Моноаминоксидазы: функции, нарушения и клиническое значение.
Monoamine oxidase
Моноаминоксидазы (МАО) – ферменты, окисляющие моноамины. Важны для метаболизма нейротрансмиттеров и расщепления моноаминов из пищи. Обнаружены в 1928 году.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Семейство ферментов
Family of enzymes
Моноаминоксидазы (МАО) – это семейство ферментов, катализирующих окисление моноаминов с использованием кислорода для отщепления аминогруппы. Они находятся в связанном состоянии с внешней мембраной митохондрий в большинстве типов клеток организма. Первый такой фермент был обнаружен в 1928 году Мэри Бернхайм в печени и назван тираминоксидазой. МАО принадлежат к семейству белков флавинсодержащих аминооксидоредуктаз. МАО играют важную роль в расщеплении моноаминов, поступающих с пищей, а также в инактивации моноаминовых нейротрансмиттеров. В связи с этим они участвуют в развитии ряда психиатрических и неврологических заболеваний, некоторые из которых можно лечить ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), блокирующими действие МАО.
Monoamine oxidases (MAO) are a family of enzymes that catalyze the oxidation of monoamines, employing oxygen to clip off their amine group. They are found bound to the outer membrane of mitochondria in most cell types of the body. The first such enzyme was discovered in 1928 by Mary Bernheim in the liver and was named tyramine oxidase. The MAOs belong to the protein family of flavin containing amine oxidoreductases. MAOs are important in the breakdown of monoamines ingested in food, and also serve to inactivate monoamine neurotransmitters. Because of the latter, they are involved in a number of psychiatric and neurological diseases, some of which can be treated with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) which block the action of MAOs.
Клиническое значение
Из-за важной роли, которую МАО играют в инактивации нейротрансмиттеров, считается, что дисфункция МАО (избыточная или недостаточная активность МАО) является причиной ряда психических и неврологических расстройств. Например, необычно высокие или низкие уровни МАО в организме связывают с шизофренией, депрессией, синдромом дефицита внимания, злоупотреблением психоактивными веществами, мигренями и нарушениями полового созревания. Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО) – один из основных классов препаратов, назначаемых для лечения депрессии, хотя они часто используются в качестве терапии последней линии из-за риска взаимодействия с продуктами питания или другими лекарственными средствами. Избыток катехоламинов (эпинефрина, норэпинефрина и дофамина) может привести к гипертоническому кризу, а избыток серотонина – к серотониновому синдрому. Ингибиторы МАО А действуют как антидепрессанты и анксиолитики, в то время как ингибиторы МАО В применяются самостоятельно или в комбинации для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Некоторые исследования показывают, что определенные фенотипы депрессии, такие как сопровождающиеся тревожностью и "атипичными" симптомами, включая психомоторную заторможенность, увеличение веса и повышенную чувствительность к межличностным отношениям, лучше поддаются лечению ИМАО, чем другие классы антидепрессантов. Однако полученные результаты не всегда были последовательными. ИМАО могут быть эффективны при лечении депрессии, устойчивой к другим методам терапии, особенно если она не реагирует на трициклические антидепрессанты.
Because of the vital role that MAOs play in the inactivation of neurotransmitters, MAO dysfunction (too much or too little MAO activity) is thought to be responsible for a number of psychiatric and neurological disorders. For example, unusually high or low levels of MAOs in the body have been associated with schizophrenia, depression, attention deficit disorder, substance abuse, migraines, and irregular sexual maturation. Monoamine oxidase inhibitors are one of the major classes of drug prescribed for the treatment of depression, although they are often last line treatment due to risk of the drug's interaction with diet or other drugs. Excessive levels of catecholamines (epinephrine, norepinephrine, and dopamine) may lead to a hypertensive crisis, and excessive levels of serotonin may lead to serotonin syndrome. In fact, MAO A inhibitors act as antidepressant and anti anxiety agents, whereas MAO B inhibitors are used alone or in combination to treat Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Some research suggests that certain phenotypes of depression, such as those with anxiety, and "atypical" symptoms involving psychomotor retardation, weight gain and interpersonal sensitivity respond better to MAO inhibitors than other classes of anti depressant. However the findings related to this have not been consistent. MAOIs may be effective in treatment resistant depression, especially when it does not respond to tricyclic antidepressants.
Взаимодействие с паразитами
Сонная болезнь, вызываемая трипаносомами, получила свое название из-за нарушения сна, которое она вызывает у млекопитающих. Это нарушение сна вызвано, по крайней мере частично, склонностью трипаносом нарушать активность МАО в орексиновой системе. Мыши, у которых отсутствует способность производить MAO A или MAO B, проявляют признаки, схожие с аутизмом. Эти мыши с нокаутом гена демонстрируют повышенную реакцию на стресс.
Sleeping sickness caused by trypanosomes gets its name from the sleep disruption it causes in mammals. That sleep disruption is caused, at least in part, by trypanosomes' tendency to disrupt MAO activity in the orexin system. Mice unable to produce either MAO A or MAO B display autistic like traits. These knockout mice display an increased response to stress.
Инсекты
Мозг насекомых экспрессирует МАО. Из 442 мужчин, участвовавших в исследовании (перенесших жестокое обращение или нет), у 37% был обнаружен вариант с низкой активностью. Из 13 мужчин, подвергшихся жестокому обращению и имевших низкую активность МАОА, у 11 диагностировали расстройство поведения в подростковом возрасте, а 4 были осуждены за насильственные преступления. Предполагаемый механизм этого эффекта заключается в сниженной способности людей с низкой активностью МАОА быстро расщеплять норэпинефрин – синаптический нейротрансмиттер, участвующий в симпатической активации и гневе. Это рассматривается как прямое подтверждение идеи о том, что генетическая предрасположенность к заболеваниям не определяется при рождении, а изменяется под воздействием факторов окружающей среды. Однако у большинства людей с расстройством поведения или судимостями не было выявлено низкой активности МАОА; было установлено, что жестокое обращение оказывает более сильное влияние на предрасположенность к антисоциальному поведению, чем различия в активности МАОА. Утверждение о том, что взаимодействие между низкой активностью МАОА и жестоким обращением приводит к антисоциальному поведению, подвергалось критике, поскольку предрасположенность к антисоциальному поведению могла быть обусловлена и другими генами, унаследованными от родителей-абьюзеров. Обнаружена возможная связь между склонностью к поиску новизны и генотипом гена MAO A. Определенный вариант (или генотип), получивший в прессе название "ген воина", был представлен в большей пропорции среди народа маори. Это подтверждает результаты более ранних исследований, выявивших различные пропорции вариантов в разных этнических группах. Это характерно для многих генетических вариантов: 33% белых/неиспаноязычных и 61% азиатов/океанийцев имеют низкоактивный вариант промотора МАОА.
Insect brains express MAOs, Out of the 442 total males in the study (maltreated or not), 37% had the low activity variant. Of the 13 maltreated males with low MAO A activity, 11 had been assessed as exhibiting adolescent conduct disorder and 4 were convicted for violent offenses. The suggested mechanism for this effect is the decreased ability of those with low MAO A activity to quickly degrade norepinephrine, the synaptic neurotransmitter involved in sympathetic arousal and rage. This is argued to provide direct support for the idea that genetic susceptibility to disease is not determined at birth, but varies with exposure to environmental influences. However, most individuals with conduct disorder or convictions did not have low activity of MAO A; maltreatment was found to have caused stronger predisposition for antisocial behavior than differences in MAO A activity. The claim that an interaction between low MAO A activity and maltreatment would cause anti social behavior has been criticized since the predisposition towards anti social behavior could equally well have been caused by other genes inherited from abusive parents. A possible link between predisposition to novelty seeking and a genotype of the MAO A gene has been found. A particular variant (or genotype), dubbed "warrior gene" in the popular press, was over represented in Māori. This supported earlier studies finding different proportions of variants in different ethnic groups. This is the case for many genetic variants, with 33% White/Non Hispanic, 61% Asian/Pacific Islanders having the low activity MAO A promoter variant.
Старение
В отличие от многих других ферментов, активность МАО-В повышается с возрастом в мозге человека и других млекопитающих. Повышенная активность МАО-В также была обнаружена в шишковидной железе стареющих крыс.
Unlike many other enzymes, MAO B activity is increased during aging in the brain of humans and other mammals. Increased MAO B activity was also found in the pineal gland of aging rats.