Гемолитическая болезнь плода и новорожденных

Введение

Аллоиммунное заболевание крови плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь новорожденных, также известная как гемолитическое заболевание плода и новорожденного, ГБН, HDFN или эритробластоз плода, является аллоиммунным состоянием, которое развивается у плода во время или около родов, когда молекулы IgG (один из пяти основных типов антител), вырабатываемые матерью, проникают через плаценту. Среди этих антител есть те, которые атакуют антигены на красных кровяных клетках в кровообращении плода, разрушая и уничтожая клетки. У плода может развиться ретикулоцитоз и анемия. Тяжесть этого заболевания плода варьируется от легкой до очень тяжелой, и возможна гибель плода от сердечной недостаточности (гидропс плода). При умеренном или тяжелом течении заболевания в крови плода обнаруживается большое количество эритробластов (незрелых красных кровяных телец), что и дало этим формам заболевания название эритробластоз плода. HDFN представляет собой нарушение иммунного статуса плода или другую форму нарушения иммунной толерантности во время беременности. Различные типы HDFN классифицируются в зависимости от того, какой аллоантиген вызывает иммунный ответ. К ним относятся типы ABO, анти-RhD, анти-RhE, анти-Rhc, анти-Rhe, анти-RhC, комбинации с множеством антигенов и анти-Kell. Хотя глобальных исследований распространенности различных типов не хватает, региональные исследования показали, что анти-RhD является наиболее частой причиной HDFN, за которым следуют анти-RhE, анти-RhC и анти-Rhc.

Патофизиология

Антитела вырабатываются при контакте организма с чужеродным антигеном. Если мать подвергается воздействию чужеродного антигена и производит IgG (в отличие от IgM, который не проникает через плаценту), то IgG атакует антиген, если он присутствует у плода, что может повлиять на него внутриутробно и сохраняться после родов. Три наиболее распространенных сценария, при которых женщина сенсибилизируется к определенному антигену (то есть вырабатывает антитела IgG против него), – кровоизлияние, переливание крови и несовместимость по системе ABO. Фетоплацентарное кровотечение, представляющее собой перемещение клеток крови плода через плаценту, может происходить при выкидыше, внематочной беременности, родах, разрывах плаценты во время беременности (часто вызванных травмой) или медицинских процедурах, проводимых во время беременности и нарушающих целостность стенки матки. При последующих беременностях, если у плода наблюдается аналогичная несовместимость, эти антитела способны проникать через плаценту в кровоток плода, прикрепляться к эритроцитам и вызывать их разрушение (гемолиз). Это является основной причиной гемолитической болезни новорожденных (ГБН), поскольку в 75% беременностей происходит некоторый контакт между кровью матери и плода, а в 15–50% беременностей наблюдаются кровоизлияния, способные вызвать иммунную сенсибилизацию. Количество крови плода, необходимое для сенсибилизации матери, зависит от иммунной системы конкретного человека и варьируется от 0,1 мл до 30 мл. Возможно, женщине проводилось терапевтическое переливание крови. Типирование крови по системе ABO и определение антигена D резус-фактора (Rh) являются стандартной практикой перед переливанием. Предлагалось не проводить переливание крови с Rh-положительной или Kell1-положительной кровью женщинам детородного возраста или девочкам-подросткам, чтобы избежать возможной сенсибилизации, однако это создаст нагрузку на службы переливания крови и в настоящее время считается экономически нецелесообразным проводить скрининг на эти группы крови. ГБН также может быть вызвана антителами к различным антигенам других систем групп крови, но наиболее часто встречаются антитела к антигенам Kell и Rh. Третий сценарий сенсибилизации может возникать у женщин с группой крови O. Иммунный ответ на антигены А и В, широко распространенные в окружающей среде, обычно приводит к выработке антител IgM или IgG анти-А и анти-B в раннем возрасте. Женщины с группой крови O более склонны к выработке антител IgG анти-А и анти-B, чем женщины с группами крови А и В, и эти антитела IgG способны проникать через плаценту. По неизвестным причинам частота материнских антител IgG против антигенов типа А и В, потенциально способных вызвать гемолитическое заболевание новорожденного, выше, чем наблюдаемая частота "АВО-болезни". Примерно в 15% беременностей участвуют матери с группой крови O и дети с группой крови A или B; только в 3% этих беременностей развивается гемолитическое заболевание из-за несовместимости по системе A/B/O. В отличие от антител к антигенам A и B, выработка антител Rh при воздействии антигенов окружающей среды, по-видимому, значительно варьируется у разных людей. В случаях, когда присутствует несовместимость по системе ABO и Rh, риск аллоиммунизации снижается, поскольку эритроциты плода удаляются из кровообращения матери благодаря анти-ABO антителам до того, как они смогут вызвать анти-Rh ответ. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная резус-D антигеном (часто называемая резус-конфликтом), является наиболее распространенной и единственной предотвратимой формой тяжелой ГБН. С момента введения иммуноглобулина Rho D (Rhogam, в 1968 году), который предотвращает выработку материнских антител Rho D, частота ГБН, вызванной анти-D антителами, резко снизилась. ГБН, вызванная антителами к резус-фактору c, может протекать от легкой до тяжелой формы и является третьей по распространенности формой тяжелой ГБН. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная антителами к резус-фактору e и C, встречается редко. Анти-C и анти-c могут давать отрицательный результат прямой антиглобулиновой пробы (DAT), но при этом ребенок может быть серьезно поражен. Необходимо также провести непрямую антиглобулиновую пробу (Кумбса). Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная антителами к антигену Келл, чаще всего обусловлена антителами к антигену K1, что является второй по распространенности формой тяжелой ГБН. Более половины случаев ГБН, связанной с анти-K1, вызваны многократными переливаниями крови. Антитела к другим антигенам Келл встречаются редко. Они подавляют костный мозг, ингибируя прогениторные клетки эритроцитарного ряда. При наличии анти-M рекомендуется также проводить антигенное тестирование для исключения ГБН, поскольку прямая антиглобулиновая проба может быть отрицательной у тяжело пораженного ребенка. Антигены системы Kidd также присутствуют на эндотелиальных клетках почек. В одном исследовании утверждается, что не следует рутинно игнорировать анти-E как не имеющие клинического значения. В нем также было обнаружено, что наиболее тяжелый случай ГБН, вызванной анти-E, наблюдался при титрах 1:2, что позволяет сделать вывод о ненадежности титров для диагностики ГБН, вызванной анти-E.

Antibodies are produced when the body is exposed to an antigen foreign to the make up of the body. If a mother is exposed to a foreign antigen and produces IgG (as opposed to IgM which does not cross the placenta), the IgG will target the antigen, if present in the fetus, and may affect it in utero and persist after delivery. The three most common models in which a woman becomes sensitized toward (i. e., produces IgG antibodies against) a particular antigen are hemorrhage, blood transfusion, and ABO incompatibility. Fetal maternal hemorrhage, which is the movement of fetal blood cells across the placenta, can occur during abortion, ectopic pregnancy, childbirth, ruptures in the placenta during pregnancy (often caused by trauma), or medical procedures carried out during pregnancy that breach the uterine wall. In subsequent pregnancies, if there is a similar incompatibility in the fetus, these antibodies are then able to cross the placenta into the fetal bloodstream to attach to the red blood cells and cause their destruction (hemolysis). This is a major cause of HDN, because 75% of pregnancies result in some contact between fetal and maternal blood, and 15–50% of pregnancies have hemorrhages with the potential for immune sensitization. The amount of fetal blood needed to cause maternal sensitization depends on the individual's immune system and ranges from 0.1 mL to 30 mL. The woman may have received a therapeutic blood transfusion. ABO blood group system and the D antigen of the Rhesus (Rh) blood group system typing are routine prior to transfusion. Suggestions have been made that women of child bearing age or young girls should not be given a transfusion with Rhc positive blood or Kell1 positive blood to avoid possible sensitization, but this would strain the resources of blood transfusion services, and it is currently considered uneconomical to screen for these blood groups. HDFN can also be caused by antibodies to a variety of other blood group system antigens, but Kell and Rh are the most frequently encountered. The third sensitization model can occur in women of blood type O. The immune response to A and B antigens, which are widespread in the environment, usually leads to the production of IgM or IgG anti A and anti B antibodies early in life. Women of blood type O are more prone than women of types A and B to making IgG anti A and anti B antibodies, and these IgG antibodies are able to cross the placenta. For unknown reasons, the incidence of maternal antibodies against type A and B antigens of the IgG type that could potentially cause hemolytic disease of the newborn is greater than the observed incidence of "ABO disease." About 15% of pregnancies involve a type O mother and a type A or type B child; only 3% of these pregnancies result in hemolytic disease due to A/B/O incompatibility. In contrast to antibodies to A and B antigens, production of Rhesus antibodies upon exposure to environmental antigens seems to vary significantly across individuals. In cases where there is ABO incompatibility and Rh incompatibility, the risk of alloimmunization is decreased because fetal red blood cells are removed from maternal circulation due to anti ABO antibodies before they can trigger an anti Rh response. Rhesus D hemolytic disease of the newborn (often called Rh disease) is the most common and only preventable form of severe HDN. Since the introduction of Rho D immunoglobulin, (Rhogam, at 1968, which prevents the production of maternal Rho D antibodies, the incidence of anti D HDN has decreased dramatically. Rhesus c HDFN can range from a mild to severe disease and is the third most common form of severe HDN. Rhesus e and rhesus C hemolytic disease of the newborn are rare. Anti C and anti c can both show a negative DAT but still have a severely affected infant. An indirect Coombs must also be run. Anti Kell hemolytic disease of the newborn is most commonly caused by anti K1 antibodies, the second most common form of severe HDN. Over half of the cases of anti K1 related HDN are caused by multiple blood transfusions. Antibodies to the other Kell antigens are rare. It suppresses the bone marrow by inhibiting the erythroid progenitor cells. Anti M also recommends antigen testing to rule out the presence of HDN as the direct coombs can come back negative in a severely affected infant. Kidd antigens are also present on the endothelial cells of the kidneys. One study states that it would be unwise to routinely dismiss anti E as being of little clinical consequence. It also found that the most severe case of anti E HDFN occurred with titers 1:2, concluding that titers are not reliable for the diagnosis of the anti E type.

Лечение

После рождения лечение зависит от тяжести состояния, но может включать стабилизацию температуры и мониторинг, фототерапию, переливание совместимой упакованной эритроцитарной массы, обменное переливание, бикарбонат натрия для коррекции ацидоза и/или искусственную вентиляцию легких. Фототерапия – Воздействие ультрафиолетового света (фототерапия) рекомендуется при уровне билирубина в пуповинной крови 3 мг/дл и выше. Некоторые врачи используют ее при более низких уровнях, ожидая результатов лабораторных исследований. Это преобразует неконъюгированный билирубин в конъюгированную форму, которую легче выводить из организма младенца. IVIG – IVIG успешно применяется для лечения многих случаев гемолитической болезни новорожденных (ГБН). Он использовался не только при анти-D, но и при анти-E. IVIG может использоваться для снижения потребности в обменном переливании и сокращения продолжительности фототерапии. AAP рекомендует: "При изоиммунной гемолитической болезни рекомендуется введение внутривенного γ-глобулина (0,5–1 г/кг в течение 2 часов), если общий билирубин сыворотки (TSB) продолжает повышаться, несмотря на интенсивную фототерапию, или если уровень TSB находится в пределах 2–3 мг/дл (34–51 мкмоль/л) от уровня, требующего обменного переливания. При необходимости эту дозу можно повторить через 12 часов (уровень доказательности B: польза превышает риск). Внутривенный γ-глобулин показал свою эффективность в снижении потребности в обменных переливаниях при гемолитической болезни, вызванной резус-фактором и группой крови ABO."

Реакции на переливание

Если у женщины обнаружены антитела, она подвержена высокому риску возникновения реакции на переливание крови в будущем, если ей потребуется переливание. По этой причине ей рекомендуется всегда носить с собой карту медицинского оповещения и информировать всех врачей и сотрудников экстренной медицинской помощи о наличии у нее антител. Однако отсутствие антител не исключает возможности реакции на переливание:

"Острые гемолитические реакции на переливание могут быть как иммунными, так и неиммунными. Иммуноопосредованные гемолитические реакции, вызванные иммуноглобулином M (IgM) анти-A, анти-B или анти-A,B, обычно приводят к тяжелому, потенциально смертельному внутрисосудистому гемолизу, опосредованному комплементом. Иммуноопосредованные гемолитические реакции, вызванные IgG, Rh, Kell, Duffy или другими антителами, не относящимися к системе ABO, обычно приводят к экстраваскулярной секвестрации, сокращению срока жизни перелитых эритроцитов и относительно легким клиническим проявлениям. Острые гемолитические реакции на переливание крови, вызванные иммунным гемолизом, могут возникать у пациентов, у которых антитела не обнаруживаются при стандартных лабораторных исследованиях." Для обзора реакций на переливание в США см. ссылку.

Эпидемиология

В 2003 году заболеваемость Rh(D)-сенсибилизацией в Соединенных Штатах составляла 6,8 случая на 1000 живорождений; 0,27% женщин с Rh-несовместимым плодом подвергаются аллоиммунизации.