Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс ферментов
Class of enzymes
Катехоло-О-метилтрансфераза (COMT; ) – один из нескольких ферментов, расщепляющих катехоламины (нейротрансмиттеры, такие как дофамин, эпинефрин и норэпинефрин), катехолестрогены, а также различные лекарственные препараты и вещества, имеющие катехольную структуру. У человека белок катехоло-О-метилтрансферазы кодируется геном COMT. Существуют две изоформы COMT: растворимая короткая форма (S COMT) и мембранно-связанная длинная форма (MB COMT). Поскольку регуляция катехоламинов нарушена при ряде заболеваний, некоторые фармацевтические препараты воздействуют на COMT с целью изменения его активности и, следовательно, доступности катехоламинов. COMT был впервые обнаружен биохимиком Джулиусом Аксельродом в 1957 году.
Catechol O methyltransferase (COMT; ) is one of several enzymes that degrade catecholamines (neurotransmitters such as dopamine, epinephrine, and norepinephrine), catecholestrogens, and various drugs and substances having a catechol structure. In humans, catechol O methyltransferase protein is encoded by the COMT gene. Two isoforms of COMT are produced: the soluble short form (S COMT) and the membrane bound long form (MB COMT). As the regulation of catecholamines is impaired in a number of medical conditions, several pharmaceutical drugs target COMT to alter its activity and therefore the availability of catecholamines. COMT was first discovered by the biochemist Julius Axelrod in 1957.
Полиморфизм Val158Met
Функциональный полиморфизм одного нуклеотида (обычный нормальный вариант) гена катехол-O-метилтрансферазы приводит к мутации валина в метионин в позиции 158 (Val158Met) rs4680. In vitro гомозиготный вариант Val метаболизирует дофамин до четырех раз быстрее, чем его метионинный аналог, что приводит к снижению функциональной активности фермента на 40% (а не на 75%). Более низкая скорость катаболизма аллеля Met приводит к повышению уровня синаптического дофамина после высвобождения нейротрансмиттера, что в конечном итоге усиливает дофаминергическую стимуляцию постсинаптического нейрона. Учитывая преобладающую роль COMT в деградации дофамина в префронтальной коре, полиморфизм Val158Met предположительно влияет на когнитивные функции, модулируя дофаминовую сигнализацию в лобных долях. Показано, что этот вариант гена влияет на когнитивные задачи, тесно связанные с исполнительными функциями, такие как переключение внимания, подавление реакций, абстрактное мышление и усвоение правил или структуры задач. Схожие эффекты на аналогичные когнитивные задачи, лобные доли и нейротрансмиттер дофамин также связывают с шизофренией. Предполагается, что унаследованный вариант COMT является одним из генетических факторов, которые могут предрасполагать к развитию шизофрении в более позднем возрасте. Однако более позднее исследование поставило под сомнение предполагаемую связь между этим геном и каким-либо причинно-следственным влиянием каннабиса на развитие шизофрении. Несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм rs4680 был ассоциирован с пониженным баллом по шкале положительных и отрицательных симптомов (PANSS) и эффективностью эмоциональной сферы у пациентов с шизофренией. Все чаще признается, что аллельные вариации гена COMT также имеют значение для эмоциональной обработки, поскольку они, по-видимому, влияют на взаимодействие между префронтальными и лимбическими областями мозга. Исследования, проведенные в отделе нейробиологии психоза Института психиатрии при Королевском колледже Лондона, продемонстрировали влияние COMT как у пациентов с биполярным расстройством, так и у их родственников, однако эти результаты пока не были воспроизведены. Полиморфизм COMT Val158Met также оказывает плейотропное воздействие на эмоциональную обработку. Кроме того, показано, что полиморфизм влияет на оценки субъективного благополучия. Когда 621 женщина была обследована с использованием мониторинга опыта, аналогичного оценке настроения в ответ на сигналы от наручных часов, форма met/met обеспечивала двукратное субъективное ощущение благополучия от широкого спектра повседневных событий. Способность испытывать вознаграждение возрастала с увеличением числа аллелей Met. Эффект от различных генотипов был более выражен для событий, которые воспринимались как более приятные. Размер эффекта генотипической модуляции был достаточно велик: испытуемые с генотипом Val/Val испытывали почти такое же количество субъективного благополучия от «очень приятного события», как и испытуемые Met/Met от «слегка приятного события». Генетические вариации, функционально влияющие на кортикальный дофаминовый тонус, оказывают сильное влияние на переживание вознаграждения в повседневной жизни.
A functional single nucleotide polymorphism (a common normal variant) of the gene for catechol O methyltransferase results in a valine to methionine mutation at position 158 (Val158Met) rs4680. In vitro, the homozygous Val variant metabolizes dopamine at up to four times the rate of its methionine counterpart. resulting in a 40% decrease (rather than 75% decrease) in functional enzyme activity. The lower rates of catabolism for the Met allele results in higher synaptic dopamine levels following neurotransmitter release, ultimately increasing dopaminergic stimulation of the postsynaptic neuron. Given the preferential role of COMT in prefrontal dopamine degradation, the Val158Met polymorphism is thought to exert its effects on cognition by modulating dopamine signaling in the frontal lobes. The gene variant has been shown to affect cognitive tasks broadly related to executive function, such as set shifting, response inhibition, abstract thought, and the acquisition of rules or task structure. Comparable effects on similar cognitive tasks, the frontal lobes, and the neurotransmitter dopamine have also all been linked to schizophrenia. It has been proposed that an inherited variant of COMT is one of the genetic factors that may predispose someone to developing schizophrenia later in life. A more recent study cast doubt on the proposed connection between this gene and any alleged casual effect of cannabis on schizophrenia development. A non synonymous single nucleotide polymorphism rs4680 was found to be associated with depressed factor of Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) and efficiency of emotion in schizophrenia subjects. It is increasingly recognised that allelic variation at the COMT gene are also relevant for emotional processing, as they seem to influence the interaction between prefrontal and limbic regions. Research conducted at the Section of Neurobiology of Psychosis, Institute of Psychiatry, King's College London has demonstrated an effect of COMT both in patients with bipolar disorder and in their relatives, but these findings have not been replicated so far. The COMT Val158Met polymorphism also has a pleiotropic effect on emotional processing. Furthermore, the polymorphism has been shown to affect ratings of subjective well being. When 621 women were measured with experience sample monitoring, which is similar to mood assessment as response to beeping watch, the met/met form confers double the subjective mental sensation of well being from a wide variety of daily events. The ability to experience reward increased with the number of Met alleles. Also, the effect of different genotype was greater for events that were felt as more pleasant. The effect size of genotypic moderation was quite large: Subjects with the Val/Val genotype generated almost similar amounts of subjective well being from a 'very pleasant event' as Met/Met subjects did from a 'bit pleasant event'. Genetic variation with functional impact on cortical dopamine tone has a strong influence on reward experience in the flow of daily life.
Дисфункция височного челюстного сустава
Темпорально-челюстная дисфункция (ТМД) не является классическим генетическим заболеванием, однако вариации в гене, кодирующем COMT, предположительно могут быть причиной наследственной предрасположенности к развитию ТМД на протяжении жизни.
Temporomandibular joint dysfunction (TMD) does not appear to be a classic genetic disorder, however variations in the gene that codes for COMT have been suggested to be responsible for inheritance of a predisposition to develop TMD during life.
Номенклатура
COMT — это название гена, кодирующего этот фермент. Буква "О" в названии обозначает "кислород", а не "орто".
COMT is the name given to the gene that codes for this enzyme. The O in the name stands for oxygen, not for ortho.
Ингибиторы COMT
Ингибиторы КОМТ включают энтакапон, толкaпон, опикапон и нитекапон. Все, кроме нитекапона, применяются для лечения болезни Паркинсона. Риск гепатотоксичности и связанных с ней расстройств пищеварения ограничивает применение толкaпона.
COMT inhibitors include entacapone, tolcapone, opicapone, and nitecapone. All except nitecapone are used in the treatment of Parkinson's disease. Risk of liver toxicity and related digestive disorders restricts the use of tolcapone.