Клетки Сертоли: роль в сперматогенезе и перспективы лечения мужского бесплодия.
Sertoli cell
Клетки Сертоли в яичках: роль в сперматогенезе, структура семенных канальцев, активация ФСГ. Открытие Э. Сертоли в 1865 году. Важно для мужского здоровья.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Клетки, обнаруженные в яичках человека, способствующие выработке спермы.
Cells found in human testes which help produce sperm
Клетки Сертоли – это тип поддерживающих, или "нянечных" клеток, обнаруженных в яичках человека, которые участвуют в процессе сперматогенеза (производства спермы) как структурный компонент семенных канальцев. Они активируются фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), секретируемым аденогипофизом, и экспрессируют рецептор ФСГ на своих мембранах.
Sertoli cells are a type of sustentacular "nurse" cell found in human testes which contribute to the process of spermatogenesis (the production of sperm) as a structural component of the seminiferous tubules. They are activated by follicle stimulating hormone (FSH) secreted by the adenohypophysis and express FSH receptor on their membranes.
История
Клетки Сертоли названы в честь итальянского физиолога Энрико Сертоли, который обнаружил их, изучая медицину в Университете Павии (Италия). Он опубликовал описание своей одноименной клетки в 1865 году. Клетка была обнаружена Сертоли с помощью микроскопа Бельтле, приобретенного в 1862 году. В публикации 1865 года в его первом описании использовались термины "клетка, похожая на дерево" или "нитевидная клетка"; что наиболее важно, он называл их "материнскими клетками". Позднее другие ученые стали использовать фамилию Энрико для обозначения этих клеток в публикациях, начиная с 1888 года. По состоянию на 2006 год было опубликовано два учебника, полностью посвященных клетке Сертоли.
Sertoli cells are named after Enrico Sertoli, an Italian physiologist who discovered them while studying medicine at the University of Pavia, Italy. He published a description of his eponymous cell in 1865. The cell was discovered by Sertoli with a Belthle microscope which had been purchased in 1862. In the 1865 publication, his first description used the terms "tree like cell" or "stringy cell"; most importantly, he referred to these as "mother cells". Other scientists later used Enrico's family name to label these cells in publications, beginning in 1888. As of 2006, two textbooks that are devoted specifically to the Sertoli cell have been published.
Структура
Клетки Сертоли специфически локализованы в извивах семенных канальцев, поскольку это единственное место в яичках, где происходит образование сперматозоидов. Являясь основной поддерживающей клеткой канальцев, они обычно очень крупные и аморфные, отдельные клетки простираются от базальной мембраны до просвета; их цитоплазма часто полностью окружает клетки зародышевого ряда, заботу о которых они обеспечивают. Клетки Сертоли легко спутать с другими клетками зародышевого эпителия при использовании стандартных методов окрашивания; наиболее характерной особенностью клетки Сертоли является ее темный ядрышко.
Sertoli cells are specifically located in the convolutions of the seminiferous tubules, since this is the only place in the testes where spermatozoa are produced. As the primary support cell of the tubules, they are generally very large and amorphous, with individual cells stretching from the basal lamina to the lumen; their cytoplasm often completely surrounds the germline cells which they are responsible for nursing. Sertoli cells are easily confused with the other cells of the germinal epithelium when using standard staining techniques; the most distinctive feature of the Sertoli cell is its dark nucleolus.
Разработка
Клетки Сертоли необходимы для развития мужской половой системы. Пролиферация и дифференцировка клеток Сертоли в основном активируются FGF9, с которым они также образуют петлю положительной обратной связи. Предполагается, что клетки Сертоли могут происходить из мезонефроса плода. После полового созревания клетки Сертоли начинают удлиняться. Их ядрышки увеличиваются, и формируются плотные соединения, создавая заполненное жидкостью пространство просвета. ФСГ отвечает за контроль пролиферации клеток Сертоли вскоре после рождения и стимулирует выработку факторов, происходящих из клеток Сертоли, которые контролируют развитие яичек и половых клеток. ФСГ, лютеинизирующий гормон, тиреотропный гормон и ХГЧ – все они, как известно, влияют на развитие клеток Сертоли и мужское репродуктивное здоровье. ФСГ необходим для митогена клеток Сертоли, который стимулирует экспрессию различных клеточных маркеров. Поэтому, после начала сперматогенеза, новые клетки Сертоли не образуются, и их популяция в семенных канальцах ограничена. Однако недавно ученые обнаружили способ индуцировать клетки Сертоли к ювенильному пролиферативному фенотипу вне организма. Это открывает возможность восстановления некоторых дефектов клеток ниши яичка, которые могут вызывать мужское бесплодие.
Sertoli cells are required for male sexual development. Sertoli cell proliferation and differentiation is mainly activated by FGF9, with which they also form a feedforward loop. It has been suggested that Sertoli cells may derive from the fetal mesonephros. After puberty, Sertoli cells begin to elongate. Their nucleoli become larger and tight junctions are completed, creating a fluid filled lumen space. FSH is responsible for controlling the proliferation of Sertoli cells shortly after birth and stimulates the production of factors derived from Sertoli cells that control the development of the testes and germ cells. FSH, luteinizing hormone. thyroid stimulating hormone, and hCG are all known to affect Sertoli cell development and male reproductive health. FSH is required for Sertoli cell mitogen, which stimulates the expression of various cell markers. Therefore, once spermatogenesis has begun, no more Sertoli cells are created, and their population within the seminiferous tubules is finite. Recently, however, scientists have found a way to induce Sertoli cells to a juvenile proliferative phenotype outside of the body. This gives rise to the possibility of repairing some defects of testicular niche cells which may cause male infertility.
Функция
Поскольку основная функция клетки Сертоли заключается в питании развивающихся сперматозоидов на стадиях сперматогенеза, её также называют "материнской" или "вспомогательной" клеткой. Клетки Сертоли также выполняют функцию фагоцитов, поглощая остаточную цитоплазму в процессе сперматогенеза. Транслокация клеток от базальной мембраны к просвету семенных канальцев происходит за счет конформационных изменений в латеральных краях клеток Сертоли.
Because its main function is to nourish developing sperm cells through the stages of spermatogenesis, the Sertoli cell has also been called the "mother" or "nurse" cell. Sertoli cells also act as phagocytes, consuming the residual cytoplasm during spermatogenesis. Translocation of cells from the basal lamina to the lumen of the seminiferous tubules occurs by conformational changes in the lateral margins of the Sertoli cells.
Структурные
Закрывающие соединения клеток Сертоли формируют гематотестикулярный барьер – структуру, которая отделяет интерстициальное пространство сосудов яичка от просветного пространства семенных канальцев. В связи с апикальным продвижением сперматогоний, эти соединения должны динамически реформироваться и разрушаться, чтобы позволить иммуноидентичным сперматогониям преодолевать гематотестикулярный барьер и приобретать иммунологическую уникальность. Клетки Сертоли контролируют поступление и выход питательных веществ, гормонов и других химических веществ в канальцы яичка, а также обеспечивают иммунологический привилегированный статус просветного пространства. Клетки Сертоли также отвечают за формирование и поддержание ниши сперматогониальных стволовых клеток, что обеспечивает обновление стволовых клеток и дифференцировку сперматогоний в зрелые половые клетки, последовательно проходящие длительный процесс сперматогенеза, завершающийся высвобождением сперматозоидов в процессе, известном как спермиогенез. Клетки Сертоли связываются со сперматогониями посредством N-кадхеринов и галактозилтрансферазы (через углеводные остатки).
The occluding junctions of Sertoli cells form the blood–testis barrier, a structure that partitions the interstitial blood compartment of the testis from the adluminal compartment of the seminiferous tubules. Because of the apical progression of the spermatogonia, the occluding junctions must be dynamically reformed and broken to allow the immunoidentical spermatogonia to cross through the blood testis barrier so that they can become immunologically unique. Sertoli cells control the entry and exit of nutrients, hormones, and other chemicals into the tubules of the testis as well as make the adluminal compartment an immune privileged site. Sertoli cells are also responsible for establishing and maintaining the spermatogonial stem cell niche, which ensures the renewal of stem cells and the differentiation of spermatogonia into mature germ cells that progress stepwise through the long process of spermatogenesis, ending in the release of spermatozoa in a process known as spermiation. Sertoli cells bind to spermatogonial cells via N cadherins and galactosyltransferase (via carbohydrate residues).
Другие функции
Во время сперматогенеза клетки Сертоли обеспечивают питание сперматогониям. Клетки Сертоли способны восстанавливать повреждения ДНК. Этот ремонт, вероятно, осуществляется посредством негомологичного соединения концов (non-homologous end joining), в котором участвуют белки XRCC1 и PARP1, экспрессируемые в клетках Сертоли. По сравнению со сперматоцитами, частота мутаций в клетках Сертоли примерно в 5–10 раз выше. Это может отражать необходимость большей эффективности репарации ДНК и предотвращения мутаций в зародышевой линии, чем в соматических клетках.
During spermatogenesis, Sertoli cells provide nutrition to the spermatogonia. Sertoli cells are capable of repairing DNA damage. This repair likely employs the process of non homologous end joining involving XRCC1 and PARP1 proteins that are expressed in Sertoli cells. Compared to spermatocytes, the mutation frequency is about 5 to 10 fold higher in Sertoli cells. This may reflect the need for greater efficiency of DNA repair and mutation avoidance in the germ line than in somatic cells.
Иммуномодулирующие свойства клеток Сертоли
Помимо выработки факторов, критически важных для созревания сперматозоидов, клетки Сертоли также производят широкий спектр молекул (как на своей поверхности, так и растворимых), способных модулировать иммунную систему. Способность клеток Сертоли изменять иммунный ответ в канальце необходима для успешного созревания сперматозоидов. Сперматозоиды экспрессируют новые эпитопы на своей поверхности по мере прохождения различных стадий созревания, что может спровоцировать сильный иммунный ответ при попадании в другую часть организма.
Besides expressing factors that are crucial for sperm cell maturation, Sertoli cells also produce a wide range of molecules (either on their surface or soluble) that are able to modify the immune system. The ability of Sertoli cells to change the immune response in the tubule is needed for successful sperm cell maturation. Sperm cells express neo epitopes on their surface as they progress through different stages of maturation, which can trigger a strong immune response if placed in a different part of the body.
Другие молекулы
CD40, молекула, связанная с дендритными клетками (DC). SC способны подавлять экспрессию CD40 на поверхности DC посредством неизвестного механизма. Подавление экспрессии CD40 приводит к снижению способности DC стимулировать T-клеточный ответ. У амниот клетки Сертоли являются терминально дифференцированными клетками, которые обычно не способны к пролиферации. У анамниот клетки Сертоли проходят через две фазы пролиферации. Первая фаза пролиферации происходит в процессе формирования кисты, способствуя миграции зародышевых клеток внутрь нее. Вторая фаза связана с увеличением кисты, создающим пространство для пролиферирующих зародышевых клеток. Недавно широко распространенное представление о неспособности клеток Сертоли делиться и пролиферировать у амниот было поставлено под сомнение. После ксеногенной трансплантации было показано, что клетки Сертоли восстанавливают способность к пролиферации.
CD40, a molecule associated with dendritic cells (DCs). SCs are able to down regulate the expression of CD40 on the surface of DCs, by an unknown mechanism. Downregulation of CD40 results in the decreased ability of DCs to stimulate the T cell response. In the Amniota, Sertoli cells are terminally differentiated cells which are normally incapable of proliferating. In the Anamniota, Sertoli cells go through two proliferative phases. The first phase of proliferation occurs during cyst establishment, promoting the migration of germ cells into it. The second phase involves enlargement of the cyst which produces space for the proliferating germ cells. The once commonly accepted fact that Sertoli cells are unable to divide and proliferate in Amniota has recently been challenged. Upon xenogenic transplantation, Sertoli cells have been shown to regain the ability to proliferate.
Исследования
Недавно (2016 г.) экспериментальные модели аутоиммунных воспалительных заболеваний, включая диабет, показали возможность использования клеток Сертоли в трансплантации для клеточной терапии благодаря их иммунорегулирующим и противовоспалительным свойствам. Исследования по адаптации клеток Сертоли для лечения сахарного диабета I типа включают стратегию совместной трансплантации β-клеток и клеток Сертоли реципиенту. У мышей, крыс и людей присутствие этих клеток восстанавливало гомеостаз глюкозы и снижало потребность во внешнем инсулине. Во всех случаях не использовалась иммуносупрессия, а её функцию брали на себя клетки Сертоли. Лечение спонтанно диабетизированных и ожиревших мышей трансплантацией микрокапсулированных клеток Сертоли в подкожные жировые отложения брюшной полости, проведённое Giovanni et al., также способствовало увеличению количества моторных нейронов в спинном мозге мышей SOD1 (мышиная модель, используемая в изучении бокового амиотрофического склероза).
Recently (2016), experimental models of autoimmune inflammatory disorders, including diabetes, have prompted the implication of Sertoli cells into cell therapy transplantation thanks to their immunoregulatory and anti inflammatory properties. Research into adapting Sertoli cells for use in the treatment of type I diabetes mellitus involves the strategy of cotransplanting β cells together with Sertoli cells into the recipient organism. In mice, rats, and humans, the presence of these cells restored glucose homeostasis as well as lowered requirements for external insulin. In all cases no immunosuppression was used, and the role of this medication was taken and provided by SC. By treating spontaneously diabetic and obese mice with the transplantation of microencapsulated Sertoli cells in subcutaneous abdominal fat deposits, Giovanni et al. and their presence also helps to increase the numbers of motor neurons in the spinal cord of SOD1 mice (a mouse model used in the study of amyotrophic lateral sclerosis).