Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Энзимдер класы
Class of enzymes
Катехоль O-метилтрансфераза (COMT;) – допамин, адреналин және норадреналин сияқты нейротрансмиттерлерді, катехолестрогендерді және катехоль құрылымына ие әртүрлі дәрі-дәрмектер мен заттарды ыдырататын бірнеше ферменттің бірі. Адамдарда катехоль O-метилтрансфераза ақуызы COMT генімен кодталады. COMT-ның екі изоформасы өндіріледі: ерігіш қысқа формасы (S COMT) және мембранаға байланысқан ұзын формасы (MB COMT). Катехоламиндердің реттелуі бірқатар медициналық жағдайларда бұзылғандықтан, бірнеше фармацевтикалық препараттар COMT-ның активтілігін өзгертуге және осылайша катехоламиндердің қолжетімділігін өзгертуге бағытталған. COMT-ні алғаш рет 1957 жылы биохимик Джулиус Аксельрод ашқан.
Catechol O methyltransferase (COMT; ) is one of several enzymes that degrade catecholamines (neurotransmitters such as dopamine, epinephrine, and norepinephrine), catecholestrogens, and various drugs and substances having a catechol structure. In humans, catechol O methyltransferase protein is encoded by the COMT gene. Two isoforms of COMT are produced: the soluble short form (S COMT) and the membrane bound long form (MB COMT). As the regulation of catecholamines is impaired in a number of medical conditions, several pharmaceutical drugs target COMT to alter its activity and therefore the availability of catecholamines. COMT was first discovered by the biochemist Julius Axelrod in 1957.
Val158Met полиморфизмі
Катехоль O-метилтрансферазасының геніндегі функционалдық бір нуклеотидтік полиморфизм (көбінесе кездесетін қалыпты вариант) 158-ші позицияда валиннен метионинге мутацияға алып келеді (Val158Met) rs4680. In vitro жағдайында гомозиготалы Val варианты дофаминды метионинге қарағанда төрт есе жылдам метаболизмдейді. Нәтижесінде функционалдық фермент белсенділігі 40%-ға төмендейді (75%-ға емес). Met аллелінің катаболизмінің төмендеуі нейротрансмиттер бөлінгеннен кейін синаптық дофамин деңгейінің жоғарылауына себеп болады, соның салдарынан постсинаптық нейронның допаминергиялық стимуляциясы күшейеді. COMT-ның префронталды допаминнің ыдырауындағы басты рөлін ескере отырып, Val158Met полиморфизмінің танымға әсері алдыңғы ми бөлігіндегі дофаминдық сигналды реттеу арқылы жүзеге аспақ деп саналады. Геннің нұсқасы атқару функциясымен байланысты танымдық тапсырмаларға, мысалы, жиынтықты ауыстыруға, жауапты тежеуге, абстрактілі ойлауға және ережелерді немесе тапсырма құрылымын қабылдауға әсер ететіні көрсетілген. Шизофрениямен байланысты ұқсас танымдық тапсырмаларға, алдыңғы ми бөліктеріне және дофамин нейротрансмиттеріне де сонымен ұқсас әсерлер байқалады. COMT-ның мұрагерлік нұсқасы кейінірек өмірде шизофренияға бейімділіктің генетикалық факторларының бірі болуы мүмкін деп жорамалданады. Жақында жүргізілген зерттеулер осы ген мен шизофренияның дамуына қанаб соққан марихуананың кез келген себептік әсері арасындағы байланысқа күмән келтірді. rs4680 синонимді емес бір нуклеотидтік полиморфизмінің шизофрениямен ауыратын науқастардағы Позитивті және Негативті синдром шкаласының (PANSS) депрессиялық факторымен және эмоциялық тиімділікпен байланысты екені анықталды. COMT геніндегі аллельдік вариациялардың эмоциялық өңдеуге де қатысы бар екені мойындалады, себебі олар префронталды және лимбикалық аймақтар арасындағы өзара әрекетке әсер ететін сияқты. Лондон Корольдік колледжінің Психиатрия институтындағы Психоз нейробиологиясы бөлімінде жүргізілген зерттеулер COMT-ның биполярлық бұзылыспен ауыратын науқастарда да, олардың туыстарында да әсерін көрсетті, бірақ бұл нәтижелер әлі қайталанбады. COMT Val158Met полиморфизмі эмоциялық өңдеуге плейотроптық әсер етеді. Бұдан әрі, полиморфизм субъективті жақсылық деңгейіне әсер ететіні көрсетілді. 621 әйелдің тәжірибелік мониторингпен өлшенгенде, бұл сағаттың сигналдарына жауап ретінде көңіл-күйді бағалауға ұқсас, met/met формасы күнделікті оқиғалардың көптеген түрлерінен жақсы психикалық сезімді екі есеге арттырады. Сыйлықты сезіну қабілеті Met аллельдерінің саны артуымен бірге артты. Сонымен қатар, әртүрлі генотиптің әсері оқиғалардың жағымдырақ сезілуіне байланысты күштірек болды. Генотиптік қалыпты әсердің мөлшері өте үлкен болды: Val/Val генотипі бар субъекттер "өте жағымды оқиғадан" алған субъективті жақсылық деңгейі Met/Met субъекттері "жағымды оқиғадан" алған деңгейге шамамен тең болды. Кортикаль допамин тонусына функционалдық әсер ететін генетикалық вариациялар күнделікті өмірдегі сыйлық тәжірибесіне күшті әсер етеді.
A functional single nucleotide polymorphism (a common normal variant) of the gene for catechol O methyltransferase results in a valine to methionine mutation at position 158 (Val158Met) rs4680. In vitro, the homozygous Val variant metabolizes dopamine at up to four times the rate of its methionine counterpart. resulting in a 40% decrease (rather than 75% decrease) in functional enzyme activity. The lower rates of catabolism for the Met allele results in higher synaptic dopamine levels following neurotransmitter release, ultimately increasing dopaminergic stimulation of the postsynaptic neuron. Given the preferential role of COMT in prefrontal dopamine degradation, the Val158Met polymorphism is thought to exert its effects on cognition by modulating dopamine signaling in the frontal lobes. The gene variant has been shown to affect cognitive tasks broadly related to executive function, such as set shifting, response inhibition, abstract thought, and the acquisition of rules or task structure. Comparable effects on similar cognitive tasks, the frontal lobes, and the neurotransmitter dopamine have also all been linked to schizophrenia. It has been proposed that an inherited variant of COMT is one of the genetic factors that may predispose someone to developing schizophrenia later in life. A more recent study cast doubt on the proposed connection between this gene and any alleged casual effect of cannabis on schizophrenia development. A non synonymous single nucleotide polymorphism rs4680 was found to be associated with depressed factor of Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) and efficiency of emotion in schizophrenia subjects. It is increasingly recognised that allelic variation at the COMT gene are also relevant for emotional processing, as they seem to influence the interaction between prefrontal and limbic regions. Research conducted at the Section of Neurobiology of Psychosis, Institute of Psychiatry, King's College London has demonstrated an effect of COMT both in patients with bipolar disorder and in their relatives, but these findings have not been replicated so far. The COMT Val158Met polymorphism also has a pleiotropic effect on emotional processing. Furthermore, the polymorphism has been shown to affect ratings of subjective well being. When 621 women were measured with experience sample monitoring, which is similar to mood assessment as response to beeping watch, the met/met form confers double the subjective mental sensation of well being from a wide variety of daily events. The ability to experience reward increased with the number of Met alleles. Also, the effect of different genotype was greater for events that were felt as more pleasant. The effect size of genotypic moderation was quite large: Subjects with the Val/Val genotype generated almost similar amounts of subjective well being from a 'very pleasant event' as Met/Met subjects did from a 'bit pleasant event'. Genetic variation with functional impact on cortical dopamine tone has a strong influence on reward experience in the flow of daily life.
Сырдың қуысы
Сілдемді-бауыр буынының дисфункциясы (СББ) классикалық генетикалық ауру емес сияқты, бірақ COMT генін кодтайтын гендегі өзгерістер өмір бойы СББ дамуға деген бейімділіктің тұқым қуалауына жауапты болуы мүмкін деген ұсыныстар бар.
Temporomandibular joint dysfunction (TMD) does not appear to be a classic genetic disorder, however variations in the gene that codes for COMT have been suggested to be responsible for inheritance of a predisposition to develop TMD during life.
Номенклатура
COMT – бұл осы ферментті кодтайтын геннің атауы. Атаудагы "О" әрпі ортографияны емес, оттегіні білдіреді.
COMT is the name given to the gene that codes for this enzyme. The O in the name stands for oxygen, not for ortho.
COMT ингибиторлары
COMT ингибиторларына энтакапон, толкапон, опикапон және нитекапон жатады. Нитекапонды қоспағанда, қалғандары Паркинсон ауруын емдеу үшін қолданылады. Толкапонды қолдану бауырдың заластану қаупі және оған байланысты ас қорыту органдарының бұзылуларымен шектеледі.
COMT inhibitors include entacapone, tolcapone, opicapone, and nitecapone. All except nitecapone are used in the treatment of Parkinson's disease. Risk of liver toxicity and related digestive disorders restricts the use of tolcapone.