Введение

Природное психоделическое соединение

Мескалин (3,4,5-триметоксифенетиламин) — это природный психоделический протоалкалоид класса замещенных фенетиламинов, известный своими галлюциногенными эффектами, сравнимыми с эффектами ЛСД и псилоцибина.

История и использование

Пейота используется коренными народами Америки в Мексике на протяжении как минимум 5700 лет. Европейцы отметили использование пейота в религиозных церемониях коренных американцев вскоре после установления контакта, в частности, у народа Уичоль в Мексике. Другие кактусы, содержащие мескалин, такие как Сан-Педро, имеют давнюю историю использования в Южной Америке, от Перу до Эквадора. Хотя религиозное и церемониальное использование пейота было широко распространено в империи ацтеков и северной Мексике во время испанского завоевания, религиозные преследования ограничили его распространение районами вблизи тихоокеанского побережья и до юго-западного Техаса. Однако к 1880 году употребление пейота начало распространяться к северу от Южной Центральной Америки, с появлением "нового типа церемонии пейота", начатой народами Киова и Команчи. Эти религиозные практики были легально оформлены в Соединенных Штатах в 1920 году как Церковь коренных американцев и с тех пор распространились вплоть до Саскачевана, Канада. В среднем одна "пуговица" пейота содержит около 25 мг мескалина. Мескалин был впервые выделен и идентифицирован в 1897 году немецким химиком Артуром Хефтером и впервые синтезирован в 1919 году Эрнстом Спетхом. В 1955 году английский политик Кристофер Мэйхью принял участие в эксперименте для программы BBC Panorama, в ходе которого он употребил 400 мг мескалина под наблюдением психиатра Хамфри Осмонда. Хотя запись была признана слишком противоречивой и в конечном итоге не вошла в эфир, Мэйхью высоко оценил этот опыт, назвав его "самым интересным, что я когда-либо делал".

Потенциальное медицинское применение

Мескалин имеет широкий спектр предполагаемых медицинских применений, включая лечение алкоголизма и депрессии. Однако его отнесение к веществам Списка I в Конвенции о психотропных веществах ограничивает доступность препарата для исследователей. В связи с этим, с начала 1970-х годов было проведено крайне мало исследований, касающихся активности мескалина и его потенциальных терапевтических эффектов на людях.

Биосинтез

Мескалин биосинтезируется из тирозина, который, в свою очередь, образуется из фенилаланина ферментом фенилаланингидроксилазой. В *Lophophora williamsii* (Пейот) дофамин превращается в мескалин в биосинтетическом пути, включающем mO-метилирование и ароматическое гидроксилирование. Тирозин и фенилаланин служат метаболическими предшественниками для синтеза мескалина. Тирозин может либо подвергаться декарбоксилированию посредством тирозиндекарбоксилазы с образованием тирамина, который затем окисляется в положении 3 монофенолгидроксилазой, либо сначала гидроксилироваться тирозингидроксилазой с образованием L-ДОФА и декарбоксилироваться ДОФА-декарбоксилазой. Эти процессы приводят к образованию дофамина, который затем метилируется катехол-O-метилтрансферазой (COMT) посредством S-аденозилметионин-зависимого (SAM) механизма. Полученный промежуточный продукт затем снова окисляется ферментом гидроксилазой, предположительно снова монофенолгидроксилазой, в положении 5 и метилируется COMT. Продукт, метилированный в двух мета-положениях относительно алкильного заместителя, подвергается финальному метилированию в положении 4 гуаякол-O-метилтрансферазой, которая также функционирует посредством SAM-зависимого механизма. Этот последний этап метилирования приводит к образованию мескалина. Фенилаланин служит предшественником, сначала превращаясь в L-тирозин L-аминокислотной гидроксилазой. После преобразования он следует тому же пути, что и описано выше.

Лабораторный синтез

Мескалин был впервые синтезирован в 1919 году Эрнстом Спетхом из 3,4,5-триметоксибензоилхлорида. Цианогидриновая реакция между цианидом калия и 3,4,5-триметоксибензальдегидом с последующим ацетилированием и восстановлением. Реакция Генри 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрометаном с последующим восстановлением нитросоединения ω-нитротриметоксистирола. Озонолиз элимицина с последующим восстановительным аминированием. Восстановление эфира метилового эфира эудезмовой кислоты с последующей галогенизацией, синтезом нитрила Колбе и восстановлением нитрила. Восстановление амида 3,4,5-триметоксифенилацетамида. Восстановление 3,4,5-триметокси(2-нитровинил)бензола с использованием гидрида лития и алюминия. Примерно половина исходной дозы выводится в течение шести часов, однако некоторые исследования предполагают, что он не метаболизируется вовсе перед выведением. Мескалин, по-видимому, не подвергается метаболизму ферментом CYP2D6, и от 20% до 50% мескалина выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть – в виде деаминированной окисленной карбоновой кислоты мескалина, что, вероятно, является результатом деградации под действием МАО. LD50 мескалина был измерен на различных животных: 212 мг/кг внутрибрюшинно (мыши), 132 мг/кг внутрибрюшинно (крысы) и 328 мг/кг внутрибрюшинно (морские свинки). Для человека LD50 мескалина составляет приблизительно 880 мг/кг.

Поведенческие и не поведенческие эффекты

Мескалин вызывает психоделическое состояние, сравнимое с состояниями, вызываемыми ЛСД и псилоцибином, но обладающее уникальными особенностями. Яркость и интенсивность цвета особенно выражены. Повторяющиеся визуальные образы, наблюдаемые при употреблении мескалина, включают полосы, шахматные узоры, угловатые шипы, разноцветные точки и очень простые фракталы, которые становятся чрезвычайно сложными. Английский писатель Олдос Хаксли описал эти самопреобразующиеся аморфные фигуры как анимированные витражи, освещенные светом, проникающим сквозь веки, в своей автобиографической книге «Двери восприятия» (1954). Как и ЛСД, мескалин вызывает искажения формы и калейдоскопические переживания, но они проявляются отчетливее при закрытых глазах и в условиях приглушенного освещения. Генрих Клювер в 1920-х годах ввел термин «паутинный узор» для описания одной из четырех устойчивых геометрических визуальных галлюцинаций, возникающих на ранних стадиях мескалинового трипа: «Цветные нити, сходящиеся в вращающемся центре, напоминающие паутину». Три других – это шахматный узор, туннель и спираль. Клювер писал, что «многие ‘атипичные’ видения при ближайшем рассмотрении оказываются лишь вариациями этих устойчивых форм». Как и в случае с ЛСД, может возникать синестезия, особенно под воздействием музыки. Необычной, но характерной особенностью употребления мескалина является «геометризация» трехмерных объектов. Объект может казаться сплющенным и искаженным, напоминая изображение на кубистской картине. Мескалин вызывает симпатическую активацию, при этом периферическая нервная система является основной мишенью этого вещества.

Механизм действия

В растениях мескалин может быть конечным продуктом пути, использующего катехоламины как способ реагирования на стресс, подобно тому, как животные могут высвобождать такие соединения и другие, например кортизол, в состоянии стресса. Функция катехоламинов *in vivo* в растениях не изучена, но они могут выполнять роль антиоксидантов, сигналов развития и являться неотъемлемыми компонентами клеточной стенки, устойчивыми к разрушению патогенами. Деактивация катехоламинов посредством метилирования приводит к образованию алкалоидов, таких как мескалин. У людей мескалин действует аналогично другим психоделическим агентам. Он выступает в роли агониста, связываясь и активируя серотониновый рецептор 5-HT2A с высокой аффинностью. Механизм, посредством которого активация рецептора 5-HT2A вызывает психоделические эффекты, до сих пор неизвестен, но, вероятно, он каким-то образом связан с возбуждением нейронов в префронтальной коре головного мозга. Также известно, что мескалин обладает ещё большей аффинностью к серотониновому рецептору 5-HT2C.

Места связывания | Связывающая аффинность Ki (μM)
---|---
5-HT1A | 4,6
5-HT2A | 6,3
5-HT2C | 17
α1A | >15
α2A | 1,4
TAAR1 | 3,3

Дифторумескалин и трифторумескалин более активны, чем мескалин, как и его амфетаминовый аналог – триметоксиамфетамин. Эскалин и проскалин также более активны, чем мескалин, что демонстрирует важность заместителя в 4-м положении для связывания с рецепторами.

Соединенные Штаты

В Соединенных Штатах мескалин был объявлен незаконным в 1970 году Законом о всеобъемлющем предотвращении и контроле над злоупотреблением наркотиками, отнесенный к галлюциногенам первого расписания. Наркотик запрещен на международном уровне Конвенцией о психотропных веществах 1971 года. Мескалин легален лишь для определенных религиозных групп (например, для Церкви коренных американцев в соответствии с Законом о свободе вероисповедания американских индейцев 1978 года) и в научных и медицинских исследованиях. В 1990 году Верховный суд постановил, что штат Орегон имеет право запретить использование мескалина в религиозных церемониях коренных американцев. Закон о восстановлении религиозной свободы (RFRA) 1993 года разрешил использование пейота в религиозных церемониях, однако в 1997 году Верховный суд признал RFRA неконституционным при применении к штатам. Многие штаты, включая штат Юта, легализовали употребление пейота с "искренними религиозными намерениями" или в рамках религиозной организации, независимо от расовой принадлежности. Синтетический мескалин, но не мескалин, извлеченный из кактусов, был официально декриминализован в штате Колорадо в ноябре 2022 года посредством голосования по предложению 122. Хотя кактусы рода Echinopsis, содержащие мескалин, технически являются контролируемыми веществами в соответствии с Законом о контролируемых веществах, они обычно свободно продаются как декоративные растения.

Великобритания

В Соединенном Королевстве мескалин в форме очищенного порошка относится к наркотикам класса А. Однако сушеные кактусы можно законно покупать и продавать.

Австралия

Мескалин в Австралии отнесен к списку 9 согласно Стандарту по ядовитым веществам (февраль 2020 г.). Вещества, включенные в список 9, классифицируются как "Вещества с высоким потенциалом нанесения вреда даже при низких дозах, требующие особых мер предосторожности при производстве, обращении и использовании. Доступ к этим ядам должен быть ограничен специализированными или уполномоченными пользователями, обладающими необходимыми навыками для безопасного обращения с ними. Могут действовать специальные правила, ограничивающие их доступность, хранение или использование". В России мескалин, его производные и растения, содержащие мескалин, запрещены как наркотические средства (Список I).

Известные пользователи

Антонин Арто написал в 1947 году книгу «Танец пейота», в которой он описывает свой опыт употребления пейота в Мексике десять лет назад. Джерри Гарсия принимал пейот до создания группы Grateful Dead, но позже перешел на ЛСД и ДМТ, так как они легче переносились желудком. Аллен Гинзберг принимал пейот. Вторая часть его поэмы «Вой» была вдохновлена видением, вызванным пейотом, которое он испытал в Сан-Франциско. Кен Кизи принимал пейот перед написанием «Пролетая над гнездом кукушки». Жан-Поль Сартр принял мескалин незадолго до публикации своей первой книги «Воображение». Он пережил тяжелую поездку, во время которой ему казалось, что ему угрожают морские существа. В течение многих лет после этого он упорно считал, что за ним следуют лобстеры, и обратился к Жаку Лакану, надеясь избавиться от этого навязчивого состояния. Лобстеры и крабы фигурируют в его романе «Тошнота». Хаволок Эллис был автором одного из первых опубликованных отчетов об опыте с мескалином (1898). Станислав Игнатий Виткевич, польский писатель, художник и философ, экспериментировал с мескалином и описал свой опыт в книге 1932 года «Nikotyna Alkohol Kokaina Peyotl Morfina Eter». Олдос Хаксли описал свой опыт с мескалином в эссе «Двери восприятия» (1954). Джим Кэрролл в «Дневниках баскетболиста» описывает употребление пейота, который его друг контрабандой ввез из Мексики. Хантер С. Томпсон написал чрезвычайно подробный отчет о своем первом опыте с мескалином в «Первом визите к Мескалито», который был опубликован в его книге «Песни обреченных», а также широко использован в его романе «Страх и отвращение в Лас-Вегасе». Пионер исследований психоделиков Александр Шульгин говорил, что впервые его вдохновил на изучение психоделических соединений опыт с мескалином. В 1974 году Шульгин синтезировал 2C-B, психоделический производный фенилэтиламина, структурно схожий с мескалином, и одно из наиболее важных соединений фенилэтиламина, созданных Шульгиным, наряду с мескалином, 2C-E, 2C-T-7 и 2C-T-2. Брайан Уинтер создал «Mars Ascends» после первого знакомства с этим веществом. Джордж Карлин упоминал об употреблении мескалина в молодости во время интервью в 2008 году. Карлос Сантана рассказал о своем опыте с мескалином в интервью Rolling Stone в 1989 году. Аниматор Disney Уорд Кимбалл описал участие в исследовании мескалина и пейота, проводившемся в UCLA в 1960-х годах. Майкл Сера использовал настоящий мескалин для фильма «Кристальная фея и волшебный кактус», как он заявил в интервью. Филип К. Дик был вдохновлен написать «Полицейский сказал, что мои слезы текут» после приема мескалина. Артур Клепс, психолог, ставший сторонником легализации наркотиков и писателем, чья Неоамериканская церковь защищала использование марихуаны и галлюциногенов, таких как ЛСД и пейот, для духовного просветления и исследования, в 1960 году приобрел по почте у Delta Chemical Company в Нью-Йорке 1 г сульфата мескалина и принял 500 мг. Он пережил психоделический опыт, который кардинально изменил его жизнь и мировоззрение.