Фармацевтическая промышленность: история, развитие и современное состояние

Фармацевтическая индустрия: разработка, производство и маркетинг лекарств для лечения и профилактики заболеваний. Обзор рынка и истории развития.

34 мин чтения

100%

Источник: Pharmaceutical industry — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Фармацевтическая промышленность – это отрасль, занимающаяся поиском, разработкой, производством и продвижением лекарственных средств.

Фармацевтическая промышленность – это отрасль медицины, которая осуществляет поиск, разработку, производство и маркетинг фармацевтических препаратов для использования в качестве лекарств, предназначенных для введения пациентам (или для самостоятельного применения) с целью лечения и профилактики заболеваний, а также облегчения симптомов. Фармацевтические компании могут специализироваться на производстве генерических или оригинальных лекарственных средств и медицинских изделий. Они регулируются различными законами и нормативными актами, касающимися патентования, тестирования, безопасности, эффективности (включая проведение клинических испытаний) и маркетинга лекарственных препаратов. В 2020 году объем мирового рынка фармацевтических препаратов составил 1 228,45 миллиарда долларов США, продемонстрировав среднегодовой темп роста (CAGR) в 1,8%.

В середине XIX века 1945 год: от растительных препаратов до первых синтетических лекарств

Современная эра фармацевтической промышленности началась с местных аптек, которые расширили свою традиционную роль от распространения растительных лекарственных средств, таких как морфин и хинин, до крупномасштабного производства в середине 1800-х годов, а также благодаря открытиям, полученным в результате прикладных исследований. Целенаправленный поиск лекарств в растениях начался с выделения между 1803 и 1805 годами морфина – анальгетика и снотворного средства – из опиума немецким помощником аптекаря Фридрихом Сертюрнером, назвавшим это соединение в честь греческого бога снов, Морфея. К концу 1880-х годов немецкие производители красителей усовершенствовали методы очистки отдельных органических соединений из каменноугольной смолы и других минеральных источников, а также разработали первые методы органического химического синтеза. Развитие методов химического синтеза позволило ученым систематически изменять структуру химических веществ, а прогресс в развивающейся науке фармакологии расширил их возможности по оценке биологического действия этих структурных изменений.

Эпинефрин, норэпинефрин и амфетамин

К 1890-м годам было обнаружено глубокое влияние экстрактов надпочечников на многие типы тканей, что послужило началом поиска механизма химической сигнализации и попыток использовать эти наблюдения для разработки новых лекарственных средств. Повышающее артериальное давление и сосудосуживающее действие экстрактов надпочечников представляло особый интерес для хирургов в качестве гемостатических средств и для лечения шока, и ряд компаний разработали продукты на основе экстрактов надпочечников, содержащие различные степени чистоты активного вещества. В 1897 году Джон Абель из Университета Джона Хопкинса идентифицировал активный принцип как адреналин (эпинефрин), который он выделил в нечистом состоянии в виде сульфатной соли. Промышленный химик Йокичи Такамин позже разработал метод получения эпинефрина в чистом состоянии и лицензировал эту технологию компании Parke Davis. Parke Davis продавал эпинефрин под торговым названием Adrenalin. Инъекционный эпинефрин оказался особенно эффективным для купирования острых приступов астмы, а ингаляционная форма продавалась в США до 2011 года (Primatene Mist). К 1929 году эпинефрин был разработан в виде ингалятора для лечения заложенности носа. Несмотря на высокую эффективность, необходимость инъекций ограничивала использование эпинефрина, и стали искать перорально активные производные. Структурно схожее соединение, эфедрин, было выделено японскими химиками из растения Ма Хуан и продавалось компанией Eli Lilly в качестве перорального средства для лечения астмы. После работ Генри Дейла и Джорджа Баргера в Burroughs Wellcome, академический химик Гордон Аллес синтезировал амфетамин и испытал его на пациентах с астмой в 1929 году. Препарат продемонстрировал лишь умеренный противоастматический эффект, но вызывал ощущение прилива сил и сердцебиение. Амфетамин был разработан компаниями Smith, Kline and French в качестве назального деконгестанта под торговым названием Benzedrine Inhaler. Впоследствии амфетамин стали использовать для лечения нарколепсии, постэнцефалитического паркинсонизма и улучшения настроения при депрессии и других психиатрических расстройствах. В 1937 году он получил одобрение Американской медицинской ассоциации как новое и неофициальное средство для этих целей и оставался широко используемым препаратом для лечения депрессии до разработки трициклических антидепрессантов в 1960-х годах. В 1950-х и 1960-х годах возросла осведомленность о вызывающих привыкание свойствах и потенциале злоупотребления барбитуратами и амфетаминами, что привело к усилению ограничений на их использование и усилению государственного контроля за выписыванием рецептов. Сегодня амфетамин в основном используется для лечения синдрома дефицита внимания, а фенобарбитал – для лечения эпилепсии. В 1958 году Лео Стернбах открыл первый бензодиазепин – хлордиазепоксид (Librium). Были разработаны и используются десятки других бензодиазепинов, среди наиболее популярных – диазепам (Valium), альпразолам (Xanax), клоназепам (Klonopin) и лоразепам (Ativan). Благодаря значительно более высокой безопасности и терапевтическим свойствам, бензодиазепины в значительной степени заменили барбитураты в медицине, за исключением некоторых особых случаев. Когда позже было установлено, что бензодиазепины, как и барбитураты, значительно теряют свою эффективность и могут вызывать серьезные побочные эффекты при длительном применении, Хизер Эштон исследовала зависимость от бензодиазепинов и разработала протокол для прекращения их использования.

By the 1890s, the profound effect of adrenal extracts on many different tissue types had been discovered, setting off a search both for the mechanism of chemical signalling and efforts to exploit these observations for the development of new drugs. The blood pressure raising and vasoconstrictive effects of adrenal extracts were of particular interest to surgeons as hemostatic agents and as treatment for shock, and a number of companies developed products based on adrenal extracts containing varying purities of the active substance. In 1897, John Abel of Johns Hopkins University identified the active principle as epinephrine, which he isolated in an impure state as the sulfate salt. Industrial chemist Jōkichi Takamine later developed a method for obtaining epinephrine in a pure state, and licensed the technology to Parke Davis. Parke Davis marketed epinephrine under the trade name Adrenalin. Injected epinephrine proved to be especially efficacious for the acute treatment of asthma attacks, and an inhaled version was sold in the United States until 2011 (Primatene Mist). By 1929 epinephrine had been formulated into an inhaler for use in the treatment of nasal congestion. While highly effective, the requirement for injection limited the use of epinephrine and orally active derivatives were sought. A structurally similar compound, ephedrine, was identified by Japanese chemists in the Ma Huang plant and marketed by Eli Lilly as an oral treatment for asthma. Following the work of Henry Dale and George Barger at Burroughs Wellcome, academic chemist Gordon Alles synthesized amphetamine and tested it in asthma patients in 1929. The drug proved to have only modest anti asthma effects but produced sensations of exhilaration and palpitations. Amphetamine was developed by Smith, Kline and French as a nasal decongestant under the trade name Benzedrine Inhaler. Amphetamine was eventually developed for the treatment of narcolepsy, post encephalitic parkinsonism, and mood elevation in depression and other psychiatric indications. It received approval as a New and Nonofficial Remedy from the American Medical Association for these uses in 1937, and remained in common use for depression until the development of tricyclic antidepressants in the 1960s. The 1950s and 1960s saw increased awareness of the addictive properties and abuse potential of barbiturates and amphetamines and led to increasing restrictions on their use and growing government oversight of prescribers. Today, amphetamine is largely restricted to use in the treatment of attention deficit disorder and phenobarbital in the treatment of epilepsy. In 1958, Leo Sternbach discovered the first benzodiazepine, chlordiazepoxide (Librium). Dozens of other benzodiazepines have been developed and are in use, some of the more popular drugs being diazepam (Valium), alprazolam (Xanax), clonazepam (Klonopin), and lorazepam (Ativan). Due to their far superior safety and therapeutic properties, benzodiazepines have largely replaced the use of barbiturates in medicine, except in certain special cases. When it was later discovered that benzodiazepines, like barbiturates, significantly lose their effectiveness and can have serious side effects when taken long term, Heather Ashton researched benzodiazepine dependence and developed a protocol to discontinue their use.

Инсулин

Серия экспериментов, проведенных с конца 1800-х до начала 1900-х годов, показала, что диабет вызывается отсутствием вещества, которое обычно вырабатывается поджелудочной железой. В 1869 году Оскар Минковский и Йозеф фон Меринг обнаружили, что диабет можно вызвать у собак хирургическим удалением поджелудочной железы. В 1921 году канадский профессор Фредерик Бантинг и его студент Чарльз Бест повторили это исследование и обнаружили, что инъекции экстракта поджелудочной железы устраняли симптомы, вызванные удалением поджелудочной железы. Вскоре было продемонстрировано, что экстракт эффективен и для людей, однако внедрение инсулинотерапии в качестве стандартной медицинской процедуры задерживалось из-за сложностей с производством материала в достаточном количестве и обеспечением воспроизводимой чистоты. Исследователи обратились за помощью к промышленным партнерам в компании Eli Lilly and Co., опираясь на опыт компании в крупномасштабной очистке биологических материалов. Химик Джордж Б. Уолден из Eli Lilly and Company обнаружил, что точная регулировка pH экстракта позволяет получать относительно чистый инсулин. Под давлением Торонтского университета и возможного патентного спора со стороны ученых, которые независимо разработали аналогичный метод очистки, было достигнуто соглашение о неисключительном производстве инсулина несколькими компаниями. До открытия и широкой доступности инсулинотерапии продолжительность жизни больных диабетом составляла всего несколько месяцев.

Ранние исследования в области противоинфекционных препаратов: Сальварсан, Пронтосил, Пенициллин и вакцины

Разработка лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний была одним из основных направлений ранних научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ; в 1900 году пневмония, туберкулез и диарея являлись тремя основными причинами смерти в Соединенных Штатах, а смертность в первый год жизни превышала 10%. В 1911 году Пол Эрлих и химик Альфред Бертхайм из Института экспериментальной терапии в Берлине разработали арсфенамин – первый синтетический антиинфекционный препарат. Препарат получил коммерческое название Salvarsan. Эрлих, отметив общую токсичность мышьяка и селективное поглощение определенных красителей бактериями, предположил, что краситель, содержащий мышьяк, с аналогичными селективными свойствами поглощения, можно использовать для лечения бактериальных инфекций. Арсфенамин был получен в рамках программы по синтезу ряда подобных соединений и оказался частично селективно токсичным. Арсфенамин стал первым эффективным средством лечения сифилиса – заболевания, которое до этого считалось неизлечимым и неизбежно приводило к тяжелым кожным язвам, повреждению нервной системы и смерти. Систематический подход Эрлиха к изменению химической структуры синтетических соединений и оценке влияния этих изменений на биологическую активность был широко принят промышленными учеными, включая Йозефа Кларера, Фрица Митца и Герхарда Домага из компании Bayer. Эта работа, основанная также на тестировании соединений, доступных от немецкой химической промышленности, привела к созданию Prontosil – первого представителя класса антибиотиков сульфаниламидов. По сравнению с арсфенамином сульфаниламиды обладали более широким спектром действия и были значительно менее токсичными, что делало их полезными при инфекциях, вызванных такими патогенами, как стрептококки. В 1939 году Домагк получил Нобелевскую премию по медицине за это открытие. Тем не менее, резкое снижение смертности от инфекционных заболеваний, произошедшее до Второй мировой войны, было в первую очередь результатом улучшения мер общественного здравоохранения, таких как обеспечение чистой водой и менее плотное жилье, а значительное влияние антиинфекционных препаратов и вакцин проявилось главным образом после Второй мировой войны. В 1928 году Александр Флеминг обнаружил антибактериальный эффект пенициллина, но его применение для лечения заболеваний человека стало возможным только после разработки методов его крупномасштабного производства и очистки. Эти методы были разработаны консорциумом фармацевтических компаний под руководством правительств США и Великобритании во время войны. На протяжении всего этого периода наблюдался ранний прогресс в разработке вакцин, в основном в форме фундаментальных исследований, финансируемых академическими учреждениями и правительством, направленных на выявление патогенов, ответственных за распространенные инфекционные заболевания. В 1885 году Луи Пастер и Пьер Поль Эмиль Ру создали первую вакцину против бешенства. Первые вакцины против дифтерии были получены в 1914 году из смеси дифтерийного токсина и антитоксина (полученного из сыворотки вакцинированного животного), однако безопасность вакцинации была невысокой, и она не получила широкого распространения. В 1921 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано 206 000 случаев дифтерии, что привело к 15 520 смертям. В 1923 году параллельные усилия Гастона Рамона в Институте Пастера и Александра Гленни в Исследовательских лабораториях Wellcome (позднее вошедших в состав GlaxoSmithKline) привели к открытию того, что более безопасную вакцину можно получить путем обработки дифтерийного токсина формальдегидом. В 1944 году Морис Хиллеман из Squibb Pharmaceuticals разработал первую вакцину против японского энцефалита. Позже Хиллеман перешел в Merck, где сыграл ключевую роль в разработке вакцин против кори, паротита, ветряной оспы, краснухи, гепатита А, гепатита В и менингита.

The development of drugs for the treatment of infectious diseases was a major focus of early research and development efforts; in 1900, pneumonia, tuberculosis, and diarrhea were the three leading causes of death in the United States and mortality in the first year of life exceeded 10%. In 1911 arsphenamine, the first synthetic anti infective drug, was developed by Paul Ehrlich and chemist Alfred Bertheim of the Institute of Experimental Therapy in Berlin. The drug was given the commercial name Salvarsan. Ehrlich, noting both the general toxicity of arsenic and the selective absorption of certain dyes by bacteria, hypothesized that an arsenic containing dye with similar selective absorption properties could be used to treat bacterial infections. Arsphenamine was prepared as part of a campaign to synthesize a series of such compounds, and was found to exhibit partially selective toxicity. Arsphenamine proved to be the first effective treatment for syphilis, a disease untl then had been incurable and led inexorably to severe skin ulceration, neurological damage, and death. Ehrlich's approach of systematically varying the chemical structure of synthetic compounds and measuring the effects of these changes on biological activity was pursued broadly by industrial scientists, including Bayer scientists Josef Klarer, Fritz Mietzsch, and Gerhard Domagk. This work, also based on the testing of compounds available from the German dye industry, led to the development of Prontosil, the first representative of the sulfonamide class of antibiotics. Compared to arsphenamine, the sulfonamides had a broader spectrum of activity and were far less toxic, rendering them useful for infections caused by pathogens such as streptococci. In 1939, Domagk received the Nobel Prize in Medicine for this discovery. Nonetheless, the dramatic decrease in deaths from infectious diseases that occurred prior to World War II was primarily the result of improved public health measures such as clean water and less crowded housing, and the impact of anti infective drugs and vaccines was significant mainly after World War II. In 1928, Alexander Fleming discovered the antibacterial effects of penicillin, but its exploitation for the treatment of human disease awaited the development of methods for its large scale production and purification. These were developed by a U. S. and British government led consortium of pharmaceutical companies during the world war. There was early progress toward the development of vaccines throughout this period, primarily in the form of academic and government funded basic research directed toward the identification of the pathogens responsible for common communicable diseases. In 1885, Louis Pasteur and Pierre Paul Émile Roux created the first rabies vaccine. The first diphtheria vaccines were produced in 1914 from a mixture of diphtheria toxin and antitoxin (produced from the serum of an inoculated animal), but the safety of the inoculation was marginal and it was not widely used. The United States recorded 206,000 cases of diphtheria in 1921, resulting in 15,520 deaths. In 1923, parallel efforts by Gaston Ramon at the Pasteur Institute and Alexander Glenny at the Wellcome Research Laboratories (later part of GlaxoSmithKline) led to the discovery that a safer vaccine could be produced by treating diphtheria toxin with formaldehyde. In 1944, Maurice Hilleman of Squibb Pharmaceuticals developed the first vaccine against Japanese Encephalitis. Hilleman later moved to Merck, where he played a key role in the development of vaccines against measles, mumps, chickenpox, rubella, hepatitis A, hepatitis B, and meningitis.

Небезопасные лекарства и раннее регулирование отрасли

До 20-го века лекарственные препараты, как правило, производились небольшими компаниями с минимальным контролем за производством и отсутствием надлежащей проверки безопасности и эффективности. В тех случаях, когда такое регулирование существовало, оно применялось недостаточно строго. В Соединенных Штатах усиление регулирования вакцин и других биологических препаратов было вызвано вспышками столбняка и смертями, вызванными распространением зараженной вакцины против оспы и противодифтерийной сыворотки. Закон о контроле за биологическими препаратами 1902 года требовал, чтобы федеральное правительство выдавало предварительное разрешение на каждый биологический препарат, а также на процесс и предприятие, его производящие. В 1906 году был принят Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах, запрещавший межштатную торговлю фальсифицированными или неправильно маркированными продуктами и лекарствами. Лекарственный препарат считался неправильно маркированным, если он содержал алкоголь, морфин, опиум, кокаин или другие потенциально опасные или вызывающие зависимость вещества, а также если на его этикетке не указывалось количество или пропорция этих веществ. Попытки правительства привлечь производителей к ответственности за необоснованные заявления об эффективности были затруднены решением Верховного суда, ограничившим полномочия федерального правительства случаями неверного указания состава препарата. В 1937 году более 100 человек погибли после приема "Эликсира сульфаниламида", произведенного компанией S. E. Massengill Company в штате Теннесси. Продукт был изготовлен на основе диэтиленгликоля – высокотоксичного растворителя, который в настоящее время широко используется в качестве антифриза. В соответствии с действующим законодательством, привлечь производителя к ответственности было возможно лишь на основании того, что продукт был назван "эликсиром", что подразумевало раствор на основе этанола. В ответ на этот инцидент Конгресс США принял Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике 1938 года, который впервые требовал предварительного доказательства безопасности препарата перед его продажей и прямо запрещал ложные терапевтические утверждения.

Дальнейшие достижения в области инфекционных исследований

После Второй мировой войны произошел взрыв в открытии новых классов антибактериальных препаратов, включая цефалоспорины (разработанные Eli Lilly на основе основополагающей работы Джузеппе Бротзу и Эдварда Абрахама), стрептомицин (обнаруженный в ходе исследовательской программы, финансируемой Merck, в лаборатории Селмана Ваксмана), тетрациклины (обнаруженные в Lederle Laboratories, теперь часть Pfizer), эритромицин (обнаруженный в Eli Lilly and Co.) и их применение к все более широкому спектру бактериальных патогенов. Стрептомицин, обнаруженный в ходе исследовательской программы, финансируемой Merck, в лаборатории Селмана Ваксмана при Университете Рутгерса в 1943 году, стал первым эффективным средством лечения туберкулеза. К моменту его открытия санатории для изоляции больных туберкулезом были обычным явлением в городах развитых стран, и 50% пациентов умирали в течение 5 лет после поступления. В отчете Федеральной торговой комиссии, опубликованном в 1958 году, была предпринята попытка количественно оценить влияние разработки антибиотиков на общественное здравоохранение в США. В отчете было установлено, что в период с 1946 по 1955 год заболеваемость болезнями, для лечения которых антибиотики были эффективны, снизилась на 42%, а для тех, к которым антибиотики были неэффективны – лишь на 20%. В отчете заключалось, что «по-видимому, использование антибиотиков, ранняя диагностика и другие факторы ограничили эпидемическое распространение и, следовательно, число этих заболеваний». В исследовании также были изучены показатели смертности от восьми распространенных заболеваний, для лечения которых антибиотики предлагали эффективную терапию (сифилис, туберкулез, дизентерия, скарлатина, коклюш, менингококковые инфекции и пневмония), и было обнаружено снижение на 56% за тот же период. Особенно заметно было снижение смертности от туберкулеза на 75%. В период с 1940 по 1955 год темпы снижения смертности в США ускорились с 2% в год до 8% в год, а затем вернулись к историческому уровню в 2% в год. Резкое снижение смертности в первые послевоенные годы связывают с быстрой разработкой новых методов лечения и вакцин от инфекционных заболеваний, произошедшей в эти годы. Загрязнение, по-видимому, произошло как в исходном клеточном банке, так и в тканях обезьян, использовавшихся для производства. В 2004 году Национальный институт рака объявил, что пришел к выводу, что SV40 не связан с раком у людей. Другие важные новые вакцины этого периода включают вакцины против кори (1962, Джон Франклин Эндерс из Детского медицинского центра Бостона, позднее усовершенствованные Морисом Хильменом в Merck), краснухи (1969, Хильменом, Merck) и свинки (1967, Хильменом, Merck). В Соединенных Штатах заболеваемость краснухой, врожденным синдромом краснухи, корью и свинкой снизилась более чем на 95% сразу после начала широкой вакцинации. За первые 20 лет лицензированной вакцинации против кори в США было предотвращено, по оценкам, 52 миллиона случаев заболевания, 17 400 случаев умственной отсталости и 5 200 смертей.

The aftermath of World War II saw an explosion in the discovery of new classes of antibacterial drugs including the cephalosporins (developed by Eli Lilly based on the seminal work of Giuseppe Brotzu and Edward Abraham), streptomycin (discovered during a Merck funded research program in Selman Waksman's laboratory), the tetracyclines (discovered at Lederle Laboratories, now a part of Pfizer), erythromycin (discovered at Eli Lilly and Co.) and their extension to an increasingly wide range of bacterial pathogens. Streptomycin, discovered during a Merck funded research program in Selman Waksman's laboratory at Rutgers in 1943, became the first effective treatment for tuberculosis. At the time of its discovery, sanitoriums for the isolation of tuberculosis infected people were an ubiquitous feature of cities in developed countries, with 50% dying within 5 years of admission. A Federal Trade Commission report issued in 1958 attempted to quantify the effect of antibiotic development on American public health. The report found that over the period 1946–1955, there was a 42% drop in the incidence of diseases for which antibiotics were effective and only a 20% drop in those for which antibiotics were not effective. The report concluded that "it appears that the use of antibiotics, early diagnosis, and other factors have limited the epidemic spread and thus the number of these diseases which have occurred". The study further examined mortality rates for eight common diseases for which antibiotics offered effective therapy (syphilis, tuberculosis, dysentery, scarlet fever, whooping cough, meningococcal infections, and pneumonia), and found a 56% decline over the same period. Notable among these was a 75% decline in deaths due to tuberculosis. During the years 1940–1955, the rate of decline in the U. S. death rate accelerated from 2% per year to 8% per year, then returned to the historical rate of 2% per year. The dramatic decline in the immediate post war years has been attributed to the rapid development of new treatments and vaccines for infectious disease that occurred during these years. The contamination appears to have originated both in the original cell stock and in monkey tissue used for production. In 2004 the National Cancer Institute announced that it had concluded that SV40 is not associated with cancer in people. Other notable new vaccines of the period include those for measles (1962, John Franklin Enders of Children's Medical Center Boston, later refined by Maurice Hilleman at Merck), Rubella (1969, Hilleman, Merck) and mumps (1967, Hilleman, Merck) The United States incidences of rubella, congenital rubella syndrome, measles, and mumps all fell by >95% in the immediate aftermath of widespread vaccination. The first 20 years of licensed measles vaccination in the U. S. prevented an estimated 52 million cases of the disease, 17,400 cases of mental retardation, and 5,200 deaths.

Разработка и сбыт антигипертензивных препаратов

Гипертония является фактором риска атеросклероза, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инсульта, заболеваний почек и заболеваний периферических артерий, а также наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в индустриально развитых странах. До 1940 года гипертония являлась причиной примерно 23% всех смертей среди людей старше 50 лет. Тяжелые случаи гипертонии лечили хирургическим путем. Ранние разработки в области лечения гипертонии включали кватернарные аммониевые соединения, блокирующие симпатическую нервную систему, но эти препараты не получили широкого распространения из-за серьезных побочных эффектов, поскольку долгосрочные последствия высокого кровяного давления еще не были установлены, и требовалось вводить их инъекционно. В 1952 году исследователи компании Ciba открыли первый пероральный вазодилататор – гидралазин. Основным недостатком монотерапии гидралазином была потеря эффективности со временем (тахифилаксия). В середине 1950-х годов Карл Х. Бейер, Джеймс М. Спраг, Джон Э. Баер и Фредерик С. Новелло из компании Merck and Co. открыли и разработали хлоротиазид, который и сегодня остается наиболее широко используемым антигипертензивным препаратом. Это развитие было связано со значительным снижением смертности среди пациентов с гипертонией. Изобретатели были удостоены премии в области общественного здравоохранения имени Ласкера в 1975 году за «спасение бесчисленного количества жизней и облегчение страданий миллионов жертв гипертонии». Обзор Кокрана 2009 года показал, что тиазидные антигипертензивные препараты снижают риск смерти (RR 0,89), инсульта (RR 0,63), ишемической болезни сердца (RR 0,84) и сердечно-сосудистых событий (RR 0,70) у людей с повышенным кровяным давлением. В последующие годы были разработаны и получили широкое признание в комбинированной терапии другие классы антигипертензивных препаратов, включая петлевые диуретики (Лазикс/фуросемид, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), бета-блокаторы (ICI Pharmaceuticals, 1964), ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина. Ингибиторы АПФ снижают риск развития нового заболевания почек [RR 0,71] и смерти [RR 0,84] у пациентов с диабетом, независимо от наличия у них гипертонии.

Hypertension is a risk factor for atherosclerosis, heart failure, coronary artery disease, stroke, renal disease, and peripheral arterial disease, and is the most important risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, in industrialized countries. Prior to 1940 approximately 23% of all deaths among persons over age 50 were attributed to hypertension. Severe cases of hypertension were treated by surgery. Early developments in the field of treating hypertension included quaternary ammonium ion sympathetic nervous system blocking agents, but these compounds were never widely used due to their severe side effects, because the long term health consequences of high blood pressure had not yet been established, and because they had to be administered by injection. In 1952 researchers at Ciba discovered the first orally available vasodilator, hydralazine. A major shortcoming of hydralazine monotherapy was that it lost its effectiveness over time (tachyphylaxis). In the mid 1950s Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, and Frederick C. Novello of Merck and Co. discovered and developed chlorothiazide, which remains the most widely used antihypertensive drug today. This development was associated with a substantial decline in the mortality rate among people with hypertension. The inventors were recognized by a Public Health Lasker Award in 1975 for "the saving of untold thousands of lives and the alleviation of the suffering of millions of victims of hypertension". A 2009 Cochrane review concluded that thiazide antihypertensive drugs reduce the risk of death (RR 0.89), stroke (RR 0.63), coronary heart disease (RR 0.84), and cardiovascular events (RR 0.70) in people with high blood pressure. In the ensuring years other classes of antihypertensive drug were developed and found wide acceptance in combination therapy, including loop diuretics (Lasix/furosemide, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), beta blockers (ICI Pharmaceuticals, 1964) ACE inhibitors, and angiotensin receptor blockers. ACE inhibitors reduce the risk of new onset kidney disease [RR 0.71] and death [RR 0.84] in diabetic patients, irrespective of whether they have hypertension.

Пероральные контрацептивы

До Второй мировой войны контроль над рождаемостью был запрещен во многих странах, а в Соединенных Штатах даже обсуждение методов контрацепции иногда приводило к судебному преследованию по законам Комстока. История развития оральных контрацептивов таким образом тесно связана с движением за контроль над рождаемостью и усилиями активисток Маргарет Сэнгер, Мэри Деннетт и Эммы Голдман. Основываясь на фундаментальных исследованиях, проведенных Грегори Пинкусом, и синтетических методах получения прогестерона, разработанных Карлом Джерасси в Syntex и Фрэнком Колтоном в G. D. Searle & Co., первый оральный контрацептив Enovid был разработан G. D. Searle & Co. и одобрен FDA в 1960 году. Первоначальная формула содержала значительно завышенные дозы гормонов и вызывала серьезные побочные эффекты. Тем не менее, к 1962 году 1,2 миллиона американок принимали таблетки, а к 1965 году их число возросло до 6,5 миллионов. Появление удобной формы временной контрацепции привело к значительным изменениям в общественных нормах, включая расширение спектра жизненных возможностей для женщин, снижение зависимости женщин от мужчин в вопросах контрацепции, стимулирование откладывания брака и увеличение числа пар, живущих вместе до заключения брака.

Талидомид и поправки Кефовера-Харриса

В США импульс к пересмотру Закона FD&C возник в результате слушаний в Конгрессе под руководством сенатора Эстеса Кефоувера из штата Теннесси в 1959 году. Слушания охватывали широкий спектр политических вопросов, включая злоупотребления в рекламе, сомнительную эффективность лекарственных средств и необходимость усиления регулирования отрасли. Хотя стремление к новому законодательству временно ослабло из-за продолжительных дебатов, новая трагедия подчеркнула потребность в более комплексном регулировании и послужила движущей силой для принятия новых законов. 12 сентября 1960 года американский лицензиат, компания William S. Merrell Company из Цинциннати, подала заявку на регистрацию нового лекарственного средства – Кевадона (талидомида), седативного препарата, который продавался в Европе с 1956 года. Медицинский сотрудник FDA, ответственный за рассмотрение данного соединения, Фрэнсис Келси, полагала, что данные, подтверждающие безопасность талидомида, были неполными. Компания продолжала оказывать давление на Келси и FDA с целью одобрения заявки до ноября 1961 года, когда препарат был изъят с немецкого рынка в связи с его связью с тяжелыми врожденными дефектами. Несколько тысяч новорожденных в Европе и других странах пострадали от тератогенного воздействия талидомида. Без одобрения FDA компания распространила Кевадон более чем среди 1000 врачей под предлогом исследовательского использования. В ходе этого «исследования» талидомид получили более 20 000 американцев, включая 624 беременных женщины, и около 17 новорожденных, на которых, как известно, препарат оказал негативное воздействие. Трагедия с талидомидом возродила законопроект Кефоувера о совершенствовании регулирования лекарственных средств, который застопорился в Конгрессе, и поправка Кефоувера-Харриса была принята законом 10 октября 1962 года. Производители отныне должны были доказывать FDA эффективность и безопасность своих лекарственных средств, прежде чем они могли быть допущены к продаже на рынке США. FDA получила полномочия регулировать рекламу рецептурных препаратов и устанавливать надлежащие практики производства. Закон требовал, чтобы все лекарственные средства, выпущенные в период с 1938 по 1962 год, были эффективными. Совместное исследование FDA и Национальной академии наук показало, что почти 40 процентов этих препаратов оказались неэффективными. Аналогичное всестороннее исследование безрецептурных препаратов началось десять лет спустя.

In the U. S., a push for revisions of the FD&C Act emerged from Congressional hearings led by Senator Estes Kefauver of Tennessee in 1959. The hearings covered a wide range of policy issues, including advertising abuses, questionable efficacy of drugs, and the need for greater regulation of the industry. While momentum for new legislation temporarily flagged under extended debate, a new tragedy emerged that underscored the need for more comprehensive regulation and provided the driving force for the passage of new laws. On 12 September 1960, an American licensee, the William S. Merrell Company of Cincinnati, submitted a new drug application for Kevadon (thalidomide), a sedative that had been marketed in Europe since 1956. The FDA medical officer in charge of reviewing the compound, Frances Kelsey, believed that the data supporting the safety of thalidomide was incomplete. The firm continued to pressure Kelsey and the FDA to approve the application until November 1961, when the drug was pulled off the German market because of its association with grave congenital abnormalities. Several thousand newborns in Europe and elsewhere suffered the teratogenic effects of thalidomide. Without approval from the FDA, the firm distributed Kevadon to over 1,000 physicians there under the guise of investigational use. Over 20,000 Americans received thalidomide in this "study," including 624 pregnant patients, and about 17 known newborns suffered the effects of the drug. The thalidomide tragedy resurrected Kefauver's bill to enhance drug regulation that had stalled in Congress, and the Kefauver Harris Amendment became law on 10 October 1962. Manufacturers henceforth had to prove to FDA that their drugs were effective as well as safe before they could go on the US market. The FDA received authority to regulate advertising of prescription drugs and to establish good manufacturing practices. The law required that all drugs introduced between 1938 and 1962 had to be effective. An FDA National Academy of Sciences collaborative study showed that nearly 40 percent of these products were not effective. A similarly comprehensive study of over the counter products began ten years later.

Статины

В 1971 году японский биохимик Акира Эндо, работавший в фармацевтической компании Sankyo, идентифицировал мевастатин (ML 236B) – молекулу, производимую грибком Penicillium citrinum, – как ингибитор HMG CoA редуктазы, критически важного фермента, используемого организмом для синтеза холестерина. Исследования на животных продемонстрировали выраженный ингибирующий эффект, подтвержденный и в клинических испытаниях. Однако долгосрочное исследование на собаках выявило токсические эффекты при высоких дозах, в результате чего мевастатин был признан слишком токсичным для применения у людей. Мевастатин так и не поступил в продажу из-за побочных эффектов, включавших развитие опухолей, дегенерацию мышц и, в некоторых случаях, гибель лабораторных собак. П. Рой Вагелос, главный научный сотрудник и впоследствии генеральный директор компании Merck & Co, проявил интерес к этим исследованиям и совершил несколько поездок в Японию, начиная с 1975 года. К 1978 году Merck выделила ловастатин (мевинолин, MK803) из гриба Aspergillus terreus, который впервые был представлен на рынке в 1987 году под названием Mevacor. В апреле 1994 года были опубликованы результаты исследования, спонсируемого компанией Merck, известного как Скандинавское исследование выживаемости при применении симвастатина. Исследователи протестировали симвастатин, который впоследствии Merck продавала под торговой маркой Zocor, на 4444 пациентах с повышенным уровнем холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями. По истечении пяти лет исследование показало снижение уровня холестерина у пациентов на 35%, а риск смерти от сердечного приступа уменьшился на 42%. В 1995 году Zocor и Mevacor принесли Merck более 1 миллиарда долларов США. В 2006 году Эндо был удостоен премии Японии, а в 2008 году – премии Ласкера-ДеБейки за клинические медицинские исследования за его "пионерские исследования нового класса молекул" для "снижения уровня холестерина".

XXI век

На протяжении нескольких десятилетий биологические препараты становятся все более важными по сравнению с лекарствами на основе малых молекул. Существенный рост также наблюдался в биотехнологическом подсекторе, в сфере здоровья животных и в фармацевтическом секторе Китая. С организационной точки зрения, крупные международные фармацевтические корпорации испытали существенное снижение своей доли в стоимости. Кроме того, основная доля генерических препаратов (заменителей оригинальных лекарств после истечения срока патентной защиты) была переоценена в сторону понижения из-за конкуренции. Torreya оценила фармацевтическую промышленность в 7,03 триллиона долларов США по состоянию на февраль 2021 года, из которых 6,1 триллиона долларов США приходится на стоимость публичных компаний. Доля препаратов на основе малых молекул в общей оценке составила 58,2%, по сравнению с 84,6% в 2003 году. Доля биологических препаратов выросла с 14,5% до 30,5%. Доля китайской фармацевтики в оценке увеличилась с 1% в 2003 году до 12% в 2021 году, обогнав Швейцарию, которая теперь занимает третье место с показателем 7,7%. Соединенные Штаты по-прежнему лидируют по оценке фармацевтической промышленности, на их долю приходится 40% от общемировой оценки. 2023 год ознаменовался сокращениями как минимум 10 000 рабочих мест в 129 публичных биотехнологических компаниях по всему миру, хотя большинство из них были небольшими фирмами. Это значительное увеличение числа сокращений по сравнению с 2022 годом было частично связано с ухудшением глобальной финансовой ситуации и снижением инвестиций со стороны "инвесторов широкого профиля". Частные компании также столкнулись со значительным сокращением венчурных инвестиций в 2023 году, что стало продолжением нисходящего тренда, начавшегося в 2021 году, и привело к сокращению числа первичных публичных размещений акций. Было подчеркнуто, что некоторые из наиболее эффективных лекарственных средств начала XXI века стали возможны только благодаря сделкам по слияниям и поглощениям, в частности, Keytruda и Humira. Фармацевтическая и биотехнологическая промышленность тратит более 15% от чистой выручки на исследования и разработки, что значительно превышает аналогичный показатель в других отраслях. Крупные транснациональные корпорации часто демонстрируют вертикальную интеграцию, участвуя в широком спектре деятельности, включая поиск и разработку лекарств, производство и контроль качества, маркетинг, продажи и дистрибуцию. С другой стороны, небольшие организации часто специализируются на конкретном аспекте, таком как поиск новых лекарственных кандидатов или разработка лекарственных форм. Часто заключаются соглашения о сотрудничестве между исследовательскими организациями и крупными фармацевтическими компаниями для изучения потенциала новых лекарственных веществ. В последнее время многонациональные компании все чаще полагаются на организации, предоставляющие услуги контрактных исследований, для управления разработкой лекарств.

Since several decades, biologics have been rising in importance in comparison with small molecules treatments. The biotech subsector, animal health and the Chinese pharmaceutical sector have also grown substantially. On the organisational side, big international pharma corporations have experienced a substantial decline of their value share. Also, the core generic sector (substitutions for off patent brands) has been downvalued due to competition. Torreya estimated the pharmaceutical industry to have a market valuation of US$7.03 trillion by February 2021 from which US$6.1 trillion is the value of the publicly traded companies. Small Molecules modality had 58.2% of the valuation share down from 84.6% in 2003. Biologics was up at 30.5% from 14.5%. The valuation share of Chinese Pharma grew from 2003 to 2021 from 1% to 12% overtaking Switzerland who is now ranked number 3 with 7.7%. The United States had still by far the most valued pharmaceutical industry with 40% of global valuation. 2023 was a year of layoffs for at least 10,000 people across 129 public biotech firms globally, albeit most small firms; this was a significant increase in reductions versus 2022 was in part due to worsening global financial conditions and a reduction in investment by "generalist investors". Private firms also saw a significant reduction in venture capital investment in 2023, continuing a downward trend started in 2021, which also led to a reduction in initial public offerings being floated. It highlighted that some of the most impactful of the remedies of the early 21st Century were only made possible through M&A activities, specifically noting Keytruda and Humira. The pharmaceuticals and biotechnology industry spends more than 15% of its net sales for Research & Development which is in comparison with other industries by far the highest share. Often, large multinational corporations exhibit vertical integration, participating in a broad range of drug discovery and development, manufacturing and quality control, marketing, sales, and distribution. Smaller organizations, on the other hand, often focus on a specific aspect such as discovering drug candidates or developing formulations. Often, collaborative agreements between research organizations and large pharmaceutical companies are formed to explore the potential of new drug substances. More recently, multi nationals are increasingly relying on contract research organizations to manage drug development.

Стоимость инноваций

Открытие и разработка лекарственных средств – очень дорогостоящий процесс. Из всех соединений, исследуемых для применения у людей, лишь небольшая доля в конечном итоге одобряется в большинстве стран государственными медицинскими учреждениями или комиссиями, которые должны санкционировать выпуск новых лекарств на рынок этих стран. В 2010 году FDA одобрило 18 НМЭ (новых молекулярных образований) и три биологических препарата, что в общей сложности составило 21 препарат, что меньше, чем 26 в 2009 году и 24 в 2008 году. С другой стороны, в 2007 году было одобрено всего 18 препаратов, а в 2006 году – 22. С 2001 года Центр оценки и исследований лекарственных средств в среднем одобряет 22,9 препарата в год. Такое одобрение возможно только после значительных инвестиций в доклинические исследования и клинические испытания, а также при условии постоянного мониторинга безопасности. Препараты, которые не проходят этот этап, часто приводят к значительным затратам без какой-либо отдачи. Если учитывать стоимость этих неудачных разработок, то стоимость создания успешного нового лекарственного средства (нового химического соединения, или NCE) оценивается в 1,3 миллиарда долларов США (без учета маркетинговых расходов). Однако профессора Лайт и Лекшин сообщили в 2012 году, что уровень одобрения новых лекарств на протяжении десятилетий оставался относительно стабильным, в среднем от 15 до 25. Общий объем исследований и инвестиций в отрасли достиг рекордных 65,3 миллиарда долларов в 2009 году. В то время как затраты на исследования в США составили около 34,2 миллиарда долларов в период с 1995 по 2010 год, доходы росли быстрее (доходы увеличились на 200,4 миллиарда долларов за этот период). По данным Forbes, к 2010 году затраты на разработку одного лекарственного средства составляли от 4 до 11 миллиардов долларов. Некоторые из этих оценок также учитывают альтернативные издержки, связанные с инвестированием капитала за много лет до получения прибыли (см. Понятие временной стоимости денег). Из-за длительности процессов открытия, разработки и одобрения фармацевтических препаратов эти затраты могут достигать почти половины от общей стоимости. Прямым следствием в цепочке создания стоимости фармацевтической промышленности является то, что крупные фармацевтические компании все чаще передают риски, связанные с фундаментальными исследованиями, что несколько меняет экосистему отрасли, в которой биотехнологические компании играют все более важную роль, а общие стратегии соответствующим образом пересматриваются. Разработка некоторых одобренных лекарств, например, препаратов, основанных на переформулировании существующего действующего вещества (также называемых расширением линейки продуктов), обходится значительно дешевле.

Drug discovery and development are very expensive; of all compounds investigated for use in humans only a small fraction are eventually approved in most nations by government appointed medical institutions or boards, who have to approve new drugs before they can be marketed in those countries. In 2010 18 NMEs (New Molecular Entities) were approved and three biologics by the FDA, or 21 in total, which is down from 26 in 2009 and 24 in 2008. On the other hand, there were only 18 approvals in total in 2007 and 22 back in 2006. Since 2001, the Center for Drug Evaluation and Research has averaged 22.9 approvals a year. This approval comes only after heavy investment in pre clinical development and clinical trials, as well as a commitment to ongoing safety monitoring. Drugs which fail part way through this process often incur large costs, while generating no revenue in return. If the cost of these failed drugs is taken into account, the cost of developing a successful new drug (new chemical entity, or NCE), has been estimated at US$1.3 billion (not including marketing expenses). Professors Light and Lexchin reported in 2012, however, that the rate of approval for new drugs has been a relatively stable average rate of 15 to 25 for decades. Industry wide research and investment reached a record $65.3 billion in 2009. While the cost of research in the U. S. was about 34.2 billion between 1995 and 2010, revenues rose faster (revenues rose by 200.4 billion in that time). According to Forbes, by 2010 development costs were between $4 billion to $11 billion per drug. Some of these estimates also take into account the opportunity cost of investing capital many years before revenues are realized (see Time value of money). Because of the very long time needed for discovery, development, and approval of pharmaceuticals, these costs can accumulate to nearly half the total expense. A direct consequence within the pharmaceutical industry value chain is that major pharmaceutical multinationals tend to increasingly outsource risks related to fundamental research, which somewhat reshapes the industry ecosystem with biotechnology companies playing an increasingly important role, and overall strategies being redefined accordingly. Some approved drugs, such as those based on re formulation of an existing active ingredient (also referred to as Line extensions) are much less expensive to develop.

Одобрение продукции

В Соединенных Штатах новые фармацевтические препараты должны быть одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как безопасные и эффективные. Этот процесс обычно включает подачу заявки на проведение исследований нового лекарственного средства (IND) с достаточным объемом доклинических данных, подтверждающих возможность проведения клинических испытаний на людях. После одобрения IND могут быть проведены три фазы клинических испытаний на людях, последовательно увеличивающиеся по масштабу. Фаза I обычно посвящена изучению токсичности с использованием здоровых добровольцев. Фаза II может включать изучение фармакокинетики и подбор дозировки у пациентов, а фаза III представляет собой масштабное исследование эффективности в целевой популяции пациентов. После успешного завершения испытаний фазы III в FDA подается заявка на регистрацию нового лекарственного средства. FDA рассматривает данные, и если продукт демонстрирует положительное соотношение пользы и риска, выдается разрешение на его продажу в США. Часто требуется проведение четвертой фазы постмаркетингового наблюдения, поскольку даже самые масштабные клинические испытания не позволяют эффективно прогнозировать частоту возникновения редких побочных эффектов. Постмаркетинговое наблюдение обеспечивает тщательный мониторинг безопасности лекарственного средства после его выхода на рынок. В некоторых случаях показания к применению могут быть ограничены определенными группами пациентов, а в других случаях вещество может быть полностью изъято с рынка. FDA предоставляет информацию об одобренных лекарственных средствах на сайте Orange Book. В Великобритании Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) утверждает и оценивает лекарства для использования. Как правило, одобрение в Великобритании и других европейских странах происходит позже, чем в США. Затем Национальный институт здоровья и ухода (NICE) в Англии и Уэльсе решает, разрешит ли Национальная служба здравоохранения (NHS) использовать эти препараты (в смысле оплаты) и каким образом. Британский национальный формуляр является основным справочником для фармацевтов и врачей. Во многих западных странах, не входящих в США, перед внедрением новых технологий сформировался «четвертый барьер» – анализ экономической эффективности. Он фокусируется на «цене эффективности» (например, стоимости за QALY) рассматриваемых технологий. В Англии и Уэльсе NICE определяет, будут ли и при каких условиях лекарства и технологии доступны через NHS, в то время как аналогичные соглашения существуют с Консорциумом по лекарственным средствам Шотландии в Шотландии и Консультативным комитетом по фармацевтическим льготам в Австралии. Для одобрения продукта он должен соответствовать пороговому значению экономической эффективности. Лечение должно быть «экономически оправданным» и приносить обществу чистую пользу.

In the United States, new pharmaceutical products must be approved by the Food and Drug Administration (FDA) as being both safe and effective. This process generally involves submission of an Investigational New Drug filing with sufficient pre clinical data to support proceeding with human trials. Following IND approval, three phases of progressively larger human clinical trials may be conducted. Phase I generally studies toxicity using healthy volunteers. Phase II can include pharmacokinetics and dosing in patients, and Phase III is a very large study of efficacy in the intended patient population. Following the successful completion of phase III testing, a New Drug Application is submitted to the FDA. The FDA reviews the data and if the product is seen as having a positive benefit risk assessment, approval to market the product in the US is granted. A fourth phase of post approval surveillance is also often required due to the fact that even the largest clinical trials cannot effectively predict the prevalence of rare side effects. Postmarketing surveillance ensures that after marketing the safety of a drug is monitored closely. In certain instances, its indication may need to be limited to particular patient groups, and in others the substance is withdrawn from the market completely. The FDA provides information about approved drugs at the Orange Book site. In the UK, the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency approves and evaluates drugs for use. Normally an approval in the UK and other European countries comes later than one in the USA. Then it is the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), for England and Wales, who decides if and how the National Health Service (NHS) will allow (in the sense of paying for) their use. The British National Formulary is the core guide for pharmacists and clinicians. In many non US western countries, a 'fourth hurdle' of cost effectiveness analysis has developed before new technologies can be provided. This focuses on the 'efficacy price tag' (in terms of, for example, the cost per QALY) of the technologies in question. In England and Wales NICE decides whether and in what circumstances drugs and technologies will be made available by the NHS, whilst similar arrangements exist with the Scottish Medicines Consortium in Scotland, and the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee in Australia. A product must pass the threshold for cost effectiveness if it is to be approved. Treatments must represent 'value for money' and a net benefit to society.

Лекарства-сироты

В некоторых крупных регионах с развитой системой регулирования лекарственных средств существуют специальные правила для редких заболеваний ("орфанных заболеваний"). Например, заболевания, затрагивающие менее 200 000 пациентов в Соединенных Штатах, или большее число пациентов в определенных обстоятельствах, регулируются Законом о лекарствах-сиротах. Поскольку медицинские исследования и разработка лекарств для лечения таких заболеваний экономически невыгодны, компании, занимающиеся этим, получают налоговые льготы, освобождение от уплаты сборов и эксклюзивные права на продажу препарата в течение ограниченного срока (семь лет), независимо от наличия патентов на этот препарат.

Патенты и генерические препараты

В зависимости от ряда факторов, компания может подать заявку на патент на лекарственный препарат или процесс его производства, что предоставляет исключительные права, как правило, сроком на 20 лет. Однако, разрешение на маркетинг и продажу препарата правительственные органы выдают только после проведения тщательных исследований и испытаний, которые в среднем занимают от 10 до 15 лет. Патентная защита позволяет владельцу патента возместить затраты на исследования и разработки за счет высокой прибыли от оригинального препарата. По истечении срока действия патентной защиты, конкурирующая компания обычно разрабатывает и продает генерический аналог. Разработка и одобрение генериков обходится дешевле, что позволяет продавать их по более низкой цене. Зачастую, владелец оригинального препарата выпускает генерическую версию до истечения срока действия патента, чтобы получить преимущество на рынке генерических препаратов. Реструктуризация, таким образом, стала обычной практикой, обусловленной истечением срока действия патентов на продукты, выпущенные в "золотую эпоху" индустрии в 1990-х годах, и неспособностью компаний разрабатывать достаточное количество новых блокбастеров для компенсации утраченных доходов.

Рецепты

В США стоимость рецептурных лекарств за период с 1995 по 2005 год увеличилась на 3,4 миллиарда долларов в год, что соответствует росту на 61 процент. Розничные продажи рецептурных препаратов выросли на 250 процентов – с 72 до 250 миллиардов долларов, а средняя цена одного рецепта более чем удвоилась – с 30 до 68 долларов.

Маркетинг

Реклама широко распространена в медицинских журналах, а также через более традиционные средства массовой информации. В некоторых странах, в частности в США, разрешена прямая реклама лекарственных средств широкой публике. Фармацевтические компании обычно нанимают торговых представителей (часто называемых "медицинскими представителями" или, устаревший термин, "детальщиками") для непосредственного и личного продвижения продукции среди врачей и других медицинских работников. В некоторых странах, особенно в США, фармацевтические компании также используют лоббистов для влияния на политиков. Маркетинг рецептурных препаратов в США регулируется федеральным законом о маркетинге лекарственных средств по рецепту 1987 года. План фармацевтического маркетинга включает в себя бюджет, каналы сбыта и стратегии, которые позволят фармацевтической компании и ее продуктам и услугам продвинуться в текущей ситуации.

Медицинским работникам

В книге "Плохая фармакология" также обсуждается влияние представителей фармацевтических компаний, то, как фармацевтические компании используют "призрачных авторов" для написания статей, которые затем публикуются учеными, степень реальной независимости научных журналов, как фармацевтические компании финансируют повышение квалификации врачей и как группы пациентов зачастую финансируются индустрией.

Реклама, адресованная потребителям

С 1980-х годов новые методы маркетинга рецептурных лекарственных средств для потребителей приобрели важное значение. Прямая реклама потребителям в средствах массовой информации была легализована в Руководстве FDA для промышленности по рекламе, ориентированной на потребителя.

Маркетинг наркотиков и лоббирование

Вокруг фармацевтического маркетинга и влияния нарастают все более серьезные разногласия. Имеются обвинения и доказательства влияния на врачей и других медицинских работников через представителей фармацевтических компаний, включая постоянное предоставление маркетинговых «подарков» и необъективной информации; широкое распространение рекламы в журналах и на конференциях; финансирование независимых организаций здравоохранения и кампаний по укреплению здоровья; лоббирование врачей и политиков (в большем объеме, чем любая другая отрасль в США); спонсорство медицинских вузов и программ подготовки медсестер; спонсорство мероприятий по повышению квалификации с влиянием на учебные планы; и найм врачей в качестве оплачиваемых консультантов в медицинские консультативные советы. Некоторые общественные организации, такие как No Free Lunch и AllTrials, критикуют влияние маркетинга лекарственных средств на врачей, поскольку считают, что это предвзято склоняет врачей к назначению продвигаемых препаратов, даже если для пациента существуют более дешевые или эффективные альтернативы. Также выдвигаются обвинения в искусственном расширении понятия «болезнь» (сверхмедикализации) с целью увеличения рынка лекарств. В 2006 году в Австралии состоялась первая конференция по этой проблеме. В 2009 году правительство финансировало Национальную службу по рациональному назначению лекарств, которая запустила программу «Поиск доказательств – распознавание спекуляций», направленную на обучение врачей общей практики методам независимого анализа лекарственных средств. Мета-анализы показали, что психиатрические исследования, спонсируемые фармацевтическими компаниями, в несколько раз чаще демонстрируют положительные результаты, а при участии сотрудника фармацевтической компании этот эффект еще более выражен. Влияние распространилось и на обучение врачей и медсестер в медицинских вузах, против чего ведется борьба. Утверждается, что разработка Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам и расширение диагностических критериев отражают растущую медикализацию человеческой природы, или «продвижение болезней», обусловленное влиянием фармацевтических компаний на психиатрию. Возникают опасения по поводу потенциального конфликта интересов, частично из-за того, что примерно половина авторов, которые отбирали и определяли психические расстройства в DSM IV, имели или ранее имели финансовые связи с фармацевтической промышленностью. В США, начиная с 2013 года, в рамках Отчетов о финансовой прозрачности врачей (являющихся частью Закона о прозрачности), Центры медицинского страхования и медицинских услуг обязаны собирать информацию от соответствующих производителей и организаций групповых закупок для публикации данных об их финансовых отношениях с врачами и больницами. Эти данные публикуются на веб-сайте Центров медицинского страхования и медицинских услуг. Ожидается, что отношения между врачами и фармацевтической промышленностью станут полностью прозрачными. Согласно отчету OpenSecrets, в 2017 году более 1100 лоббистов работали в той или иной степени на фармацевтический бизнес. В первом квартале 2017 года индустрия медицинских товаров и фармацевтики потратила 78 миллионов долларов на лоббирование членов Конгресса США.

There has been increasing controversy surrounding pharmaceutical marketing and influence. There have been accusations and findings of influence on doctors and other health professionals through drug reps including the constant provision of marketing 'gifts' and biased information to health professionals; highly prevalent advertising in journals and conferences; funding independent healthcare organizations and health promotion campaigns; lobbying physicians and politicians (more than any other industry in the US); sponsorship of medical schools or nurse training; sponsorship of continuing educational events, with influence on the curriculum; and hiring physicians as paid consultants on medical advisory boards. Some advocacy groups, such as No Free Lunch and AllTrials, have criticized the effect of drug marketing to physicians because they say it biases physicians to prescribe the marketed drugs even when others might be cheaper or better for the patient. There have been related accusations of disease mongering (over medicalising) to expand the market for medications. An inaugural conference on that subject took place in Australia in 2006. In 2009, the Government funded National Prescribing Service launched the "Finding Evidence – Recognising Hype" program, aimed at educating GPs (General Practitioners) on methods for independent drug analysis. Meta analyses have shown that psychiatric studies sponsored by pharmaceutical companies are several times more likely to report positive results, and if a drug company employee is involved the effect is even larger. Influence has also extended to the training of doctors and nurses in medical schools, which is being fought. It has been argued that the design of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the expansion of the criteria represents an increasing medicalization of human nature, or "disease mongering", driven by drug company influence on psychiatry. The potential for direct conflict of interest has been raised, partly because roughly half the authors who selected and defined the DSM IV psychiatric disorders had or previously had financial relationships with the pharmaceutical industry. In the US, starting in 2013, under the Physician Financial Transparency Reports (part of the Sunshine Act), the Centers for Medicare & Medicaid Services has to collect information from applicable manufacturers and group purchasing organizations in order to report information about their financial relationships with physicians and hospitals. Data are made public in the Centers for Medicare & Medicaid Services website. The expectation is that relationship between doctors and Pharmaceutical industry will become fully transparent. In a report conducted by OpenSecrets, there were more than 1,100 lobbyists working in some capacity for the pharmaceutical business in 2017. In the first quarter of 2017, the health products and pharmaceutical industry spent $78 million on lobbying members of the United States Congress.

Цены на лекарства

Цены на фармацевтические препараты становятся серьезной проблемой для систем здравоохранения. Исследование, проведенное Центром политики здравоохранения West Health в ноябре 2020 года, показало, что в течение следующего десятилетия более 1,1 миллиона пожилых участников программы Medicare в США, как ожидается, умрут преждевременно из-за невозможности оплатить необходимые лекарства по рецепту, что потребует дополнительных ежегодных расходов в размере 17,7 миллиарда долларов на лечение предотвратимых осложнений со здоровьем.

Регулирующие вопросы

Бен Голдакр утверждал, что регулирующие органы, такие как Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) в Великобритании или Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в Соединенных Штатах, продвигают интересы фармацевтических компаний, а не интересы общественности, из-за практики перехода сотрудников между регулирующими органами и компаниями, а также установления дружеских отношений между сотрудниками этих структур. Он утверждает, что регулирующие органы не требуют, чтобы новые лекарства демонстрировали улучшение по сравнению с уже существующими, или даже обладали значительной эффективностью.

Фармацевтическое мошенничество

Фармацевтическое мошенничество включает в себя обманные действия, приносящие финансовую выгоду фармацевтической компании. Оно затрагивает как отдельных лиц, так и государственные и частные страховые компании. Существует несколько различных схем, используемых для мошенничества в системе здравоохранения, характерных для фармацевтической отрасли. К ним относятся: нарушения надлежащей производственной практики (GMP), продвижение препаратов по незарегистрированным показаниям, мошенничество с использованием лучшей цены, мошенничество, связанное с непрерывным медицинским образованием (CME), предоставление отчетности о ценах для Medicaid и изготовление сложных лекарственных препаратов. Из этой суммы 2,5 миллиарда долларов были возмещены в рамках дел о ложных заявлениях в 2010 финансовом году. Примеры дел о мошенничестве включают соглашение с GlaxoSmithKline на 3 миллиарда долларов, соглашение с Pfizer на 2,3 миллиарда долларов и соглашение с Merck & Co. на 650 миллионов долларов. Ущерб от мошенничества может быть взыскан посредством Закона о ложных претензиях, чаще всего в соответствии с положениями *qui tam*, которые вознаграждают лицо, выступившее информатором (разоблачителем) или истцом (в соответствии с законом). Каждая крупная компания, продающая атипичные антипсихотики – Bristol Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Pfizer, AstraZeneca и Johnson & Johnson – либо урегулировала недавние судебные разбирательства, возбужденные правительством в соответствии с Законом о ложных претензиях, на сотни миллионов долларов, либо в настоящее время находится под следствием по подозрению в мошенничестве в сфере здравоохранения. После выдвижения обвинений в незаконном маркетинге два из этих соглашений в 2009 году установили рекорды по размеру самых крупных корпоративных уголовных штрафов. Одно дело касалось антипсихотического препарата Zyprexa от Eli Lilly, а другое – противовоспалительного препарата Bextra, используемого при артрите. В деле о Bextra правительство также обвинило Pfizer в незаконном продвижении другого антипсихотика, Geodon; Pfizer урегулировала эту часть иска на 301 миллион долларов, не признавая своей вины. 2 июля 2012 года GlaxoSmithKline признала себя виновной в уголовных обвинениях и согласилась на урегулирование на сумму 3 миллиарда долларов – самое крупное дело о мошенничестве в сфере здравоохранения в США и самая большая выплата фармацевтической компанией. Соглашение связано с незаконным продвижением компанией рецептурных препаратов, непредставлением данных о безопасности, подкупом врачей и продвижением лекарств для показаний, для которых они не были одобрены. В незаконном продвижении участвовали препараты Paxil, Wellbutrin, Advair, Lamictal и Zofran. Также в схему взяточничества были вовлечены препараты Imitrex, Lotronex, Flovent и Valtrex. Ниже приведен список четырех крупнейших соглашений, достигнутых с фармацевтическими компаниями в период с 1991 по 2012 год, ранжированных по размеру общей суммы соглашения. Судебные иски против фармацевтической промышленности за последние два десятилетия значительно различались и включали мошенничество в Medicare и Medicaid, продвижение препаратов по незарегистрированным показаниям и ненадлежащие производственные практики.

Pharmaceutical fraud involves deceptions which bring financial gain to a pharmaceutical company. It affects individuals and public and private insurers. There are several different schemes used to defraud the health care system which are particular to the pharmaceutical industry. These include: Good Manufacturing Practice (GMP) Violations, Off Label Marketing, Best Price Fraud, CME Fraud, Medicaid Price Reporting, and Manufactured Compound Drugs. Of this amount $2.5 billion was recovered through False Claims Act cases in FY 2010. Examples of fraud cases include the GlaxoSmithKline $3 billion settlement, Pfizer $2.3 billion settlement and Merck & Co. $650 million settlement. Damages from fraud can be recovered by use of the False Claims Act, most commonly under the qui tam provisions which rewards an individual for being a "whistleblower", or relator (law). Every major company selling atypical antipsychotics—Bristol Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Pfizer, AstraZeneca and Johnson & Johnson—has either settled recent government cases, under the False Claims Act, for hundreds of millions of dollars or is currently under investigation for possible health care fraud. Following charges of illegal marketing, two of the settlements set records in 2009 for the largest criminal fines ever imposed on corporations. One involved Eli Lilly's antipsychotic Zyprexa, and the other involved Bextra, an anti inflammatory medication used for arthritis. In the Bextra case, the government also charged Pfizer with illegally marketing another antipsychotic, Geodon; Pfizer settled that part of the claim for $301 million, without admitting any wrongdoing. On 2 July 2012, GlaxoSmithKline pleaded guilty to criminal charges and agreed to a $3 billion settlement of the largest health care fraud case in the U. S. and the largest payment by a drug company. The settlement is related to the company's illegal promotion of prescription drugs, its failure to report safety data, bribing doctors, and promoting medicines for uses for which they were not licensed. The drugs involved were Paxil, Wellbutrin, Advair, Lamictal, and Zofran for off label, non covered uses. Those and the drugs Imitrex, Lotronex, Flovent, and Valtrex were involved in the kickback scheme. The following is a list of the four largest settlements reached with pharmaceutical companies from 1991 to 2012, rank ordered by the size of the total settlement. Legal claims against the pharmaceutical industry have varied widely over the past two decades, including Medicare and Medicaid fraud, off label promotion, and inadequate manufacturing practices. Company Settlement Violation(s) Year Product(s) Laws allegedly violated (if applicable) GlaxoSmithKline $3 billion Off label promotion/ failure to disclose safety data 2012 Avandia/Wellbutrin/Paxil False Claims Act/FDCA Pfizer $2.3 billion Off label promotion/kickbacks 2009 Bextra/Geodon/ Zyvox/Lyrica False Claims Act/FDCA Abbott Laboratories $1.5 billion Off label promotion 2012 Depakote False Claims Act/FDCA Eli Lilly $1.4 billion Off label promotion 2009 Zyprexa False Claims Act/FDCA

Компания | Сумма соглашения | Нарушение(я) | Год | Препарат(ы) | Предполагаемые нарушения законодательства (если применимо)
---|---|---|---|---|---
GlaxoSmithKline | 3 миллиарда долларов | Продвижение по незарегистрированным показаниям / нераскрытие данных о безопасности | 2012 | Avandia/Wellbutrin/Paxil | Закон о ложных претензиях/FDCA
Pfizer | 2,3 миллиарда долларов | Продвижение по незарегистрированным показаниям / откаты | 2009 | Bextra/Geodon/Zyvox/Lyrica | Закон о ложных претензиях/FDCA
Abbott Laboratories | 1,5 миллиарда долларов | Продвижение по незарегистрированным показаниям | 2012 | Depakote | Закон о ложных претензиях/FDCA
Eli Lilly | 1,4 миллиарда долларов | Продвижение по незарегистрированным показаниям | 2009 | Zyprexa | Закон о ложных претензиях/FDCA

Роль врача

В мае 2015 года «New England Journal of Medicine» подчеркнул важность взаимодействия врачей с фармацевтической промышленностью для разработки новых методов лечения и утверждал, что моральное негодование в связи с злоупотреблениями в отрасли неоправданно привело многих к преувеличению проблем, создаваемых финансовыми конфликтами интересов. В статье отмечалось, что крупные организации здравоохранения, такие как Национальный центр развития трансляционных наук при Национальном институте здравоохранения, Совет советников президента по науке и технологиям, Всемирный экономический форум, Фонд Билла и Мелинды Гейтс, фонд Уэлкома и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, поощряли более тесное взаимодействие между врачами и промышленностью с целью улучшения результатов лечения пациентов.

Патенты

Патенты подвергаются критике в развивающемся мире, поскольку считается, что они ограничивают доступ к существующим лекарствам. Согласование патентов и всеобщего доступа к лекарствам потребовало бы эффективной международной политики ценовой дискриминации. Более того, согласно соглашению ТРИПС Всемирной торговой организации, страны обязаны разрешать патентование фармацевтических препаратов. В 2001 году ВТО приняла Дохинскую декларацию, которая указывает на то, что соглашение ТРИПС должно толковаться с учетом целей общественного здравоохранения, и допускает некоторые способы обхода фармацевтических монополий: посредством принудительного лицензирования или параллельного импорта, даже до истечения срока действия патента. В марте 2001 года 40 многонациональных фармацевтических компаний подали в суд на Южную Африку из-за ее Закона о лекарственных средствах, который разрешал производство генерических антиретровирусных препаратов (АРВ) для лечения ВИЧ, несмотря на то, что эти препараты были запатентованы. ВИЧ был и остается эпидемией в Южной Африке, а стоимость АРВ-препаратов в то время составляла от 10 000 до 15 000 долларов США на пациента в год. Это было неподъемно для большинства граждан Южной Африки, поэтому правительство Южной Африки взяло на себя обязательство предоставлять АРВ-препараты по ценам, которые были бы более доступны населению. Для этого им необходимо было бы игнорировать патенты на лекарства и производить дженерики внутри страны (с использованием принудительной лицензии) или импортировать их из-за рубежа. После международных протестов в защиту прав на здравоохранение (включая сбор 250 000 подписей организацией Médecins Sans Frontières), правительства нескольких развитых стран (включая Нидерланды, Германию, Францию, а позже США) поддержали правительство Южной Африки, и дело было закрыто в апреле того же года. В 2016 году GlaxoSmithKline (шестая по величине фармацевтическая компания в мире) объявила об отказе от своих патентов в бедных странах, чтобы позволить независимым компаниям производить и продавать версии своих лекарств в этих регионах, тем самым расширяя общественный доступ к ним. GlaxoSmithKline опубликовала список из 50 стран, в которых они больше не будут владеть патентами, что затронет один миллиард человек во всем мире.

Patents have been criticized in the developing world, as they are thought to reduce access to existing medicines. Reconciling patents and universal access to medicine would require an efficient international policy of price discrimination. Moreover, under the TRIPS agreement of the World Trade Organization, countries must allow pharmaceutical products to be patented. In 2001, the WTO adopted the Doha Declaration, which indicates that the TRIPS agreement should be read with the goals of public health in mind, and allows some methods for circumventing pharmaceutical monopolies: via compulsory licensing or parallel imports, even before patent expiration. In March 2001, 40 multi national pharmaceutical companies brought litigation against South Africa for its Medicines Act, which allowed the generic production of antiretroviral drugs (ARVs) for treating HIV, despite the fact that these drugs were on patent. HIV was and is an epidemic in South Africa, and ARVs at the time cost between US$10,000 and US$15,000 per patient per year. This was unaffordable for most South African citizens, and so the South African government committed to providing ARVs at prices closer to what people could afford. To do so, they would need to ignore the patents on drugs and produce generics within the country (using a compulsory license), or import them from abroad. After international protest in favour of public health rights (including the collection of 250,000 signatures by Médecins Sans Frontières), the governments of several developed countries (including The Netherlands, Germany, France, and later the US) backed the South African government, and the case was dropped in April of that year. In 2016, GlaxoSmithKline (the world's sixth largest pharmaceutical company) announced that it would be dropping its patents in poor countries so as to allow independent companies to make and sell versions of its drugs in those areas, thereby widening the public access to them. GlaxoSmithKline published a list of 50 countries they would no longer hold patents in, affecting one billion people worldwide.