Жұқа қабықшалы Х синдромы: генетикалық ерекшеліктері мен көмектесу шаралары

Кіріспе

Х-хромосомасына байланысты доминантты генетикалық ауру.

Емі жоқ. Дағдыларды толыққанды дамытуға ең көп мүмкіндік беретіндіктен, ерте араласу ұсынылады. Мұндай араласуларға арнайы білім беру, тілдік терапия, физикалық терапия немесе мінез-құлықты түзету терапиясы жатуы мүмкін. Қатар жүретін ұстамаларды, көңіл-күйдің өзгеруін, агрессивті мінез-құлықты немесе АДГҚ-ны емдеу үшін дәрі-дәрмектер қолданылуы мүмкін. Нақты Х синдромы әсер еткен еркектерде көбірек белгілерді көрсетеді, себебі әйелдерде зақымдалған хромосоманы толықтыра алатын қосымша Х хромосомасы бар.

Белгілері мен симптомдары

Көптеген кішкентай балаларда Фрагтты Х-хромосомамен байланысты бұзылыстың (FXS) ешқандай физикалық белгілері көрінбейді. Жасөспін шағында ғана FXS-тың физикалық ерекшеліктері дами бастайды. Толық мутациясы бар еркектерде бұл бұзылыстың көрінуі дерлік толық болады, сондықтан олардың көпшілігінде FXS симптомдары көрінеді, ал толық мутациясы бар әйелдерде көріну деңгейі әдетте шамамен 50% құрайды, себебі оларда екінші, қалыпты Х хромосомасы болады.

Зияткерлік даму

FXS синдромы бар адамдарда оқу қабілетінің бұзылуынан бастап, қалыпты интеллект коэффициенті (IQ) деңгейінде кездесетін оқу қиындықтарынан ауыр дәрежедегі зиякерлік кемістікке дейін әртүрлі көріністер болуы мүмкін. FMR1 гені толыққанды деактивацияланған еркектерде орташа IQ 40-қа тең болады. Әйелдерде бұл синдромның әсері көбінесе аз байқалады, олардың IQ көрсеткіші қалыпты немесе шекаралық деңгейде болып, оқуда қиындықтар тудыруы мүмкін. FXS синдромымен ауыратын адамдардың негізгі қиындықтары жұмыс және қысқа мерзімді жад, атқару функциясы, визуалды жад, визуалды-пространдық қабілеттер және математика саласында болады, ал сөйлеу қабілеттері салыстырмалы түрде сақталған. FXS синдромы бар адамдарда тіл және коммуникация мәселелері жиі кездеседі. Бұл ауыздың және маңдай бөлігінің бұлшық еттерінің жұмысымен, сондай-ақ мидың алдыңғы бөлігінің жетілмеуімен байланысты болуы мүмкін. FXS синдромының генетикалық тышқан моделінде де аутизмге ұқсас мінез-құлық байқалды.

Әлеуметтік қарым-қатынас

FXS әлеуметтік алаңдаушылықпен сипатталады, оның ішінде нашар көзбен байланыс, көзден қашу, әлеуметтік өзара әрекетке кірісуге кешігу және әріптестермен қарым-қатынас орнатудағы қиындықтар бар. FXS-ы бар адамдар әлеуметтік өзара әрекетке қызығушылық танытады және басқа себептерден туындаған интеллектуалдық кемістігі бар топтарға қарағанда көбірек эмпатия көрсетеді, бірақ жаңа жағдайларда және бейтаныс адамдармен кездескенде алаңдаушылық пен шегінуге бейім.

Психикалық денсаулық

Назар аудару тапшылығы және гипербелсенділік синдромы (НАГС) FXS синдромы бар еркектердің көпшілігінде және әйелдердің 30%-ында кездеседі, бұл FXS синдромы бар адамдарда ең көп таралған психиатриялық диагноз болып табылады. Нағыз Х-хромосомасының әлсіздігі бар балалардың назарының ұзақтығы өте қысқа, олар гипербелсенді және көру, есту, сезу, иіс сезу стимулдарына жоғары сезімталдық көрсетеді. Бұл балалар көп адам жиналатын жерлерде қатты шуға байланысты қиындықтарға тап болады, бұл гиперкөтерілуге байланысты ашушаңдыққа әкелуі мүмкін. Гипербелсенділік және бұзылған мінез-құлық мектепке дейінгі жаста ең жоғары деңгейге жетеді, содан кейін жас өскен сайын біртіндеп төмендейді, бірақ назарсыздану белгілері көбінесе өмір бойы сақталады.

Көрініс

Офтальмологиялық проблемаларға шалықаю жатады. Бұл амблиопияны болдырмау үшін ерте анықтауды қажет етеді. Шалықаю ерте диагноз қойылса, оны емдеу үшін хирургиялық араласу немесе жамау салу қажет болады. FXS синдромы бар пациенттерде рефракциялық қателер де жиі кездеседі. Ірі зерттеу топтарында оның кездесу жиілігі 13%-дан 18%-ға дейін ауыспайды.

Ұрықтық

Шамамен 20% әйелдер, Х-фрагильді премутация тасымалдаушылары, Х-фрагильді байланысты алғашқы жұмыртқа безінің жеткіліксіздігіне (ХФБЖ) шалдығады, ол ерте климакс ретінде анықталады, яғни 40 жасқа дейін басталатын климакс (АҚШ-та климакс орташа жасы 51 жас). CGG қайталану санының саны эндогенділікпен және басталу жасымен байланысты, бірақ бұл сызықтық емес қатынас. Х-фрагильді байланысты алғашқы жұмыртқалық жеткіліксіздік (FXPOI) – FMR1 геніндегі өзгерістерден туындаған үш Х-фрагильді байланысты бұзылыстың (FXD) бірі. FXPOI премутация тасымалдаушы әйелдерге әсер етеді, олардың жұмыртқалары дұрыс жұмыс істемегенде, себебі бұл FMR1 генімен байланысты. FXPOI-і бар әйелдерде менструальді циклдар мен гормондар деңгейінде өзгерістер болуы мүмкін, бірақ олар климаксқа жеткені деп есептелмейді. FXPOI-і бар әйелдердің шамамен 10% жағдайда жүкті болу мүмкіндігі сақталады, өйткені олардың жұмыртқалары кейде "қашу" овуляциясы арқылы тірі жұмыртқаларды шығарады. FMRP – хроматинмен байланысатын ақуыз, ол ДНК зақымдану жауабында қызмет етеді. FMRP мейотикалық хромосомаларда да орналасқан және сперматогенез кезінде ДНК зақымдану жауабының динамикасын реттейді. Бұл жағдайлардың 98% - ден астамын құраса да, FXS FMR1-ге әсер ететін нүктелік мутациялар нәтижесінде де пайда болуы мүмкін. 45 және 54 қайталану аралығы "сұр аймақ" деп есептеледі, ал премутация аллелі әдетте 55 және 200 қайталану арасында болады. Х-фрагильді синдромы бар адамдарда FMR1 аллелінің толық мутациясы бар, 200-ден астам CGG қайталануы бар. 200-ден жоғары қайталану экспансиясы бар адамдарда CGG қайталану экспансиясы мен FMR1 промоторының метилирленуі байқалады, бұл FMR1 генінің өшірілуіне және оның өнімінің жетіспеуіне әкеледі. Хромосомалық аймақтағы Xq27.3 FMR1 метилирленуі Х хромосомасының тартылуына әкелуі мүмкін, ол микроскоп астында осы нүктеде "шала" көрінеді, осы құбылыс синдромға оның атын берді. Бір зерттеуде FMR1 мРНК арқылы FMR1 генінің өшірілуі жүзеге асырылатыны анықталды. FMR1 мРНК 5' трансляцияланбаған аймақтың бөлігі ретінде транскрипцияланған CGG қайталану жолына ие, ол FMR1 генінің толықтырғыш CGG қайталану бөлігімен гибридтесіп, РНК·ДНК дуплексін құрайды. Интеллектуалдық кемістігі бар және Х-фрагильді синдромына ұқсас белгілері бар адамдардың бір тобында FMR1-де нүктелік мутациялар табылды. Бұл топта Х-фрагильді синдромымен әдетте байланысты CGG қайталану экспансиясы жоқ. Толық мутациясы бар адамдағы қайталану экспансиясының алғашқы толық ДНК тізбегі 2012 жылы ғалымдар SMRT тізбелеуін қолдану арқылы жасалды.

About 20% of women who are carriers for the fragile X premutation are affected by fragile X related primary ovarian insufficiency (FXPOI), which is defined as premature menopause, which is menopause occurring before 40 years of age (average age at menopause is 51 years old in the US). The number of CGG repeats correlates with penetrance and age of onset, but it is not a linear relationship. Fragile X associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) is one of three Fragile X associated Disorders (FXD) caused by changes in the FMR1 gene. FXPOI affects female premutation carriers, of which is caused by the FMR1 gene, when their ovaries are not functioning properly. Women with FXPOI may exhibit changes in menstrual cycles and have changes in hormone levels but not be considered menopausal. Women with FXPOI still have the chance to get pregnant in about 10% of cases, because their ovaries occasionally release viable eggs through "escape" ovulation. FMRP is a chromatin binding protein that functions in the DNA damage response. FMRP also occupies sites on meiotic chromosomes and regulates the dynamics of the DNA damage response machinery during spermatogenesis. Although this accounts for over 98% of cases, FXS can also occur as a result of point mutations affecting FMR1. Between 45 and 54 repeats is considered a "grey zone", with a premutation allele generally considered to be between 55 and 200 repeats in length. Individuals with fragile X syndrome have a full mutation of the FMR1 allele, with over 200 CGG repeats. In these individuals with a repeat expansion greater than 200, there is methylation of the CGG repeat expansion and FMR1 promoter, leading to the silencing of the FMR1 gene and a lack of its product. This methylation of FMR1 in chromosome band Xq27.3 is believed to result in constriction of the X chromosome which appears 'fragile' under the microscope at that point, a phenomenon that gave the syndrome its name. One study found that FMR1 silencing is mediated by the FMR1 mRNA. The FMR1 mRNA contains the transcribed CGG repeat tract as part of the 5' untranslated region, which hybridizes to the complementary CGG repeat portion of the FMR1 gene to form an RNA·DNA duplex. A subset of people with intellectual disability and symptoms resembling fragile X syndrome are found to have point mutations in FMR1. This subset lacked the CGG repeat expansion in FMR1 traditionally associated with fragile x syndrome. The first complete DNA sequence of the repeat expansion in someone with the full mutation was generated by scientists in 2012 using SMRT sequencing.

Мұрагерлік

Хәлсіз Х синдромы дәстүрлі түрде Х хромосомасына байланысты доминантты жағдай ретінде қарастырылады, экспрессивтілігі әртүрлі және тегіс мұрагерлік мүмкіндігі төмен болуы мүмкін. Толық мутациясы бар еркектер көбінесе ауырады және бедеу болады, ал мутацияны таситын әйелдердің 50% ықтималдығымен мутация ұрпаққа беріледі. FMR1 гені ашылғанға дейін, шежірелерді талдау нәтижесінде симптомсыз еркек тасымалдаушылардың бар екені анықталды, олардың немерелері аға-қарындастарына қарағанда жиірек ауырады, бұл генетикалық күшеудің орын алуын көрсетеді. Осы себепті, ер балалары аналарына қарағанда ауыр симптомдармен көбірек зардап шегеді. Бұл құбылыстың түсіндірмесі – еркек тасымалдаушылар өздерінің премутациясын барлық қыздарына береді, ал FMR1 CGG қайталануының ұзындығы көбінесе мейоз кезінде ұлғая қоймайды, яғни сперматозоидтарды өндіруге қажетті жасушалардың бөлінуі.

Мозаикалық

Мозаицизм – бұл адамдарда толық мутация және премутация көшірмелерінің қатар болуымен сипатталатын жағдай. Мозаицизм CGG қайталамаларының тұрақсыздығы салдарынан туындауы мүмкін, ал зардап шеккен адамдар классикалық симптомдарды білдіре алады. Дегенмен, кейбір деректер толық мутациясы бар адамдармен салыстырғанда олардың жоғарырақ интеллектуалдық қабілеттері болуы мүмкін екенін көрсетеді. 1

Патофизиология

FMRP денеде кеңінен таралған, бірақ ми мен атау органдарында ең жоғары концентрацияда кездеседі. Коннектомалық өзгерістер ұзақ уақыттан бері сенсорлық патофизиологиямен байланысты деп саналды, ал жақында құрылымдық тұрғыдан жергілікті байланыстың күшеюі және функционалдық тұрғыдан ұзақ қашықтықтағы байланыстың әлсіреуімен байланысты бірнеше схемалық өзгерістер анықталды. Сонымен қатар, FMRP клиникалық сынақтардан өтіп жатқан бірқатар препараттардың нысаны болған бірнеше сигналдық жолдарға қатысты. mGluR1 және mGluR5-ті қамтитын 1-топ метаботроптық глутамат рецептор (mGluR) жолы, mGluR-ға тәуелді ұзақ мерзімді депрессияға (LTD) және ұзақ мерзімді потенциацияға (LTP) қатысады, олардың екеуі де оқу процесіндегі маңызды механизмдер болып табылады.

Диагностика

Клиникалық диагноз, әсіресе ерлерде орташадан жоғары немесе әйелдерде орташа дәрежедегі зиякерлік кемістіктермен қатар, FMR1 генінің төмендеген қызметімен байланысты нұсқасын анықтауға негізделген. Диагностикалық тесттерге CGG қайталамаларының санын талдау үшін ПТР (ПЦР), Southern blot талдауы және FMR1 генінің аймағындағы AGG тринуклеотидтерін зерттеу кіреді. Х-хромосомасының ұзын қолдағы "нағыз жерлерді" (тринуклеотидтік қайталама аймағындағы боялудың үзілісі) анықтау үшін фоли қышқылы жетіспейтін ортада жасушаларды өсіру арқылы Х-синдромын диагностикалау және тасымалдаушы екенін анықтау үшін Х-синдромының цитогенетикалық талдауы алғаш рет 1970-ші жылдардың соңында қолжетімді болды. Бірақ, бұл әдіс сенімді емес болып шықты, себебі нағыз жерлер көбінесе адам жасушаларының 40%-дан кемінде көрінеді. Бұл еркектерде үлкен мәселе болмаса, әйелдерде нағыз жерлерді көбінесе жасушалардың 10%-да ғана көруге болады, сондықтан мутацияны көру мүмкін болмайды. 1990 жылдан бері тасымалдаушы екенін анықтау үшін одан да сезімтал молекулалық әдістер қолданылуда.

Менеджмент

FXS-тің түбірліктік кемшіліктеріне ем жоқ.

Дәрі-дәрмектер

Қазіргі емдеу трендтері аурумен байланысты екіншілік белгілерді азайтуға бағытталған, симптомдарға негізделген емдеуге арналған дәрі-дәрмектерді қамтиды. Егер біреуге FXS диагнозы қойылса, толық мутацияны немесе премутацияны тасымалдау тәуекелі бар отбасы мүшелерін тексеру үшін генетикалық кеңес беру – маңызды алғашқы қадам. FXS ұлдарда көбірек кездесетіндіктен, ең көп қолданылатын дәрілер – гиперактивтілік, импульсивтілік және назар аударудағы қиындықтарды бағыттайтын стимуляторлар. Фармакологиялық емдеумен қатар, үй ортасы және ата-аналық қабілеттер сияқты қоршаған ортаның ықпалы, сондай-ақ тілдік терапия, сенсорлық интеграция сияқты мінез-құлықты түзету шаралары FXS-і бар адамдардың бейімделу қабілетін арттыру үшін бірге жұмыс істейді. Қазіргі фармакологиялық емдеу FXS-ке байланысты проблемалық мінез-құлықтар мен психиатриялық белгілерді басқаруға бағытталған. Дегенмен, осы нақты топтағы зерттеулер өте шектеулі болғандықтан, FXS-і бар адамдарда осы дәрілерді қолдануды қолдайтын дәлелдер жеткіліксіз. FXS-і бар ұлдардың көпшілігіне және қыздардың 30%-на әсер ететін АДҚС (ADHD) көбінесе стимуляторлармен емделеді.

Фармакологиялық терапия

Хүлделі Х синдромы зерттелудегі ең көп "аудармаланған" адам нейроқұрылымының бұзылысы болып табылады. Сондықтан, FXS этиологиясын зерттеу көптеген дәрі-дәрмектерді табуға әкелді. FXS ауруының молекулалық механизмдерін жақсы түсіну, зардап шеккен жолдарға бағытталған терапияны әзірлеуге мүмкіндік берді. Тышқан моделіндегі зерттеулер mGluR5 антагонистерінің (блокаторлардың) дендриттік омыртқа аномалияларын және ұстамаларды, сондай-ақ когнитивтік және мінез-құлық проблемаларын жоюға қабілетті екенін, және FXS емдеуде үміт беретінін көрсетті. Қазіргі уақытта FXS емдеу үшін екі жаңа препарат, AFQ 056 (мавоглурант) және дипраглурант, сондай-ақ қайта мақсатталған препарат фенобам адамдарда клиникалық сынақтан өтуде. Сондай-ақ, ГАБАВ агонисті арбаклофеннің FXS және ASD бар адамдарда әлеуметтік оқшалануды азайтудағы тиімділігіне қатысты алғашқы деректер бар. Сонымен қатар, тышқан моделіндегі зерттеулерде акнеге қарсы қолданылатын антибиотик – миноциклиннің дендриттердің аномалияларын жоюға көмектесетіні анықталды. Адамдардағы ашық сынақ үміттендіретін нәтижелер көрсетті, бірақ қазіргі уақытта оның қолданылуын растайтын бақыланатын сынақтардан алынған деректер жоқ. 1969 жылы Герберт Любс зиякерлік жетіспеушілікпен байланысты ерекше "Х-хромосомасын" алғаш рет анықтады. 1970 жылы Фредерик Хехт "назақталған орын" терминін енгізді. 1985 жылы Феликс Ф. де ла Круз осы синдроммен ауыратын адамдардың физикалық, психологиялық және цитогенетикалық ерекшеліктерін, сондай-ақ терапия мүмкіндіктерін кеңінен сипаттады. Оның кейінгі белсенді адвокациясы 1998 жылдың желтоқсан айында FRAXA Research Foundation арқылы оған құрмет әкелді.