotomy has been observed between D1 MSNs and D2 MSNs, with the former being reinforcing and enhancing locomotion, and the latter being aversive and reducing locomotion. Such a distinction has been traditionally assumed to apply to the nucleus accumbens as well, but evidence from pharmacological and optogenetics studies is conflicting. Furthermore, a subset of NAcc MSNs express both D1 and D2 MSNs, and pharmacological activation of D1 versus D2 receptors need not necessarily activate the neural populations exactly. While most studies show no effect of selective optogenetic stimulation of D1 or D2 MSNs on locomotor activity, one study has reported a decrease in basal locomotion with D2 MSN stimulation. While two studies have reported reduced reinforcing effects of cocaine with D2 MSN activation, one study has reported no effect. NAcc D2 MSN activation has also been reported to enhance motivation, as assessed by PIT, and D2 receptor activity is necessary for the reinforcing effects of VTA stimulation. A 2018 study reported that D2 MSN activation enhanced motivation via inhibiting the ventral pallidum, thereby disinhibiting the VTA.

Материнское поведение

Исследование, проведенное в 2005 году, показало, что когда крысы-матери находились рядом со своими детенышами, области мозга, участвующие в подкреплении, включая прилежащее ядро, демонстрировали высокую активность. Уровень дофамина повышается в прилежащем ядре во время материнского поведения, а повреждения этой области нарушают материнское поведение. Когда женщинам показывают фотографии незнакомых младенцев, фМРТ показывает повышенную активность мозга в прилежащем ядре и смежном хвостовом ядре, пропорциональную степени, в которой женщины находят этих младенцев "симпатичными".

Отвращение

Активация MSNs типа D1 в прилежащем ядре связана с вознаграждением, в то время как активация MSNs типа D2 в прилежащем ядре способствует избеганию.

Медленноволновый сон

В конце 2017 года исследования на грызунах с использованием оптогенетических и химиогенетических методов показали, что непрямой путь (т. е. D2-тип) средних шиповатых нейронов ядра аккумбенса, коэкспрессирующих рецепторы аденозина A2A и проецирующихся в вентральную паллиду, участвует в регуляции медленного сна. Химиогенетическая ингибиция этих нейронов ядра НАкк подавляет сон. Наиболее важными факторами транскрипции, вызывающими эти изменения, являются ΔFosB, белок, связывающий элементы ответа на циклический аденозинмонофосфат (cAMP) (CREB), и ядерный фактор каппа B (NFκB). Переэкспрессия ΔFosB связана с зависимостью от алкоголя (этанола), каннабиноидов, кокаина, метилфенидата, никотина, опиоидов, фенциклидина, пропофола и замещенных амфетаминов, среди прочих. Увеличение экспрессии ΔJunD в ядре аккумбенса может уменьшить или, при значительном увеличении, даже блокировать большинство нейронных изменений, наблюдаемых при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменений, опосредованных ΔFosB). Естественные вознаграждения, как и наркотики, индуцируют ΔFosB в ядре аккумбенса, а хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости через переэкспрессию ΔFosB. Следовательно, ΔFosB является ключевым фактором транскрипции, участвующим в зависимости от естественных вознаграждений. Подобно наркотическим вознаграждениям, ненаркотические вознаграждения также повышают уровень внеклеточного дофамина в оболочке NAcc. Высвобождение дофамина, индуцированное наркотиками, в оболочке и ядре НАкк обычно не подвержено привыканию (т.е. развитию толерантности к наркотикам: снижению высвобождения дофамина при последующем воздействии наркотика в результате повторного воздействия); напротив, повторное воздействие наркотиков, вызывающих высвобождение дофамина в оболочке и ядре НАкк, обычно приводит к сенсибилизации (т.е. количество дофамина, высвобождаемого в НАкк при последующем воздействии наркотика, увеличивается в результате повторного воздействия). Сенсибилизация высвобождения дофамина в оболочке NAcc после повторного воздействия наркотиков способствует укреплению ассоциаций между стимулом и наркотиком (т.е. классическому обусловливанию, возникающему при многократном сочетании употребления наркотиков со стимулами окружающей среды), и эти ассоциации становятся менее подвержены угасанию (т.е. "разучивание" этих классически обусловленных ассоциаций между употреблением наркотиков и стимулами окружающей среды становится более сложным). После повторного сочетания эти классически обусловленные стимулы окружающей среды (например, контексты и объекты, часто сочетающиеся с употреблением наркотиков) часто становятся сигналами, предвещающими употребление наркотика, и функционируют как вторичные подкрепляющие факторы употребления наркотиков (т.е. как только эти ассоциации установлены, воздействие сочетающегося стимула окружающей среды вызывает тягу или желание употребить наркотик, с которым он ассоциируется).

In late 2017, studies on rodents which utilized optogenetic and chemogenetic methods found that the indirect pathway (i. e., D2 type) medium spiny neurons in the nucleus accumbens core which co express adenosine A2A receptors and project to the ventral pallidum are involved in the regulation of slow wave sleep. Chemogenetic inhibition of these NAcc core neurons suppresses sleep. The most important transcription factors that produce these alterations are ΔFosB, cyclic adenosine monophosphate (cAMP) response element binding protein (CREB), and nuclear factor kappa B (NFκB). ΔFosB overexpression has been implicated in addictions to alcohol (ethanol), cannabinoids, cocaine, methylphenidate, nicotine, opioids, phencyclidine, propofol, and substituted amphetamines, among others. Increases in nucleus accumbens ΔJunD expression can reduce or, with a large increase, even block most of the neural alterations seen in chronic drug abuse (i. e., the alterations mediated by ΔFosB). Natural rewards, like drugs of abuse, induce ΔFosB in the nucleus accumbens, and chronic acquisition of these rewards can result in a similar pathological addictive state through ΔFosB overexpression. Consequently, ΔFosB is the key transcription factor involved in addictions to natural rewards as well;

Similar to drug rewards, non drug rewards also increase the level of extracellular dopamine in the NAcc shell. Drug induced dopamine release in the NAcc shell and NAcc core is usually not prone to habituation (i. e., the development of drug tolerance: a decrease in dopamine release from future drug exposure as a result of repeated drug exposure); on the contrary, repeated exposure to drugs that induce dopamine release in the NAcc shell and core typically results in sensitization (i. e., the amount of dopamine that is released in the NAcc from future drug exposure increases as a result of repeated drug exposure). Sensitization of dopamine release in the NAcc shell following repeated drug exposure serves to strengthen stimulus drug associations (i. e., classical conditioning that occurs when drug use is repeatedly paired with environmental stimuli) and these associations become less prone to extinction (i. e., "unlearning" these classically conditioned associations between drug use and environmental stimuli becomes more difficult). After repeated pairing, these classically conditioned environmental stimuli (e. g., contexts and objects that are frequently paired with drug use) often become drug cues which function as secondary reinforcers of drug use (i. e., once these associations are established, exposure to a paired environmental stimulus triggers a craving or desire to use the drug which they've become associated with).

Депрессия

В апреле 2007 года две исследовательские группы сообщили о введении электродов в прилежащее ядро с целью использования глубокой стимуляции мозга для лечения тяжелой депрессии. В 2010 году в опубликованных экспериментах было показано, что глубокая стимуляция мозга прилежащего ядра успешно снижала симптомы депрессии у 50% пациентов, не отвечавших на другие виды лечения, такие как электросудорожная терапия. Прилежащее ядро также применялось в качестве мишени для лечения небольших групп пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, устойчивым к терапии.

Абляция

Для лечения зависимости и в попытке лечения психических расстройств выполнялась радиочастотная абляция ядра прилежащего. Результаты остаются неубедительными и вызывают споры.

Эффект плацебо

Было показано, что активация прилежащего ядра (NAcc) происходит при предвкушении эффективности препарата, даже когда пользователю дают плацебо, что свидетельствует о вкладе прилежащего ядра в эффект плацебо.