Введение
Использование жиров в качестве топлива вместо углеводов
Кетоз – это метаболическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем кетоновых тел в крови или моче. Физиологический кетоз – это нормальная реакция на низкую доступность глюкозы, например, при низкоуглеводных диетах или голодании, обеспечивающая дополнительный источник энергии для мозга в виде кетонов. При физиологическом кетозе уровень кетонов в крови повышается по сравнению с базовым, но кислотно-щелочной гомеостаз организма поддерживается. Это отличается от кетоацидоза – неконтролируемого производства кетонов, возникающего при патологических состояниях и вызывающего метаболический ацидоз, требующий неотложной медицинской помощи. Кетоацидоз чаще всего является следствием полного дефицита инсулина при диабете 1 типа или поздней стадии диабета 2 типа. Уровень кетонов можно измерить в крови, моче или выдыхаемом воздухе, и он обычно составляет от 0,5 до 3,0 миллимоляров (мМ) при физиологическом кетозе, в то время как при кетоацидозе концентрация в крови может превышать 10 мМ. Это происходит в состояниях повышенного окисления жирных кислот, таких как голодание, истощение, ограничение углеводов или продолжительные физические нагрузки. Когда печень быстро метаболизирует жирные кислоты в ацетил-КоА, часть молекул ацетил-КоА может быть преобразована в кетоновые тела: пируват, ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетон. Сама печень не может использовать эти молекулы для получения энергии, поэтому кетоновые тела высвобождаются в кровь для использования периферическими тканями, включая мозг.
Определения
Нормальные уровни кетоновых тел в сыворотке крови составляют менее 0,5 мМ. Гиперкетонемия обычно определяется как уровень, превышающий 1 мМ. При физиологическом кетозе уровень кетоновых тел в сыворотке крови обычно не превышает 3 мМ. Новорожденные, беременные и кормящие женщины – это группы населения, у которых физиологический кетоз развивается особенно быстро в ответ на энергетические нагрузки, такие как голодание или болезнь. В условиях болезни это состояние может прогрессировать до кетоацидоза, хотя это происходит редко. Склонность новорожденных к образованию кетоновых тел обусловлена высоким содержанием жиров в грудном молоке, относительно большой центральной нервной системой и ограниченными запасами гликогена в печени.
Биохимия
К предшественникам кетоновых тел относятся жирные кислоты из жировой ткани или рациона, а также кетогенные аминокислоты. Образование кетоновых тел происходит посредством кетогенеза в митохондриальной матрице клеток печени. Жирные кислоты могут высвобождаться из жировой ткани под действием адипокиновой сигнализации при высоких уровнях глюкагона и эпинефрина и низких уровнях инсулина. Высокий уровень глюкагона и низкий уровень инсулина соответствуют периодам ограниченной доступности глюкозы, таким как голодание. Жирные кислоты, связанные с коферментом А, обеспечивают проникновение в митохондрии. Попав в митохондрию, связанные жирные кислоты используются в клетках преимущественно в процессе бета-окисления, которое отщепляет два атома углерода от молекулы ацил-КоА в каждом цикле, образуя ацетил-КоА. Ацетил-КоА поступает в цикл лимонной кислоты, где он подвергается альдольной конденсации с оксалоацетатом с образованием лимонной кислоты; лимонная кислота затем входит в трикарбоновую кислоту (ТЦА), которая обеспечивает очень высокую энергетическую отдачу на атом углерода в исходной жирной кислоте. Ацетил-КоА может метаболизироваться в цикле ТЦА в любой клетке, но также может подвергаться кетогенезу в митохондриях клеток печени. При низкой доступности глюкозы оксалоацетат отводится от цикла ТЦА и вместо этого используется для производства глюкозы посредством глюконеогенеза. Такое использование оксалоацетата в глюконеогенезе может сделать его недоступным для конденсации с ацетил-КоА, препятствуя вхождению в цикл ТЦА. В этом случае энергия может быть получена из ацетил-КоА посредством производства кетонов. В кетогенезе две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА при участии тиолазы. Ацетоацетил-КоА кратковременно соединяется с другой молекулой ацетил-КоА посредством HMG-КоА-синтазы, образуя гидрокси-β-метилглутарил-КоА. Гидрокси-β-метилглутарил-КоА образует кетоновое тело ацетоацетат при участии HMG-КоА-лиазы. Ацетоацетат затем может обратимо превращаться в другое кетоновое тело – D-β-гидроксибутират – посредством D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы. Альтернативно, ацетоацетат может спонтанно распадаться на третье кетоновое тело (ацетон) и углекислый газ, что приводит к значительно более высоким концентрациям ацетоацетата и D-β-гидроксибутирата. Образующиеся кетоновые тела не могут использоваться печенью для получения энергии, поэтому они экспортируются из печени для обеспечения энергией мозга и периферических тканей. Помимо жирных кислот, дезаминированные кетогенные аминокислоты также могут превращаться в промежуточные продукты цикла лимонной кислоты и образовывать кетоновые тела.
Ожирение и метаболический синдром
Кетоз может улучшить показатели метаболического синдрома путем снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также увеличения размера и количества частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Эти изменения соответствуют улучшению липидного профиля, несмотря на возможное повышение уровня общего холестерина.
Безопасность
Безопасность кетоза, возникающего на фоне низкоуглеводных диет, часто подвергается сомнению врачами, исследователями и средствами массовой информации. Распространенная обеспокоенность по поводу безопасности связана с непониманием различий между физиологическим кетозом и патологическим кетоацидозом. В то же время, предполагается, что переключение между кетотическим и состоянием насыщения может оказывать благотворное влияние на метаболическое и неврологическое здоровье. Однако, данных в литературе о долгосрочных эффектах прерывистого кетоза недостаточно. Кроме того, препараты, используемые для непосредственного снижения уровня глюкозы в крови, включая инсулин и сульфонилмочевину, могут вызывать гипогликемию, если их дозировка не скорректирована перед началом диеты, приводящей к кетозу. Это может проявляться головной болью, усталостью, головокружением, бессонницей, снижением переносимости физических нагрузок, запорами и тошнотой, особенно в первые дни и недели после начала кетогенной диеты.
Противопоказания
Кетоз, вызванный кетогенной диетой, не рекомендуется людям с панкреатитом из-за высокого содержания жиров в рационе. Кетоз также противопоказан при дефиците пируваткарбоксилазы, порфирии и других редких генетических нарушениях обмена веществ, связанных с жирами.
Ветеринарная медицина
У молочных коров кетоз обычно развивается в течение первых недель после отела и иногда называется ацетонемией. Это происходит из-за энергетического дефицита, когда поступление питательных веществ недостаточно для компенсации возросших метаболических потребностей лактации. Повышенные концентрации β-гидроксибутирата могут угнетать глюконеогенез, потребление корма и иммунную систему, а также влиять на состав молока. Экспресс-диагностические тесты могут быть полезны для выявления кетоза у крупного рогатого скота. У овец кетоз, проявляющийся гиперкетонемией с уровнем β-гидроксибутирата в крови более 0,7 ммоль/л, называется токсикозом овец. Он может развиться на поздних сроках беременности у овец, несущих нескольких плодов, и связан с высокими метаболическими потребностями, обусловленными беременностью. У жвачных животных, поскольку большая часть глюкозы в пищеварительном тракте метаболизируется микроорганизмами рубца, глюкоза должна синтезироваться посредством глюконеогенеза. Токсикоз овец наиболее вероятен на поздних сроках беременности из-за метаболических потребностей, связанных с быстрым ростом плода, и может быть спровоцирован недостаточным поступлением энергии с кормом из-за погодных условий, стресса или других факторов.