Фактор роста нейронов мозга (BDNF): структура, функции и роль в развитии нервной системы.

Введение

Белок, обнаруженный у людей

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF), или абринеурин, – это белок, кодируемый геном BDNF у человека. BDNF является членом семейства нейротрофинов, факторов роста, связанных с каноническим фактором роста нервов (NGF), в которое также входят NT-3 и NT-4/NT-5. Нейротрофические факторы обнаруживаются как в мозге, так и в периферических тканях. BDNF был впервые выделен из мозга свиньи в 1982 году Ивом Аленом Барде и Хансом Тоненом. BDNF активирует TrkB-рецептор тирозинкиназы.

Функция

BDNF воздействует на определенные нейроны центральной и периферической нервной системы, экспрессирующие TrkB, способствуя выживанию существующих нейронов и стимулируя рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов. В мозге он активен в гиппокампе, коре и базальном переднем мозге – областях, жизненно важных для обучения, памяти и высших когнитивных функций. BDNF также экспрессируется в сетчатке, почках, простате, моторных нейронах и скелетных мышцах, а также содержится в слюне. Сам BDNF играет важную роль в формировании долговременной памяти. Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируется в пренатальном периоде, некоторые области мозга взрослого организма сохраняют способность к росту новых нейронов из нейронных стволовых клеток в процессе, известном как нейрогенез. Нейротрофины – это белки, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез, при этом BDNF является одним из наиболее активных. Мыши, рожденные без способности синтезировать BDNF, имеют дефекты развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что указывает на важную роль BDNF в нормальном развитии нервной системы. Другие важные нейротрофины, структурно связанные с BDNF, включают NT-3, NT-4 и NGF. BDNF синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и секретируется из плотных гранул. Он связывается с карбоксипептидазой E (CPE), и нарушение этого связывания предположительно приводит к нарушению сортировки BDNF в плотные гранулы. Фенотип мышей с нокаутом по гену BDNF может быть тяжелым, включая послеродовую летальность. Другие признаки включают потерю сенсорных нейронов, влияющую на координацию, равновесие, слух, вкус и дыхание. У мышей с нокаутом также наблюдаются аномалии мозжечка и увеличение количества симпатических нейронов. Показано, что определенные виды физических упражнений значительно (в три раза) увеличивают синтез BDNF в мозге человека, что частично объясняет вызванный физическими упражнениями нейрогенез и улучшение когнитивных функций. Ниацин, по-видимому, также повышает экспрессию BDNF и тропомиозин-рецепторной киназы B (TrkB).

BDNF acts on certain neurons of the central nervous system and the peripheral nervous system expressing TrkB, helping to support survival of existing neurons, and encouraging growth and differentiation of new neurons and synapses. In the brain it is active in the hippocampus, cortex, and basal forebrain—areas vital to learning, memory, and higher thinking. BDNF is also expressed in the retina, kidneys, prostate, motor neurons, and skeletal muscle, and is also found in saliva. BDNF itself is important for long term memory. Although the vast majority of neurons in the mammalian brain are formed prenatally, parts of the adult brain retain the ability to grow new neurons from neural stem cells in a process known as neurogenesis. Neurotrophins are proteins that help to stimulate and control neurogenesis, BDNF being one of the most active. Mice born without the ability to make BDNF have developmental defects in the brain and sensory nervous system, and usually die soon after birth, suggesting that BDNF plays an important role in normal neural development. Other important neurotrophins structurally related to BDNF include NT 3, NT 4, and NGF. BDNF is made in the endoplasmic reticulum and secreted from dense core vesicles. It binds carboxypeptidase E (CPE), and disruption of this binding has been proposed to cause the loss of sorting BDNF into dense core vesicles. The phenotype for BDNF knockout mice can be severe, including postnatal lethality. Other traits include sensory neuron losses that affect coordination, balance, hearing, taste, and breathing. Knockout mice also exhibit cerebellar abnormalities and an increase in the number of sympathetic neurons. Certain types of physical exercise have been shown to markedly (threefold) increase BDNF synthesis in the human brain, a phenomenon which is partly responsible for exercise induced neurogenesis and improvements in cognitive function. Niacin appears to upregulate BDNF and tropomyosin receptor kinase B (TrkB) expression as well.

Механизм действия

BDNF связывается как минимум с двумя рецепторами на поверхности клеток, способных реагировать на этот фактор роста, TrkB (произносится "Трак B"). Он также может модулировать активность различных нейротрансмиттерных рецепторов, включая альфа-7 никотиновый рецептор. Было показано, что BDNF взаимодействует с сигнальным каскадом релинина. Экспрессия релинина клетками Кахаля-Рециуса снижается в процессе развития под влиянием BDNF. Последний также снижает экспрессию релинина в нейронных культурах.

ТркБ

Рецептор TrkB кодируется геном NTRK2 и является членом семейства рецепторов тирозинкиназ, включающего TrkA и TrkC. Автофосфорилирование TrkB зависит от специфического связывания с его лигандом BDNF. При активации рецептора p75 это приводит к активации рецептора NFkB.

Выражение

Белок BDNF кодируется геном, также называемым BDNF, расположенным у человека на 11-й хромосоме. Существует несколько механизмов, посредством которых нейронная активность может повысить специфическую экспрессию экзона IV BDNF. Оба этих пути, вероятно, включают кальций-зависимое фосфорилирование CREB в положении Ser133, что позволяет ему взаимодействовать с Cre-регуляторным доменом BDNF и усиливать транскрипцию. Однако, для запуска повышения экспрессии экзона IV BDNF, вероятно, необходима сигнализация рецепторов NMDA, поскольку обычно взаимодействие CREB с CRE и последующая трансляция транскрипта BDNF блокируется белком-транскрипционным фактором типа basic helix-loop-helix 2 (BHLHB2). Активация NMDA-рецепторов вызывает высвобождение регуляторного ингибитора, что позволяет повысить экспрессию экзона IV BDNF в ответ на инициированный активностью приток кальция.

Общие SNPs в гене BDNF

BDNF имеет несколько известных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), включая, но не ограничиваясь, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 и rs7124442. По состоянию на 2008 год, rs6265 является наиболее изученным SNP гена BDNF.

Val66Met

Общий SNP в гене BDNF – rs6265. Эта точечная мутация в кодирующей последовательности, замена гуанина на аденин в позиции 196, приводит к замене аминокислоты: валин на метионин в кодоне 66, Val66Met, который расположен в продомене BDNF. Мутация Val66Met вызывает уменьшение объема ткани гиппокампа и впоследствии была обнаружена у большого числа людей с нарушениями обучения и памяти, большой депрессией и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Метаанализ показал, что вариант BDNF Val66Met не связан с уровнем BDNF в сыворотке крови.

Глютаматергическая сигнализация

Глютамат является основным возбуждающим нейромедиатором мозга, и его высвобождение может вызывать деполяризацию постсинаптических нейронов. AMPA- и NMDA-рецепторы — это два ионотропных глутаматных рецептора, участвующие в глутаматергической передаче и необходимые для обучения и памяти посредством долговременной потенциации. Активация AMPA-рецепторов приводит к деполяризации за счет притока натрия, в то время как активация NMDA-рецепторов при быстром последовательном возбуждении обеспечивает приток кальция в дополнение к натрию. Приток кальция, вызванный NMDA-рецепторами, может приводить к экспрессии BDNF, а также других генов, предположительно участвующих в долговременной потенциации, дендритогенезе и синаптической стабилизации.

Активность рецепторов NMDA

Активация рецептора NMDA необходима для запуска зависимых от активности молекулярных изменений, вовлеченных в формирование новых воспоминаний. После воздействия обогащенной среды уровни BDNF и фосфорилирования NR1 повышаются одновременно, вероятно, потому, что BDNF способен фосфорилировать субъединицы NR1, помимо множества других своих эффектов. Один из основных способов, с помощью которого BDNF может модулировать активность рецептора NMDA, – это фосфорилирование и активация субъединицы рецептора NMDA, особенно в участке PKC Ser 897. После активации Fyn может связываться с NR2B через свой SH2 домен и опосредовать фосфорилирование его сайта Tyr 1472. Подобные исследования показали, что Fyn также способен активировать NR2A, хотя это не было обнаружено в гиппокампе. Таким образом, BDNF может увеличивать активность рецептора NMDA посредством активации Fyn. Это оказалось важным для таких процессов, как пространственная память в гиппокампе, что демонстрирует терапевтическую и функциональную значимость активации рецептора NMDA, опосредованной BDNF. Ранее упоминалось, что экспрессия AMPA-рецепторов необходима для обучения и формирования памяти, поскольку именно эти компоненты синапса регулярно передают сигналы и поддерживают структуру и функцию синапса спустя долгое время после первоначальной активации NMDA-каналов. BDNF способен увеличивать экспрессию мРНК GluR1 и GluR2 посредством взаимодействия с рецептором TrkB и способствовать синаптической локализации GluR1 через фосфорилирование Ser 831, опосредованное PKC и CaMKII. Также, по-видимому, BDNF способен влиять на активность GluR1 через его воздействие на активность рецепторов NMDA. BDNF значительно усиливает активацию GluR1 посредством фосфорилирования тирозина830, эффект, который был отменен либо в присутствии специфического антагониста NR2B, либо ингибитора тирозинкиназы рецептора trk. В то время как глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером мозга, а фосфорилирование обычно активирует рецепторы, ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером мозга, и фосфорилирование рецепторов GABAA, как правило, снижает их активность. Блокирование передачи сигналов BDNF ингибитором тирозинкиназы или ингибитором PKC у мышей дикого типа привело к значительному снижению частоты спонтанных потенциалов действия, что было обусловлено увеличением амплитуды ГАМК-ергических ингибирующих постсинаптических токов (IPSC).

NMDA receptor activation is essential to producing the activity dependent molecular changes involved in the formation of new memories. Following exposure to an enriched environment, BDNF and NR1 phosphorylation levels are upregulated simultaneously, probably because BDNF is capable of phosphorylating NR1 subunits, in addition to its many other effects. One of the primary ways BDNF can modulate NMDA receptor activity is through phosphorylation and activation of the NMDA receptor one subunit, particularly at the PKC Ser 897 site. Once activated, Fyn can bind to NR2B through its SH2 domain and mediate phosphorylation of its Tyr 1472 site. Similar studies have suggested Fyn is also capable of activating NR2A although this was not found in the hippocampus. Thus, BDNF can increase NMDA receptor activity through Fyn activation. This has been shown to be important for processes such as spatial memory in the hippocampus, demonstrating the therapeutic and functional relevance of BDNF mediated NMDA receptor activation. It was previously mentioned that AMPA receptor expression is essential to learning and memory formation, as these are the components of the synapse that will communicate regularly and maintain the synapse structure and function long after the initial activation of NMDA channels. BDNF is capable of increasing the mRNA expression of GluR1 and GluR2 through its interaction with the TrkB receptor and promoting the synaptic localization of GluR1 via PKC and CaMKII mediated Ser 831 phosphorylation. It also appears that BDNF is able to influence Gl1 activity through its effects on NMDA receptor activity. BDNF significantly enhanced the activation of GluR1 through phosphorylation of tyrosine830, an effect that was abolished in either the presence of a specific NR2B antagonist or a trk receptor tyrosine kinase inhibitor. While glutamate is the brain's major excitatory neurotransmitter and phosphorylation normally activates receptors, GABA is the brain's primary inhibitory neurotransmitter and phosphorylation of GABAA receptors tend to reduce their activity. Blockading BDNF signaling with a tyrosine kinase inhibitor or a PKC inhibitor in wild type mice produced significant reductions in spontaneous action potential frequencies that were mediated by an increase in the amplitude of GABAergic inhibitory postsynaptic currents (IPSC).

Синаптогенез

BDNF также усиливает синаптогенез. Синаптогенез зависит от формирования новых синапсов и расщепления старых синапсов посредством β-аддуцина. Аддуцины – это мембранные скелетные белки, которые ограничивают растущие концы актиновых филаментов и способствуют их ассоциации со спектрином, другим белком цитоскелета, для создания стабильных и интегрированных цитоскелетных сетей. Актины выполняют разнообразные функции в синаптической деятельности. В пресинаптических нейронах актин участвует в рекрутинге синаптических везикул и восстановлении везикул после высвобождения нейротрансмиттеров. В постсинаптических нейронах они могут влиять на формирование и втягивание дендритных шипиков, а также на внедрение и удаление AMPA-рецепторов. PSD 95 локализует актин-ремоделирующие GTPазы, Rac и Rho, в синапсах посредством связывания своего PDZ-домена с калирином, увеличивая число и размер шипиков. Таким образом, индуцированный BDNF транспорт PSD 95 к дендритам стимулирует ремоделирование актина и вызывает рост дендритов в ответ на BDNF.

Нейрогенез

Лабораторные исследования показывают, что BDNF может играть роль в нейрогенезе. BDNF способен активировать защитные механизмы и подавлять повреждающие пути в нейрональных стволовых клетках (NSC) и нейрональных предшественниках (NPC), участвующих в нейрогенном ответе мозга, тем самым повышая выживаемость клеток. Это становится особенно заметно при подавлении активности TrkB. Некоторые исследования предполагают, что BDNF может стимулировать дифференцировку нейронов.

Исследования

Предварительные исследования были сосредоточены на возможных связях между BDNF и клиническими состояниями, такими как депрессия, шизофрения и болезнь Альцгеймера.

Шизофрения

Предварительные исследования оценили возможную связь между шизофренией и BDNF. Показано, что уровни мРНК BDNF снижены в кортикальных слоях IV и V дорсолатеральной префронтальной коры мозга у пациентов, страдающих шизофренией, области, отвечающей за рабочую память.

Депрессия

Нейротрофическая гипотеза депрессии утверждает, что депрессия связана со снижением уровня BDNF.