Введение
Химический стимулятор, вырабатываемый некоторыми растениями
химическое вещество
Никотин – это природный алкалоид, содержащийся в семействе пасленовых растений (преимущественно в табаке и Duboisia hopwoodii) и широко используемый в рекреационных целях в качестве стимулятора и анксиолитика. В качестве фармацевтического препарата он применяется для прекращения курения с целью облегчения симптомов отмены. Никотин действует как агонист рецепторов в большинстве никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), за исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов (nAChRα9 и nAChRα10), где он выступает в роли антагониста рецепторов. Никотин также присутствует в концентрациях, измеряемых в частях на миллиард (ppb), в съедобных растениях семейства пасленовых, таких как картофель, помидоры и баклажаны, а неоникотиноиды (структурно схожие с никотином), например имидаклоприд, являются одними из наиболее эффективных и широко используемых инсектицидов. Никотин вызывает сильную зависимость. Исследования на животных показывают, что ингибиторы моноаминооксидазы, содержащиеся в табачном дыме, могут усиливать аддиктивные свойства никотина. В среднем одна сигарета обеспечивает усвоение около 2 мг никотина. Никотиновая зависимость включает в себя толерантность, сенсибилизацию, физическую зависимость, психологическую зависимость и может вызывать дистресс. Симптомы отмены никотина включают подавленное настроение, стресс, тревогу, раздражительность, трудности с концентрацией внимания и нарушения сна. Исследования на животных предполагают, что никотин может негативно влиять на когнитивное развитие в подростковом возрасте, однако значимость этих результатов для развития мозга человека является предметом споров. Согласно Международному агентству по изучению рака, «никотин обычно не считается канцерогеном». Медианная летальная доза никотина для человека неизвестна, хотя серьезные или смертельные передозировки встречаются редко.
Сердечно-сосудистая система
Никотин вызывает сильную зависимость, но, как это ни парадоксально, обладает относительно слабым поддерживающим эффектом по сравнению с другими веществами, вызывающими зависимость, у различных видов животных. Его вызывание зависимости зависит от способа введения и формы, в которой используется никотин, а также другие компоненты табачного дыма могут усиливать его аддиктивный потенциал. Симптомы отмены достигают пика в течение одного-трех дней и могут сохраняться несколько недель. У некоторых людей симптомы сохраняются в течение 6 месяцев и более. Прекращение курения между сигаретами у невоздержанных курильщиков вызывает легкие, но измеримые симптомы никотиновой абстиненции. У зависимых курильщиков абстиненция вызывает нарушения памяти и внимания, а курение во время абстиненции восстанавливает эти когнитивные функции до уровня, предшествующего отмене. Временно повышенный когнитивный уровень курильщиков после вдыхания дыма компенсируется периодами снижения когнитивных способностей во время никотиновой абстиненции. Никотин активирует мезолимбический путь и индуцирует длительную экспрессию ΔFosB (то есть, производит фосфорилированные изоформы ΔFosB) в прилежащем ядре при частом вдыхании или инъекциях, или при высоких дозах, но не обязательно при пероральном приеме. Следовательно, высокая ежедневная экспозиция никотина (возможно, за исключением перорального пути) может вызывать сверхэкспрессию ΔFosB в прилежащем ядре, что приводит к никотиновой зависимости. По состоянию на 2012 год неясно, является ли он промотором опухолей. Отчет Национальных академий наук, инженерии и медицины США за 2018 год заключает: "[Х]отя биологически правдоподобно, что никотин может действовать как промотор опухолей, существующие данные свидетельствуют о том, что это вряд ли приведет к увеличению риска развития рака у человека". Низкие уровни никотина стимулируют пролиферацию клеток, в то время как высокие уровни оказывают цитотоксическое действие, тем самым подавляя апоптоз (программируемую клеточную смерть), способствуя росту опухоли и активируя факторы роста и клеточные митогенные факторы, такие как 5-липоксигеназа (5 LOX) и эпидермальный фактор роста (EGF). Никотин также способствует росту рака, стимулируя ангиогенез и неоваскуляризацию. Никотин способствует развитию рака легких и ускоряет его пролиферацию, ангиогенез, миграцию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) посредством влияния на nAChR-рецепторы, присутствие которых подтверждено в клетках рака легких. В раковых клетках никотин способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, что делает раковые клетки более устойчивыми к противораковым препаратам. Никотин в табаке может образовывать канцерогенные табакоспецифические нитрозамины в результате реакции нитрозирования. Это происходит главным образом при сушке и обработке табака. Однако никотин во рту и желудке может реагировать с образованием N-нитрозонорникотина, известного канцерогена 1 типа, что позволяет предположить, что употребление нетабачных форм никотина все еще может играть роль в канцерогенезе.
Генотоксичность
Никотин вызывает повреждение ДНК в нескольких типах человеческих клеток, что подтверждается тестами на генотоксичность, такими как тест «комета», тест на блокировку микроядер цитокинеза и тест на хромосомные аберрации. У людей это повреждение может возникать в клетках первичной околоушной железы, лимфоцитах и клетках дыхательных путей.
Беременность и грудное вскармливание
Было показано, что никотин вызывает врожденные дефекты у некоторых видов животных, но не у других; негативные последствия для раннего развития мозга связаны с нарушениями метаболизма мозга и функций нейротрансмиттерной системы. Никотин проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке курящих матерей, а также матерей, подвергающихся воздействию пассивного курения. Воздействие никотина на плод в утробе матери является причиной ряда осложнений беременности и родов: беременные женщины, которые курят, имеют повышенный риск выкидыша и мертворождения, а младенцы, подвергшиеся воздействию никотина в утробе матери, как правило, имеют более низкий вес при рождении. Исследовательская группа Университета Макмастера в 2010 году обнаружила, что у крыс, подвергшихся воздействию никотина в утробе матери (путем парентерального введения), в дальнейшем развивались такие состояния, как диабет 2 типа, ожирение, гипертония, поведенческие нарушения, респираторная дисфункция и бесплодие.
Передозировка
Вряд ли человек получит передозировку никотином только от курения. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявило в 2013 году, что не существует значительных проблем безопасности, связанных с использованием более чем одной формы никотинзаместительной терапии, отпускаемой без рецепта (OTC), одновременно, или использованием OTC НЗТ одновременно с другим продуктом, содержащим никотин, например, с сигаретами. Медианная летальная доза никотина для человека неизвестна. Тем не менее, никотин обладает относительно высокой токсичностью по сравнению со многими другими алкалоидами, такими как кофеин, который имеет LD50 127 мг/кг при введении мышам. Люди, занимающиеся сбором или выращиванием табака, могут испытывать СНТ (синдром зеленого табака), тип никотинового отравления, вызванный кожным воздействием влажных листьев табака. Это чаще всего происходит у молодых и неопытных сборщиков табака, которые не употребляют табак. Воздействие никотина на рабочем месте может происходить при вдыхании, абсорбции через кожу, проглатывании или попадании в глаза. Управление по охране труда и гигиене труда (OSHA) установило юридический предел (допустимый предел воздействия) для воздействия никотина на рабочем месте в 0,5 мг/м3 при кожном воздействии в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт охраны труда и здоровья США (NIOSH) установил рекомендуемый предел воздействия (REL) в 0,5 мг/м3 при кожном воздействии в течение 8-часового рабочего дня. При концентрации в окружающей среде 5 мг/м3 никотин представляет непосредственную опасность для жизни и здоровья.
Фармакодинамика
Потенциальное взаимодействие с симпатомиметическими препаратами (адренергическими агонистами) и симпатолитическими препаратами (альфа-блокаторами и бета-блокаторами). За исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов (nAChRα9 и nAChRα10), где он выступает в роли антагониста рецептора. Такой антагонизм вызывает умеренную анальгезию.
Центральная нервная система
Связываясь с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в мозге, никотин вызывает психоактивные эффекты и повышает уровень нескольких нейротрансмиттеров в различных структурах мозга, действуя как своего рода "регулятор громкости". Никотин имеет более высокое сродство к никотиновым рецепторам в мозге, чем к рецепторам в скелетных мышцах, хотя в токсических дозах он может вызывать сокращения и паралич дыхания. Считается, что селективность никотина обусловлена специфическим различием в аминокислотной последовательности этих подтипов рецепторов. Никотин необычен по сравнению с большинством лекарственных средств, поскольку его эффект меняется от стимулирующего к седативному с увеличением дозы, явление, известное как "парадокс Несбитта" в честь врача, впервые описавшего его в 1969 году. В очень высоких дозах он подавляет активность нейронов. Никотин вызывает у животных как поведенческую стимуляцию, так и тревожность. Никотин активирует никотиновые рецепторы (особенно α4β2 никотиновые рецепторы, но также α5 nAChR) на нейронах, иннервирующих вентральную тегментальную область и в мезолимбическом пути, где, по-видимому, вызывает высвобождение дофамина. Никотин может модулировать частоту импульсации нейронов вентральной тегментальной области.
Симпатическая нервная система
Никотин также активирует симпатическую нервную систему, действуя через висцеральные нервы на мозговое вещество надпочечников, стимулируя высвобождение адреналина. Ацетилхолин, высвобождаемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, вызывая высвобождение эпинефрина (и норадреналина) в кровь.
Надпочечниковая костная мозг
Связываясь с никотиновыми рецепторами ганглиона в мозговом слое надпочечников, никотин усиливает высвобождение адреналина (эпинефрина) – стимулирующего гормона и нейромедиатора. Связываясь с этими рецепторами, он вызывает деполяризацию клеток и приток ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул, что приводит к высвобождению эпинефрина (и норэпинефрина) в кровь. Высвобождение адреналина (эпинефрина) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления и частоты дыхания, а также рост уровня глюкозы в крови.