Введение
Главный ингибирующий нейротрансмиттер в мозге млекопитающих — γ-аминомасляная кислота (гамма-аминомасляная кислота) '/ɡ//æ//m//ə// //ə/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ᵻ//k// /'/æ//s//ᵻ//d/, или ГАМК '/ɡ//æ//b//ə/', является основным ингибирующим нейротрансмиттером в зрелой центральной нервной системе млекопитающих. Его главная роль заключается в снижении возбудимости нейронов по всей нервной системе. ГАМК продается как диетическая добавка во многих странах. Традиционно считалось, что экзогенный ГАМК (то есть принимаемый в виде добавки) не проникает через гематоэнцефалический барьер, однако данные, полученные в результате более поздних исследований на крысах, показывают, что этот вопрос остается неясным. GABAA, в котором рецептор является частью комплекса лиганд-зависимых ионных каналов, и GABAB – метаботропные рецепторы, являющиеся G-белок-связанными рецепторами, которые открывают или закрывают ионные каналы посредством посредников (G-белков).
γ Aminobutyric acid (gamma aminobutyric acid) '/ɡ//æ//m//ə// //ə/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ᵻ//k// /'/æ//s//ᵻ//d/, or GABA '/ɡ//æ//b//ə/, is the chief inhibitory neurotransmitter in the developmentally mature mammalian central nervous system. Its principal role is reducing neuronal excitability throughout the nervous system. GABA is sold as a dietary supplement in many countries. It has been traditionally thought that exogenous GABA (i. e., taken as a supplement) does not cross the blood–brain barrier, but data obtained from more recent research in rats describes the notion as being unclear. GABAA in which the receptor is part of a ligand gated ion channel complex
GABAB metabotropic receptors, which are G protein coupled receptors that open or close ion channels via intermediaries (G proteins)
Neurons that produce GABA as their output are called GABAergic neurons, and have chiefly inhibitory action at receptors in the adult vertebrate. Medium spiny cells are a typical example of inhibitory central nervous system GABAergic cells. In contrast, GABA exhibits both excitatory and inhibitory actions in insects, mediating muscle activation at synapses between nerves and muscle cells, and also the stimulation of certain glands. In mammals, some GABAergic neurons, such as chandelier cells, are also able to excite their glutamatergic counterparts. In addition to fast acting phasic inhibition, small amounts of extracellular GABA can induce slow timescale tonic inhibition on neurons. GABAA receptors are ligand activated chloride channels: when activated by GABA, they allow the flow of chloride ions across the membrane of the cell.
Нейроны, которые синтезируют ГАМК, называются ГАМКергическими нейронами и оказывают преимущественно ингибирующее действие на рецепторы у взрослых позвоночных. Средние шипастые клетки являются типичным примером ингибирующих ГАМКергических клеток центральной нервной системы. В отличие от этого, у насекомых ГАМК проявляет как возбуждающее, так и ингибирующее действие, обеспечивая активацию мышц в синапсах между нервами и мышечными клетками, а также стимуляцию определенных желез. У млекопитающих некоторые ГАМКергические нейроны, такие как клетки-люстры, также способны возбуждать свои глутаматергические аналоги. Помимо быстрого фазического ингибирования, небольшое количество внеклеточного ГАМК может вызывать медленное тоническое ингибирование нейронов. Рецепторы GABAA – это лиганд-активируемые хлоридные каналы: при активации ГАМК они обеспечивают поток ионов хлора через клеточную мембрану.
γ Aminobutyric acid (gamma aminobutyric acid) '/ɡ//æ//m//ə// //ə/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ᵻ//k// /'/æ//s//ᵻ//d/, or GABA '/ɡ//æ//b//ə/, is the chief inhibitory neurotransmitter in the developmentally mature mammalian central nervous system. Its principal role is reducing neuronal excitability throughout the nervous system. GABA is sold as a dietary supplement in many countries. It has been traditionally thought that exogenous GABA (i. e., taken as a supplement) does not cross the blood–brain barrier, but data obtained from more recent research in rats describes the notion as being unclear. GABAA in which the receptor is part of a ligand gated ion channel complex
GABAB metabotropic receptors, which are G protein coupled receptors that open or close ion channels via intermediaries (G proteins)
Neurons that produce GABA as their output are called GABAergic neurons, and have chiefly inhibitory action at receptors in the adult vertebrate. Medium spiny cells are a typical example of inhibitory central nervous system GABAergic cells. In contrast, GABA exhibits both excitatory and inhibitory actions in insects, mediating muscle activation at synapses between nerves and muscle cells, and also the stimulation of certain glands. In mammals, some GABAergic neurons, such as chandelier cells, are also able to excite their glutamatergic counterparts. In addition to fast acting phasic inhibition, small amounts of extracellular GABA can induce slow timescale tonic inhibition on neurons. GABAA receptors are ligand activated chloride channels: when activated by GABA, they allow the flow of chloride ions across the membrane of the cell.
Развитие мозга
ГАМК является ингибирующим нейромедиатором в зрелом мозге, однако считалось, что в развивающемся мозге его действие преимущественно возбуждающее. Сообщалось об изменении градиента хлора в незрелых нейронах, при этом потенциал обращения градиента хлора выше, чем потенциал мембраны клетки в состоянии покоя; активация GABA<sub>A</sub>-рецептора таким образом приводит к выходу ионов Cl<sup>-</sup> из клетки (то есть к деполяризующему току). Показано, что дифференциальный градиент хлора в незрелых нейронах обусловлен главным образом более высокой концентрацией NKCC1 ко-транспортеров по сравнению с KCC2 ко-транспортерами в незрелых клетках. ГАМК-ергические интернейроны созревают быстрее в гиппокампе, а ГАМК-ергический механизм формируется раньше, чем глутаматергическая передача. Таким образом, ГАМК считается основным возбуждающим нейротрансмиттером во многих областях мозга до созревания глутаматергических синапсов. На этапах развития, предшествующих формированию синаптических контактов, ГАМК синтезируется нейронами и действует как автокринный (воздействуя на ту же клетку) и паракринный (воздействуя на соседние клетки) медиатор сигналинга. Ганглионарные выступы также в значительной степени способствуют формированию корковой популяции ГАМК-ергических клеток. ГАМК регулирует пролиферацию нейронных предшественников, миграцию и дифференцировку, удлинение нейритов и образование синапсов. ГАМК также регулирует рост эмбриональных и нейральных стволовых клеток. ГАМК может влиять на развитие нейронных прогениторных клеток посредством экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF). ГАМК активирует GABA<sub>A</sub>-рецептор, вызывая остановку клеточного цикла в S-фазе, что ограничивает рост.
За пределами нервной системы
Кроме нервной системы, ГАМК также вырабатывается в относительно высоких количествах в инсулинопроизводящих бета-клетках (β-клетках) поджелудочной железы. Бета-клетки секретируют ГАМК вместе с инсулином, и ГАМК связывается с ГАМК-рецепторами на соседних альфа-клетках (α-клетках) островков и подавляет их секрецию глюкагона (который противодействует действию инсулина). ГАМК может способствовать репликации и выживанию бета-клеток, а также стимулировать превращение альфа-клеток в бета-клетки, что может привести к разработке новых методов лечения диабета. Помимо GABA-ергических механизмов, ГАМК также обнаруживается в других периферических тканях, включая кишечник, желудок, фаллопиевы трубы, матку, яичники, яички, почки, мочевой пузырь, легкие и печень, хотя и в гораздо меньших концентрациях, чем в нейронах или бета-клетках. Эксперименты на мышах показали, что гипотиреоз, вызванный отравлением фторидом, можно остановить, вводя ГАМК. Также было обнаружено, что щитовидная железа восстанавливается естественным образом без дополнительной помощи после выведения фторида с помощью ГАМК. Иммунные клетки экспрессируют рецепторы к ГАМК, и введение ГАМК может подавлять воспалительные иммунные реакции и усиливать "регуляторные" иммунные реакции, что позволяет ГАМК ингибировать аутоиммунные заболевания в нескольких моделях на животных. В 2018 году было показано, что ГАМК регулирует секрецию большего числа цитокинов. В плазме пациентов с сахарным диабетом 1 типа (T1D) уровни 26 цитокинов повышены, и из них 16 ингибируются ГАМК в клеточных тестах. В 2007 году в эпителии дыхательных путей была описана возбуждающая ГАМК-ергическая система. Эта система активируется при воздействии аллергенов и может участвовать в механизмах развития астмы. ГАМК-ергические системы также обнаружены в яичках и хрусталике глаза.
Структура и конформация
ГАМК в основном встречается в виде цвиттериона (то есть с депротонированной карбоксильной группой и протонированной аминогруппой). Его конформация зависит от окружающей среды. В газовой фазе сильно предпочтительна сильно свернутая конформация из-за электростатического притяжения между двумя функциональными группами. Согласно расчетам квантовой химии, стабилизация составляет около 50 ккал/моль. В твердом состоянии наблюдается расширенная конформация с транс-конформацией у амино-конца и гауш-конформацией у карбоксильного конца. Это обусловлено взаимодействиями упаковки с соседними молекулами. В растворе, в результате эффектов сольватации, обнаруживаются пять различных конформаций – как свернутые, так и расширенные. Конформационная гибкость ГАМК важна для его биологической функции, поскольку было установлено, что он связывается с различными рецепторами в разных конформациях. Многие аналоги ГАМК, применяемые в фармацевтике, имеют более жесткую структуру для лучшего контроля связывания.
История
В 1883 году ГАМК был впервые синтезирован и изначально был известен только как продукт метаболизма растений и микроорганизмов. В 1959 году было показано, что в ингибиторном синапсе на мышечных волокнах раков ГАМК оказывает действие, подобное стимуляции тормозного нерва. Как ингибирование нервной стимуляцией, так и ингибирование, вызванное применением ГАМК, блокируются пикротоксином.
Биосинтез
ГАМК в основном синтезируется из глутамата посредством фермента глутаматдекарбоксилазы (ГАД) с пиридоксалфосфатом (активной формы витамина B6) в качестве кофактора. Этот процесс преобразует глутамат (основной возбуждающий нейромедиатор) в ГАМК (основной тормозной нейромедиатор). ГАМК также может синтезироваться из путресцина при участии диаминоксидазы и альдегиддегидрогеназы, однако более современные исследования показывают, что этот вопрос остается неясным и требует дальнейшего изучения.
Метаболизм
Ферменты ГАМК-трансаминазы катализируют превращение 4-аминобутановой кислоты (ГАМК) и 2-оксоглутарата (α-кетоглутарата) в янтарный полуальдегид и глутамат. Янтарный полуальдегид затем окисляется в янтарную кислоту янтарным полуальдегиддегидрогеназой и таким образом поступает в цикл Кребса как доступный источник энергии.
Фармакология
Препараты, которые действуют как аллостерические модуляторы рецепторов ГАМК (известные как аналоги ГАМК или ГАМК-эргические препараты), или увеличивают доступное количество ГАМК, обычно оказывают расслабляющее, анксиолитическое и противосудорожное действие (с эквивалентной эффективностью ламотригина, согласно исследованиям на мышах). Многие из перечисленных ниже веществ, как известно, вызывают антероградную и ретроградную амнезию. В целом, ГАМК не проникает через гематоэнцефалический барьер, однако прямые инъекции ГАМК в мозг, по сообщениям, могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие на продукцию гормона роста, в зависимости от физиологических особенностей организма. Следовательно, учитывая потенциальный двухфазный эффект ГАМК на выработку гормона роста, а также другие соображения безопасности, его применение не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. ГАМК усиливает катаболизм серотонина до N-ацетилсеротонина (предшественника мелатонина) у крыс. Таким образом, предполагается, что ГАМК участвует в синтезе мелатонина и, следовательно, может оказывать регуляторное воздействие на сон и репродуктивные функции. Исследования показали, что пероральный прием ГАМК не дает положительных результатов в отношении снижения стресса и улучшения качества сна у людей.
Химия
Хотя с химической точки зрения ГАМК является аминокислотой (поскольку содержит как первичную аминогруппу, так и карбоксильную группу), в профессиональном, научном и медицинском сообществе её редко называют аминокислотой. По общепринятой терминологии, термин "аминокислота", если не уточняется иное, относится конкретно к альфа-аминокислотам. ГАМК не является альфа-аминокислотой, то есть аминогруппа не связана с альфа-углеродом. Кроме того, она не входит в состав белков, как многие альфа-аминокислоты.
В растениях
ГАМК также содержится в растениях. Это наиболее распространенная аминокислота в апопласте томатов. Имеются также данные, указывающие на роль ГАМК в клеточной сигнализации у растений.