Введение
Химическое соединение
Эрголин — это химическое соединение, структурный каркас которого содержится в разнообразных алкалоидах, известных как производные эрголина или алкалоиды эрголина. Эрголиновые алкалоиды, одним из которых является эргин, были впервые выделены и изучены в спорынье. Некоторые из них связаны с заболеванием эрготизм, который может проявляться в виде судорог или гангрены. Однако многие эрголиновые алкалоиды оказались клинически полезными. Ежегодное мировое производство алкалоидов спорыньи оценивается в 5000–8000 кг всех эргопептинов и 10 000–15 000 кг лизергиновой кислоты, используемой главным образом для производства полусинтетических производных. Другие вещества, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты, более известный как ЛСД, полусинтетическое производное, и эргин, природный алкалоид, содержащийся в Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor и родственных видах, являются известными психоделиками.
Природное происхождение
Алкалоиды эрголина встречаются в низших грибах и некоторых видах цветковых растений: мексиканских видах Turbina corymbosa и Ipomoea tricolor из семейства Convolvulaceae (утренняя слава), семена которых были идентифицированы как психоделические растительные препараты, известные как "ololiuhqui" и "tlitliltzin" соответственно. Основными алкалоидами в семенах являются эргин и его оптический изомер изоэргин, а также несколько других производных лизергиновой кислоты и клавинов в меньших количествах. Гавайский вид Argyreia nervosa содержит сходные алкалоиды. Предполагается, хотя и не доказано, что психоделические эффекты могут быть вызваны эргином или изоэргином. Не исключено, что грибковое происхождение эрголинских алкалоидов также имеет место в семействе Convolvulaceae. Подобно алкалоидам спорыньи в некоторых однодольных растениях, эрголинские алкалоиды, обнаруженные в растении Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae), производятся эндофитным грибком семейства Clavicipitaceae, передающимся с семенами.
История
Алкалоиды эрголина были впервые выделены из спорыньи, гриба, поражающего рожь и вызывающего эрготизм, или святогоантонов огонь. Сообщения о токсических эффектах, связанных с алкалоидами эрголина, датируются 12 веком. Спорынья также имеет долгую историю медицинского применения, что привело к попыткам химически изучить её активность. Первые сведения об использовании спорыньи относятся к 1582 году, когда повитухи использовали препараты из неё в небольших дозах для стимуляции сильных сокращений матки. Однако промышленное производство алкалоидов эрголина началось лишь в 1918 году, когда Артур Штолл запатентовал выделение тартрата эргатамина, который компания Sandoz вывела на рынок в 1921 году. После установления основной химической структуры алкалоидов эрголина в 1930 году началась эпоха интенсивных исследований синтетических производных, и промышленное производство алкалоидов эрголина резко возросло, при этом Sandoz оставалась ведущей компанией в их производстве по всему миру до 1950 года, когда появились другие конкуренты. Хотя синтез не получил промышленного применения, это стало огромным шагом вперед для отрасли.
Применение
Существует множество клинически полезных производных эрголина, применяемых для сосудосуживания, лечения мигрени и болезни Паркинсона. Алкалоиды эрголина нашли применение в фармакологии задолго до развития современной медицины, поскольку препараты из спорыньи часто использовались акушерками в XII веке для стимуляции родов. После выделения эргометрина Артуром Штолем терапевтическое использование производных эрголина было тщательно изучено. Стимуляция сокращений матки препаратами спорыньи связывалась с эргоновином – производным эрголина, содержащимся в спорынье, являющимся мощным окситоцином. На основе этого был разработан метергин – синтетическое производное. Эти препараты вызывают сокращение матки и могут повышать риск выкидыша во время беременности. Производные эрголина, такие как гидергин, представляющий собой смесь мезилатов дигидроэрготоксина или мезилатов эрголина, также применяются при лечении деменции. Значительное место занимает использование этих алкалоидов в терапии болезни Паркинсона. Препараты, такие как бромокриптин, действуют как агонисты дофаминовых рецепторов, стимулируя нервы, отвечающие за контроль движений. К новым синтетическим производным эрголина, разработанным для лечения болезни Паркинсона, относятся перголид и лизурид, которые также являются агонистами дофамина.
Механизм действия
Механизм действия эрголин-алкалоидов различается для каждого производного. Различные модификации эрголинового скелета могут быть произведены для получения клинически значимых производных. К потенциальным лекарственным средствам на основе эрголина относятся дофаминергические, антидофаминергические, серотонинергические и антисеротонинергические препараты. Эрголин-алкалоиды часто взаимодействуют с множеством рецепторных сайтов, что приводит к нежелательным побочным эффектам и затрудняет разработку лекарств.
Допаминергические/антидопаминергические
По сообщениям, эрголины, такие как эрготоксин, подавляют реакцию децидуальной трансформации, которая устраняется при введении прогестерона. Таким образом, было сделано заключение, что эрготоксин и родственные ему эрголины действуют на гипоталамус и гипофиз, ингибируя секрецию пролактина.
Клевины
В природе встречаются различные модификации базового эрголина, например, агроклавин, элимоклавин и лизергол. Те, что происходят от диметилэроголина, называются клавинами. Примеры клавинов включают фестуклавин, фумигаклавин А, фумигаклавин В и фумигаклавин С.