Чёрная субстанция: структура, функции и роль в болезни Паркинсона

Введение

Структура в базальных ганглиях мозга

Черная субстанция (SN) – это структура базальных ганглий, расположенная в среднем мозге, играющая важную роль в системе вознаграждения и движений. Название "substantia nigra" происходит от латинского "черное вещество" и отражает тот факт, что некоторые ее части выглядят темнее соседних областей из-за высокого содержания нейромеланина в дофаминергических нейронах. Болезнь Паркинсона характеризуется потерей дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta). Несмотря на то, что черная субстанция выглядит как непрерывная полоса на срезах мозга, анатомические исследования показали, что она состоит из двух частей с существенно различающимися связями и функциями: компактной части (SNpc) и сетчатой части (SNpr). Компактная часть главным образом обеспечивает проекцию в цепь базальных ганглий, снабжая стриатум дофамином. Сетчатая часть передает сигналы из базальных ганглий в многочисленные другие структуры мозга.

Структура

Черная субстанция, наряду с четырьмя другими ядрами, является частью базальных ганглиев. Это самое крупное ядро среднего мозга, расположенное дорсально к мозговым ножкам. У человека есть две черные субстанции, по одной с каждой стороны средней линии. Черная субстанция (СН) разделена на две части: pars reticulata (SNpr) и pars compacta (SNpc), которая располагается медиальнее pars reticulata. Иногда упоминается и третья область – pars lateralis, однако обычно она классифицируется как часть pars reticulata. Pars reticulata (SNpr) и внутренний сегмент бледного шара (GPi) разделены внутренними капсулами.

Парс ретикулата

Парс ретикулата обладает выраженным структурным и функциональным сходством с внутренней частью бледного шара. Иногда эти два образования рассматриваются как части одной структуры, разделённые белым веществом внутренней капсулы. Подобно нейронам бледного шара, нейроны парс ретикулата преимущественно GABAергичны.

Афферентные связи

Основные входы в СНПР поступают из стриатума по двум путям, известным как прямой и косвенный. Прямой путь состоит из аксонов средних колючих клеток стриатума, которые напрямую проецируются в pars reticulata. Косвенный путь состоит из трех звеньев: проекции от средних колючих клеток стриатума к внешней части бледного шара; ГАМК-ергической проекции от бледного шара к субталамическому ядру и глутаматергической проекции от субталамического ядра к pars reticulata. Таким образом, активность стриатума через прямой путь оказывает ингибирующее действие на нейроны в СНПР, а через косвенный путь – возбуждающее. Прямой и косвенный пути начинаются от разных подмножеств средних колючих клеток стриатума: они тесно переплетены, но экспрессируют различные типы дофаминовых рецепторов, а также демонстрируют другие нейрохимические различия.

Эфферентные соединения

Значительные проекции направлены в таламус (вентролатеральное и вентроанteriorные ядра), верхний бугорок и другие каудальные ядра от pars reticulata (нигроталамический путь), использующие ГАМК в качестве нейромедиатора. Кроме того, эти нейроны формируют до пяти коллатералей, которые ветвятся как в pars compacta, так и в pars reticulata, вероятно, модулируя дофаминергическую активность в pars compacta.

Функция

Черная субстанция играет важную роль в функционировании мозга, особенно в движении глаз, планировании движений, поиске вознаграждения, обучении и развитии зависимости. Многие эффекты черной субстанции опосредуются полосатым телом. Нигральный дофаминергический вход в стриатум через нигростриатальный путь тесно связан с функцией стриатума. Взаимозависимость между полосатым телом и черной субстанцией проявляется в следующем: при электрической стимуляции черной субстанции движения не возникает; однако симптомы дегенерации черной субстанции при болезни Паркинсона являются ярким примером ее влияния на движение. Помимо функций, опосредованных стриатумом, черная субстанция также является основным источником ГАМКергического торможения для различных структур мозга.

Парс ретикулата

Парс ретикулата черного вещества является важным центром обработки в базальных ганглиях. ГАМК-ергические нейроны в pars reticulata передают окончательно обработанные сигналы базальных ганглий в таламус и верхний бугорок. Кроме того, pars reticulata также ингибирует дофаминергическую активность в pars compacta посредством аксонных коллатералей, хотя функциональная организация этих связей остается неясной. ГАМК-ергические нейроны pars reticulata спонтанно генерируют потенциалы действия. У крыс частота потенциалов действия составляет примерно 25 Гц. Цель этих спонтанных потенциалов действия – ингибировать структуры, являющиеся мишенями базальных ганглий, и снижение ингибирования связано с движением. Субталамическое ядро обеспечивает возбуждающий вход, который модулирует частоту генерации этих спонтанных потенциалов действия. Однако повреждение субталамического ядра приводит лишь к 20%-ному снижению частоты генерации потенциалов действия в pars reticulata, что указывает на то, что генерация потенциалов действия в pars reticulata в значительной степени автономна, что подтверждается ролью pars reticulata в саккадических движениях глаз. Группа ГАМК-ергических нейронов из pars reticulata проецируется в верхний бугорок, демонстрируя высокий уровень устойчивой ингибирующей активности. Проекции из хвостатого ядра в верхний бугорок также модулируют саккадические движения глаз. Измененные паттерны активности pars reticulata, такие как одиночные спайки или разрядные всплески, наблюдаются при болезни Паркинсона и эпилепсии.

Парс компакта

Наиболее заметной функцией pars compacta является контроль движений, хотя роль substantia nigra в контроле движений является косвенной; электрическая стимуляция substantia nigra не вызывает движений, поскольку влияние substantia nigra на движения опосредовано стриатумом. Pars compacta посылает возбуждающий сигнал в стриатум по пути D1, который возбуждает и активирует стриатум, что приводит к высвобождению ГАМК в бледный шар, ингибируя его тормозящее действие на ядро таламуса. Это вызывает возбуждение таламокортикальных путей и передачу сигналов моторных нейронов в кору головного мозга, позволяя инициировать движение, которое нарушено при болезни Паркинсона. Однако потеря нейронов pars compacta оказывает значительное влияние на движения, что подтверждается симптомами болезни Паркинсона. Моторная роль pars compacta может включать контроль тонких движений, что было подтверждено на животных моделях с поражениями в этой области. Pars compacta активно участвует в выработке обусловленных реакций на стимулы. У приматов активность дофаминергических нейронов увеличивается в нигростриатальном пути при предъявлении нового стимула. Дофаминергическая активность снижается при повторном предъявлении стимула, и некоторые исследования указывают на его участие в системе памяти, основанной на ответах и зависящей от дорсального стриатума, которая функционирует относительно независимо от гиппокампа, который традиционно считается ответственным за пространственную или эпизодическую память. Pars compacta также играет роль во временной обработке и активируется при воспроизведении временных интервалов. Повреждения pars compacta приводят к нарушениям временного восприятия. В последнее время предполагается, что pars compacta регулирует цикл сон-бодрствование, что согласуется с такими симптомами, как бессонница и нарушения фазы быстрого сна, о которых сообщают пациенты с болезнью Паркинсона. Тем не менее, частичный дефицит дофамина, не влияющий на контроль движений, может приводить к нарушениям цикла сон-бодрствование, особенно к паттернам нейронной активности, характерным для фазы быстрого сна, во время бодрствования, особенно в гиппокампе.

The most prominent function of the pars compacta is motor control, though the substantia nigra's role in motor control is indirect; electrical stimulation of the substantia nigra does not result in movement, due to mediation of the striatum in the nigral influence of movement. The pars compacta sends excitatory input to the striatum via D1 pathway that excites and activates the striatum, resulting in the release of GABA onto the globus pallidus to inhibit its inhibitory effects on the thalamic nucleus. This causes the thalamocortical pathways to become excited and transmits motor neuron signals to the cerebral cortex to allow the initiation of movement, which is absent in Parkinson's disease. However, lack of pars compacta neurons has a large influence on movement, as evidenced by the symptoms of Parkinson's. The motor role of the pars compacta may involve fine motor control, as has been confirmed in animal models with lesions in that region. The pars compacta is heavily involved in learned responses to stimuli. In primates, dopaminergic neuron activity increases in the nigrostriatal pathway when a new stimulus is presented. Dopaminergic activity decreases with repeated stimulus presentation. and some studies point to its involvement in a dorsal striatal dependent, response based memory system that functions relatively independent of the hippocampus, which is traditionally believed to subserve spatial or episodic like memory functions. The pars compacta also plays a role in temporal processing and is activated during time reproduction. Lesions in the pars compacta leads to temporal deficits. As of late, the pars compacta has been suspected of regulating the sleep wake cycle, which is consistent with symptoms such as insomnia and REM sleep disturbances that are reported by patients with Parkinson's disease. Even so, partial dopamine deficits that do not affect motor control can lead to disturbances in the sleep wake cycle, especially REM like patterns of neural activity while awake, especially in the hippocampus.

Клиническое значение

Черная субстанция играет критическую роль в развитии многих заболеваний и синдромов, включая паркинсонизм и болезнь Паркинсона. Существует исследование, демонстрирующее, что высокочастотная стимуляция левой черной субстанции может вызывать временные острые симптомы депрессии.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся, в частности, гибелью дофаминергических нейронов в СНПК. Основными симптомами болезни Паркинсона являются тремор, акинезия, брадикинезия и ригидность. Другие симптомы включают нарушения осанки, утомляемость, нарушения сна и подавленное настроение. Причина гибели дофаминергических нейронов в СНПК неизвестна. Однако были выявлены некоторые факторы, способствующие уникальной восприимчивости дофаминергических нейронов в pars compacta. В частности, дофаминергические нейроны демонстрируют аномалии в митохондриальном комплексе 1, вызывая агрегацию альфа-синуклеина, что может приводить к нарушению обработки белков и гибели нейронов. Во-вторых, дофаминергические нейроны в pars compacta содержат меньше кальбидина, чем другие дофаминергические нейроны. Кальбидин – это белок, участвующий в транспорте ионов кальция внутри клеток, а избыток кальция в клетках токсичен. Теория кальбидина объясняет высокую цитотоксичность болезни Паркинсона в черной субстанции по сравнению с вентральной тегментальной областью. Независимо от причины гибели нейронов, пластичность pars compacta очень высока; паркинсонистские симптомы обычно не проявляются, пока не погибнет не менее 30% дофаминергических нейронов pars compacta. Большая часть этой пластичности происходит на нейрохимическом уровне: системы транспорта дофамина замедляются, позволяя дофамину дольше оставаться в химических синапсах в стриатуме. Менке, Джаббди, Миллер, Мэтьюз и Зари (2010) использовали диффузионно-тензорную визуализацию и T1-картирование для оценки объемных различий в СНПК и СНПР у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми людьми. Эти исследователи обнаружили, что у пациентов с болезнью Паркинсона последовательно наблюдается уменьшение объема черной субстанции, особенно в СНПР. Поскольку СНПР связана с задним таламусом, вентральным таламусом и, в частности, с моторной корой, и поскольку пациенты с болезнью Паркинсона сообщают об уменьшении объема СНПР (Menke, Jbabdi, Miller, Matthews and Zari, 2010), небольшой объем этой области может быть ответственен за двигательные нарушения, наблюдаемые у пациентов с болезнью Паркинсона. Этот небольшой объем может приводить к более слабым и/или менее контролируемым движениям, что может вызывать тремор, часто испытываемый пациентами с болезнью Паркинсона. Окислительный стресс и окислительное повреждение в СНПК, вероятно, являются ключевыми факторами в этиологии болезни Паркинсона с возрастом. Повреждения ДНК, вызванные окислительным стрессом, могут быть восстановлены процессами, модулируемыми альфа-синуклеином. Альфа-синуклеин экспрессируется в черной субстанции, но его функция восстановления ДНК, по-видимому, нарушена в нейронах, содержащих включения телец Леви. Однако до сих пор продолжаются дебаты относительно дофаминовой гипотезы шизофрении. Несмотря на противоречия, дофаминовые антагонисты остаются стандартным и эффективным методом лечения шизофрении. Эти антагонисты включают антипсихотики первого поколения (типичные), такие как бутирофеноны, фенотиазины и тиоксантены. Эти препараты в значительной степени заменены антипсихотиками второго поколения (атипичными), такими как клозапин и палиперидон. В целом, эти препараты не действуют непосредственно на дофаминпродуцирующие нейроны, а на рецепторы на постсинаптическом нейроне. Другие нефармакологические данные в поддержку дофаминовой гипотезы, относящиеся к черной субстанции, включают структурные изменения в pars compacta, такие как уменьшение размера синаптических терминалей. Другие изменения в черной субстанции включают повышенную экспрессию NMDA-рецепторов и сниженную экспрессию дисбиндина. Повышенная экспрессия NMDA-рецепторов может указывать на участие взаимодействий глутамата и дофамина в шизофрении. Дисбиндин, который (спорно) связан с шизофренией, может регулировать высвобождение дофамина, и низкая экспрессия дисбиндина в черной субстанции может играть роль в этиологии шизофрении. В связи с изменениями в черной субстанции при шизофрении, в будущем может стать возможным использование специальных методов визуализации (например, визуализации, специфичной для нейромеланина) для выявления физиологических признаков шизофрении в черной субстанции.

Parkinson's disease is a neurodegenerative disease characterized, in part, by the death of dopaminergic neurons in the SNpc. The major symptoms of Parkinson's disease include tremor, akinesia, bradykinesia, and stiffness. Other symptoms include disturbances to posture, fatigue, sleep abnormalities, and depressed mood. The cause of death of dopaminergic neurons in the SNpc is unknown. However, some contributions to the unique susceptibility of dopaminergic neurons in the pars compacta have been identified. For one, dopaminergic neurons show abnormalities in mitochondrial complex 1, causing aggregation of alpha synuclein; this can result in abnormal protein handling and neuron death. Secondly, dopaminergic neurons in the pars compacta contain less calbindin than other dopaminergic neurons. Calbindin is a protein involved in calcium ion transport within cells, and excess calcium in cells is toxic. The calbindin theory would explain the high cytotoxicity of Parkinson's in the substantia nigra compared to the ventral tegmental area. Regardless of the cause of neuronal death, the plasticity of the pars compacta is very robust; Parkinsonian symptoms do not generally appear until at least 30% of pars compacta dopaminergic neurons have died. Most of this plasticity occurs at the neurochemical level; dopamine transport systems are slowed, allowing dopamine to linger for longer periods of time in the chemical synapses in the striatum. Menke, Jbabdi, Miller, Matthews and Zari (2010) used diffusion tensor imaging, as well as T1 mapping to assess volumetric differences in the SNpc and SNpr, in participants with Parkinson's compared to healthy individuals. These researchers found that participants with Parkinson's consistently had a smaller substantia nigra, specifically in the SNpr. Because the SNpr is connected to the posterior thalamus, ventral thalamus and specifically, the motor cortex, and because participants with Parkinson's disease report having a smaller SNprs (Menke, Jbabdi, Miller, Matthews and Zari, 2010), the small volume of this region may be responsible for motor impairments found in Parkinson's disease patients. This small volume may be responsible for weaker and/or less controlled motor movements, which may result in the tremors often experienced by those with Parkinson's. Oxidative stress and oxidative damage in the SNpc are likely key drivers in the etiology of Parkinson's disease as individuals age. DNA damages caused by oxidative stress can be repaired by processes modulated by alpha synuclein. Alpha synuclein is expressed in the substantia nigra, but its DNA repair function appears to be compromised in Lewy body inclusion bearing neurons. However, much debate continues to this day surrounding this dopamine hypothesis of schizophrenia. Despite the controversy, dopamine antagonists remain a standard and successful treatment for schizophrenia. These antagonists include first generation (typical) antipsychotics such as butyrophenones, phenothiazines, and thioxanthenes. These drugs have largely been replaced by second generation (atypical) antipsychotics such as clozapine and paliperidone. In general, these drugs do not act on dopamine producing neurons themselves, but on the receptors on the post synaptic neuron. Other, non pharmacological evidence in support of the dopamine hypothesis relating to the substantia nigra include structural changes in the pars compacta, such as reduction in synaptic terminal size. Other changes in the substantia nigra include increased expression of NMDA receptors in the substantia nigra, and reduced dysbindin expression. Increased NMDA receptors may point to the involvement of glutamate dopamine interactions in schizophrenia. Dysbindin, which has been (controversially) linked to schizophrenia, may regulate dopamine release, and low expression of dysbindin in the substantia nigra may be important in schizophrenia etiology. Due to the changes to the substantia nigra in the schizophrenic brain, it may eventually be possible to use specific imaging techniques (such as neuromelanin specific imaging) to detect physiological signs of schizophrenia in the substantia nigra.

Синдром деревянной груди

Деревянная грудь, также известная как синдром ригидности мышц грудной клетки, вызванный фентанилом, — редкий побочный эффект синтетических опиоидов, таких как фентанил, сульфентанил, альфентанил, ремифентанил. Он проявляется в генерализованном повышении тонуса скелетных мышц. Механизм развития связывают с усилением высвобождения дофамина и снижением высвобождения ГАМК в нервах черной субстанции и полосатого тела. Наиболее выраженный эффект наблюдается в мышцах грудной клетки, что может приводить к нарушению вентиляции. Данное состояние чаще всего встречается в анестезиологии при быстром введении высоких доз этих препаратов внутривенно.

Атрофия множественных систем

Многосистемная атрофия, характеризующаяся дегенерацией нейронов в стриатуме и черной субстанции, ранее именовалась стриатонигральной дегенерацией.

Химическая модификация черной субстанции

Химические манипуляции и модификация черной субстанции имеют важное значение в нейрофармакологии и токсикологии. Различные соединения, такие как леводопа и МТПТ, используются для лечения и изучения болезни Паркинсона, и многие другие лекарственные препараты воздействуют на черную субстанцию.

Амфетамин и микроамины

Исследования показали, что в определенных областях мозга амфетамин и следовые амины повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, тем самым усиливая реакцию постсинаптического нейрона. Амфетамин имеет структуру, сходную с дофамином и следовыми аминами; как следствие, он может проникать в пресинаптический нейрон через DAT (дофаминовый транспортер), а также диффундировать непосредственно через нейронную мембрану. В силу сходства между амфетамином и следовыми аминами, он также является субстратом для моноаминовых транспортеров; в результате он (конкурентно) ингибирует обратный захват дофамина и других моноаминов, конкурируя с ними за поглощение, что объясняет вызывающие привыкание свойства кокаина, поскольку дофамин является ключевым нейротрансмиттером, отвечающим за вознаграждение. Однако кокаин более активен в дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области, чем в черной субстанции. Применение кокаина повышает метаболизм в черной субстанции, что может объяснить изменения моторной функции, наблюдаемые у людей, употребляющих кокаин. Ингибирование обратного захвата дофамина кокаином также ингибирует генерацию спонтанных потенциалов действия в pars compacta. Механизм, посредством которого кокаин ингибирует обратный захват дофамина, заключается в его связывании с белком-транспортером дофамина. Однако исследования показывают, что кокаин также может вызывать снижение уровня мРНК DAT, скорее всего, из-за блокирования кокаином дофаминовых рецепторов, а не прямого вмешательства в транскрипционные или трансляционные пути.

Леводопа

Черная субстанция является мишенью для химиотерапевтических средств при лечении болезни Паркинсона. Леводопа (обычно называемая L-ДОФА), предшественник дофамина, является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения болезни Паркинсона, несмотря на дискуссии о нейротоксичности дофамина и L-ДОФА. Препарат особенно эффективен для лечения пациентов на ранних стадиях болезни Паркинсона, хотя его эффективность со временем снижается. Леводопа способна проникать через гематоэнцефалический барьер и повышает уровень дофамина в черной субстанции, тем самым облегчая симптомы болезни Паркинсона. Недостатком лечения леводопой является то, что она устраняет симптомы болезни Паркинсона (низкий уровень дофамина), а не устраняет ее причину (гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции).

MPTP

MPTP — это нейротоксин, специфичный для дофаминергических клеток мозга, особенно в черной субстанции. MPTP привлек внимание в 1982 году, когда у потребителей героина в Калифорнии проявились симптомы, сходные с болезнью Паркинсона, после употребления MPPP, загрязненного MPTP. Пациенты, отличавшиеся ригидностью и почти полной неподвижностью, реагировали на лечение леводопой. Ремиссии симптомов, подобных паркинсонизму, не наблюдалось, что свидетельствует о необратимой гибели дофаминергических нейронов. Предполагаемый механизм действия MPTP включает нарушение функции митохондрий, в том числе нарушение метаболизма и образование свободных радикалов. Вскоре после этого MPTP был протестирован на животных моделях для оценки его эффективности в индуцировании болезни Паркинсона (с положительным результатом). MPTP вызывал акинезию, ригидность и тремор у приматов, а его нейротоксичность оказалась очень специфичной для компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta). У других животных, таких как грызуны, индукция болезни Паркинсона с помощью MPTP либо неполная, либо требует значительно более высоких и частых доз, чем у приматов. В настоящее время MPTP остается наиболее широко используемым методом для индуцирования болезни Паркинсона в животных моделях.

История

Substantia nigra была впервые описана в 1784 году Феликсом Викком д’Азыром, а Самюэль Томас фон Зёммеринг упомянул об этой структуре в 1791 году. Разделение substantia nigra на pars reticulata и pars compacta было впервые предложено Сано в 1910 году. В 1963 году Олег Хорникевич, основываясь на своих наблюдениях, пришел к выводу, что "потеря клеток в черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона вполне может быть причиной дефицита дофамина в стриатуме".