Скополамин: свойства, действие и применение.

Введение

Тропановый алкалоид и антихолинергический препарат

Скополамин относится к семейству антимускариновых препаратов и действует, блокируя некоторые эффекты ацетилхолина в нервной системе. Скополамин также является основным действующим компонентом, производимым определенными растениями семейства пасленовых, которые исторически использовались как психоактивные вещества (известные как делирианты) из-за их антимускариновых галлюциногенных эффектов в высоких дозах. Название "скополамин" происходит от одного вида паслена, известного как скополия, а название "гиосцин" – от другого вида, известного как Hyoscyamus niger, или белена черная. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Кормление грудью

Скополамин проникает в грудное молоко посредством секреции. Несмотря на отсутствие исследований на людях, подтверждающих безопасность скополамина при грудном вскармливании, производитель рекомендует проявлять осторожность при назначении скополамина кормящим женщинам.

Передозировка

Физостигмин, холинергический препарат, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер, применяется в качестве антидота для лечения симптомов угнетения центральной нервной системы при передозировке скополамина. Помимо этой поддерживающей терапии, при пероральной передозировке обычно рекомендуется промывание желудка и вызывание рвоты.

Фармакокинетические свойства

Скополамин подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень, и примерно 2,6% выводится с мочой в неизмененном виде. Грейпфрутовый сок замедляет метаболизм скополамина, что приводит к увеличению концентрации в плазме крови.

Фармакодинамика

Фармакологические эффекты скополамина опосредованы конкурентным антагонизмом препарата к периферическим и центральным мускариновым ацетилхолиновым рецепторам. Скополамин действует как неспецифический антагонист мускариновых рецепторов во всех четырех (M1, M2, M3 и M4) рецепторных участках. В дозах, превышающих предназначенные для медицинского применения, галлюциногенное изменение сознания, а также делирий, в частности, связаны с активностью соединения на мускариновых рецепторах M1. Рецепторы M1 расположены преимущественно в центральной нервной системе и участвуют в восприятии, внимании и когнитивных функциях. Делирий связан только с антагонизмом постсинаптических M1 рецепторов, и в настоящее время другие подтипы рецепторов не были вовлечены. Периферические мускариновые рецепторы являются частью автономной нервной системы. M2 рецепторы расположены в мозге и сердце, M3 рецепторы – в слюнных железах, а M4 рецепторы – в мозге и легких. Хотя часто его широко называют просто «антихолинергическим», термин «антимускариновый» был бы более конкретным и точным для скополамина, поскольку, например, не известно, чтобы он блокировал никотиновые рецепторы. Путресциноксидаза, специфически распознающая метилированный путресцин, катализирует деаминирование этого соединения до 4-метиламинобутаналя, который затем подвергается спонтанному кольцеобразованию с образованием N-метилпирролиевого катиона. На следующем этапе пирролиевый катион конденсируется с ацетоуксусной кислотой, образуя гигрин. Ферментативной активности, способной катализировать эту реакцию, обнаружить не удалось. Гигрин далее перестраивается в тропинон, окисляет и перестраивает литорин в гиосциаминовый альдегид. На последнем этапе гиосциамин подвергается эпоксидации, катализируемой 6β-гидроксигиосциаминовой эпоксидазой, с образованием скополамина. Будучи одним из первых алкалоидов, выделенных из растительных источников, скополамин используется в очищенных формах (таких как различные соли, включая гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид и сульфат) с момента его официального выделения немецким ученым Альбертом Ладенбургом в 1880 году, а также в виде различных препаратов из его растительной формы с древности и, возможно, доисторических времен. После описания структуры и активности скополамина Ладенбургом, поиск синтетических аналогов и методов полного синтеза скополамина и атропина в 1930-х и 1940-х годах привел к открытию дифенгидрамина, раннего антигистаминного препарата и прототипа его химического подкласса, а также петидина, первого полностью синтетического опиоидного анальгетика, известного под торговыми названиями Долантин и Демерол, среди многих других. В 1899 году доктор Шнайдерлин рекомендовал использовать скополамин и морфин для хирургической анестезии, и его стали использовать эпизодически для этой цели. Использование этой комбинации в акушерской анестезиологии (при родах) было впервые предложено Рихардом фон Штайнбюхелем в 1902 году и было подхвачено и далее развито Карлом Гауссом во Фрайбурге, Германия, начиная с 1903 года. Метод, основанный на синергизме скополамина и морфина, стал известен как Dämmerschlaf («сумеречный сон») или «Фрайбургский метод».

The pharmacological effects of scopolamine are mediated through the drug's competitive antagonism of the peripheral and central muscarinic acetylcholine receptors. Scopolamine acts as a nonspecific muscarinic antagonist at all four (M1, M2, M3, and M4) receptor sites. In doses higher than intended for medicinal use; the hallucinogenic alteration of consciousness, as well as the deliriousness in particular are tied to the compound's activity at the M1 muscarinic receptor. M1 receptors are located primarily in the central nervous system and are involved in perception, attention and cognitive functioning. Delirium is only associated with the antagonism of postsynaptic M1 receptors and currently other receptor subtypes have not been implicated. Peripheral muscarinic receptors are part of the autonomic nervous system. M2 receptors are located in the brain and heart, M3 receptors are in salivary glands and M4 receptors are in the brain and lungs. Although often broadly referred to as simply being 'anticholinergic', antimuscarinic would be more specific and accurate terminology to use for scopolamine, as, for example, it is not known to block nicotinic receptors. A putrescine oxidase that specifically recognizes methylated putrescine catalyzes the deamination of this compound to 4 methylaminobutanal, which then undergoes a spontaneous ring formation to N methyl pyrrolium cation. In the next step, the pyrrolium cation condenses with acetoacetic acid yielding hygrine. No enzymatic activity could be demonstrated to catalyze this reaction. Hygrine further rearranges to tropinone. oxidizes and rearranges littorine to hyoscyamine aldehyde. In the final step, hyoscyamine undergoes epoxidation catalyzed by 6beta hydroxyhyoscyamine epoxidase yielding scopolamine. Being one of the earlier alkaloids isolated from plant sources, scopolamine has been in use in its purified forms (such as various salts, including hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, and sulfate) since its official isolation by the German scientist Albert Ladenburg in 1880, and as various preparations from its plant based form since antiquity and perhaps prehistoric times. Following the description of the structure and activity of scopolamine by Ladenburg, the search for synthetic analogues, and methods for total synthesis, of scopolamine and atropine in the 1930s and 1940s resulted in the discovery of diphenhydramine, an early antihistamine and the prototype of its chemical subclass of these drugs, and pethidine, the first fully synthetic opioid analgesic, known as Dolantin and Demerol amongst many other trade names. In 1899, a Dr. Schneiderlin recommended the use of scopolamine and morphine for surgical anaesthesia, and it started to be used sporadically for that purpose. The use of this combination in obstetric anesthesiology (childbirth) was first proposed by Richard von Steinbuchel in 1902 and was picked up and further developed by Carl Gauss in Freiburg, Germany, starting in 1903. The method, which was based on a drug synergy between both scopolamine and morphine came to be known as Dämmerschlaf ("twilight sleep") or the "Freiburg method".

Имена

Гидробромид гиосцина является международным непатентованным наименованием, а гидробромид скополамина – официальное название, принятое в США. Другие названия включают леводубоизин, «дыхание дьявола» и бурундангу.

Австралийская медицина кустарника

Медицинское средство, разработанное коренными народами Австралии из мягкой пробковой ивы (Duboisia myoporoides) в восточных штатах страны, использовалось союзниками во время Второй мировой войны для предотвращения морской болезни у солдат при переправе через Ла-Манш на пути во Францию во время высадки в Нормандии. Впоследствии было установлено, что это вещество пригодно для производства скополамина и гиосциамина, применяемых в офтальмохирургии, и на его основе в Квинсленде была создана многомиллионная промышленность.

Религиозное и рекреационное использование

Хотя его иногда используют в рекреационных целях из-за галлюциногенных свойств, переживания часто бывают неприятными как в психическом, так и в физическом плане. Он также физически опасен и официально классифицирован как бредогенное вещество, поэтому повторное рекреационное использование встречается редко. В июне 2008 года более 20 человек были госпитализированы с психозом в Норвегии после употребления поддельных таблеток рогипнола, содержащих скополамин. В январе 2018 года 9 человек были госпитализированы в Перте, Западная Австралия, после предполагаемого употребления скополамина. Однако алкалоид скополамин, при рекреационном употреблении ради его психоактивного эффекта, обычно принимают в виде препаратов из растений родов Datura или Brugmansia, часто подростками или молодыми людьми для достижения галлюцинаций и измененного состояния сознания, вызванного мускариновым антагонизмом. В подобных случаях интоксикация обычно основана на синергетической, но еще более токсичной смеси дополнительных алкалоидов, содержащихся в растениях, включая атропин и гиосциамин. Исторически различные растения, производящие скополамин, использовались психоактивно в духовных и магических целях, особенно ведьмами в западной культуре и коренными народами по всей Америке, такими как индейские племена, например, чумаш. При использовании энтеогенных препаратов этих растений скополамин считался основным психоактивным соединением и в значительной степени отвечал за галлюциногенные эффекты, особенно когда препарат изготавливался в виде местного средства (в первую очередь, «летающей мази»). Сообщается, что скополамин является единственным активным алкалоидом в этих растениях, который может эффективно всасываться через кожу и вызывать эффекты.

Допрос

Эффекты скополамина изучались в начале 20-го века для возможного применения в качестве "сыворотки правды" при допросах, но из-за побочных эффектов дальнейшие исследования были прекращены. В 2009 году было доказано, что секретная полиция государственной безопасности Чехословакии использовала скополамин как минимум трижды для получения признательных показаний от лиц, подозреваемых в антигосударственной деятельности.

Использование в преступлении

Скополамин может лишить жертву сознания на 24 часа и более. В больших дозах он может вызвать дыхательную недостаточность и смерть. Наиболее часто случаи регистрируются в Колумбии, где по неофициальным оценкам ежегодно происходит около 50 000 инцидентов, связанных со скополамином. В 2012 году Совет по вопросам безопасности за рубежом США (OSAC) опубликовал рекомендацию для путешественников, в которой говорилось: "Один из распространенных и особенно опасных методов, используемых преступниками для ограбления жертвы, – применение наркотиков. Скополамин чаще всего вводят в виде жидкости или порошка, добавляя в пищу и напитки. Большинство этих инцидентов происходит в ночных клубах и барах, и обычно целью становятся мужчины, которых считают состоятельными, со стороны молодых, привлекательных женщин. Чтобы избежать отравления скополамином, рекомендуется никогда не принимать пищу или напитки, предложенные незнакомцами или новыми знакомыми, а также не оставлять пищу или напитки без присмотра в их присутствии. Жертвам скополамина или других наркотических веществ следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В период с 1998 по 2004 год 13% госпитализаций в отделение неотложной помощи по причине "отравления с криминальными намерениями" в клинике Боготы были связаны со скополамином, а 44% – с бензодиазепинами. В 2008 году в больнице Clínic в Барселоне был внедрен протокол для помощи медицинским работникам в выявлении случаев, а в феврале 2015 года больницы Мадрида приняли аналогичный рабочий документ, в частности, касающийся кожного контакта, поскольку доза, которая может впитаться через кожу, слишком мала, чтобы оказать какое-либо воздействие. Существуют споры относительно правдивости этих утверждений. Не подтверждено, способна ли порошкообразная форма вызывать состояние повышенной внушаемости. Опасность настолько велика, что помимо Совета по вопросам безопасности за рубежом (OSAC) в 2012 году, Государственный департамент США и правительство Канады опубликовали рекомендации для путешественников, предупреждающие о возможности стать жертвой. Преступники, использующие "Дьявольское дыхание", часто используют привлекательных молодых женщин, в том числе в приложениях для знакомств, чтобы выцеливать мужчин, которых они считают богатыми. Тем не менее, известно, что препарат вызывает потерю памяти и сонливость после воздействия, что схоже с эффектом бензодиазепинов или отравления алкоголем.

Scopolamine can render a victim unconscious for 24 hours or more. In large doses, it can cause respiratory failure and death. The most common seems to be recorded in Colombia, where unofficial estimates put the number of annual scopolamine incidents at approximately 50,000. A travel advisory published by the U. S. Overseas Security Advisory Council (OSAC) in 2012 stated: One common and particularly dangerous method that criminals use in order to rob a victim is through the use of drugs. Scopolamine is most often administered in liquid or powder form in foods and beverages. The majority of these incidents occur in night clubs and bars, and usually men, perceived to be wealthy, are targeted by young, attractive women. It is recommended that, to avoid becoming a victim of scopolamine, a person should never accept food or beverages offered by strangers or new acquaintances, nor leave food or beverages unattended in their presence. Victims of scopolamine or other drugs should seek immediate medical attention. Between 1998 and 2004, 13% of emergency room admissions for "poisoning with criminal intentions" in a clinic of Bogotá have been attributed to scopolamine, and 44% to benzodiazepines. The Hospital Clínic in Barcelona introduced a protocol in 2008 to help medical workers identify cases, while Madrid hospitals adopted a similar working document in February 2015. especially skin exposure, as the dose that can be absorbed by the skin is too low to have any effect. there is debate whether these claims are true. It is not verified if the powdered form is capable of inducing a suggestive state. The danger is real enough that in addition to the Overseas Security Advisory Council (OSAC) in 2012, the US Department of State, as well as the Government of Canada, published travel advisories warning travelers about the possibility of targeting. Criminals using Devil's Breath often use attractive, young women, including women in dating apps to target men that they believe are wealthy. Nevertheless, the drug is known to produce loss of memory following exposure and sleepiness, similar to the effect of benzodiazepines or alcohol poisoning.

Исследования

Скополамин используется в качестве исследовательского инструмента для изучения кодирования памяти. Первоначально в клинических испытаниях на людях было обнаружено, что относительно низкие дозы антагониста мускариновых рецепторов скополамина вызывают временные когнитивные нарушения. С тех пор скополамин стал стандартным препаратом для экспериментального индуцирования когнитивных нарушений у животных. Результаты исследований на приматах указывают на то, что ацетилхолин играет роль в кодировании новой информации в долговременную память. Также было показано, что скополамин оказывает более выраженное влияние на эпизодическую память, потенциалы, связанные с событиями, удержание памяти и свободное воспроизведение, чем DPH (антихолинергический и антигистаминный препарат). Скополамин также ингибирует холинергически опосредованное высвобождение глутамата в гиппокампальных нейронах, что способствует деполяризации, усилению потенциала действия и синаптической супрессии. Влияние скополамина на высвобождение ацетилхолина и глутамата в гиппокампе благоприятствует когнитивным функциям, ориентированным на извлечение информации. Скополамин был идентифицирован как психопластоген – соединение, способное вызывать быструю и устойчивую нейропластичность при однократном применении. Он изучается и продолжает изучаться в качестве антидепрессанта быстрого действия, и ряд небольших исследований демонстрируют положительные результаты, особенно у женщин. NASA согласилась разработать метод назального введения. При точной дозировке, назальный спрей, разработанный NASA, показал более высокую скорость и надежность действия по сравнению с пероральной формой при лечении укачивания. Несмотря на значительный объем исследований скополамина в области медицины, его галлюциногенные (психоактивные) эффекты, а также психоактивные эффекты других антимускариновых делириантов изучены не так широко и недостаточно хорошо поняты по сравнению с другими типами галлюциногенов, такими как психоделические и диссоциативные вещества, несмотря на долгую историю использования алкалоида в препаратах, изменяющих состояние сознания.