Вирус B19 и его влияние на предшественники эритроцитов.

Введение

Вирус человека, инфицирующий предшественники эритроцитов.

Парвовирус человека B19, обычно называемый вирусом B19 (B19V), парвовирус B19 или иногда эритровирус B19, – это известный человеческий вирус из семейства Parvoviridae, рода Erythroparvovirus; его диаметр составляет всего 23–26 нм. Название происходит от латинского parvum, что означает «маленький», отражая тот факт, что B19 относится к числу самых маленьких ДНК-вирусов. Вирус B19 наиболее известен как причина заболеваний у детей; однако он также может поражать взрослых. Он является классической причиной детской сыпи, называемой пятой болезнью или инфекционной эритемой, или «синдромом пощёчины». Вирус был случайно обнаружен в 1975 году австралийским вирусологом Ивон Коссарт. Название B19 произошло от кодировки образца сыворотки, номер 19 в панели B.

Вирусология

Эритровирусы относятся к семейству парвовирусов, состоящим из небольших ДНК-вирусов. Парвовирус B19 человека является неинкапсулированным икосаэдрическим вирусом, содержащим одноцепочечный линейный геном ДНК длиной около 5600 пар оснований. Неинкапсулированные вирусные частицы B19V имеют диаметр ~22–24 нм, что значительно меньше, чем у других парвовирусов. VP1u локализован в N-конце VP1. На каждом конце молекулы ДНК присутствуют палиндромные последовательности, формирующие шпилечные петли. Шпилечная петля на 3'-конце служит праймером для ДНК-полимеразы. Вирус классифицируется как эритровирус из-за его способности инфицировать предшественники эритроцитов в костном мозге. Выделено три генотипа (с подтипами). Геном парвовируса человека B19 кодирует четыре дополнительных белка, помимо VP1 и VP2, а также некоторые небольшие белки с пока неизвестной функцией. Наиболее значимым из них является крупный неструктурный белок, обычно называемый NS1. NS1 – это многофункциональный белок, участвующий в связывании и функционировании промотора p6, что позволяет NS1 контролировать транскрипцию генома B19V. NS1 специфически связывает и расщепляет ДНК посредством рестрикционной эндонуклеазной активности в своем N-конце. NS1 отвечает за регуляцию определенных клеточных промоторов, включая промотор p21/WAF1, и предположительно регулирует собственный промотор вируса. Белок массой 11 кДа, кодируемый вирусным геномом, вовлечен в репликацию вирусной ДНК. Скорость нуклеотидных замен в общей кодирующей ДНК оценивается в 1,03 (0,6–1,27) × 10−4 замен/сайт/год. Эта скорость сопоставима со скоростью других одноцепочечных ДНК-вирусов. Кодоны VP2 подвергаются очищающему отбору. В то же время кодоны VP1 в уникальной части гена подвергаются диверсифицирующему отбору. Этот диверсифицирующий отбор согласуется с персистирующей инфекцией, поскольку эта часть белка VP1 содержит эпитопы, распознаваемые иммунной системой. Как и другие неинкапсулированные ДНК-вирусы, патогенность парвовируса B19 включает связывание с рецепторами клеток-хозяев, интернализацию, транслокацию генома в ядро клетки-хозяина, репликацию ДНК, транскрипцию РНК, сборку капсидов и упаковку генома, а также, в конечном итоге, лизис клетки с высвобождением зрелых вирионов. У человека P-антиген (также известный как глобозид) является клеточным рецептором парвовируса B19, вызывающего инфекционную эритему (пятую болезнь) у детей. Эта инфекция иногда осложняется тяжелой апластической анемией, вызванной лизисом ранних предшественников эритроидов.

Erythroviruses belong to the Parvoviridae family of small DNA viruses. Human parvovirus B19 is a non enveloped, icosahedral virus that contains a single stranded linear DNA genome of approximately 5,600 base pairs in length. B19V's nonenveloped viral particles are ~22 to 24 nm in diameter which are quite small compared to other parvoviruses. VP1u is located in the N terminus of the VP1. At each end of the DNA molecule there are palindromic sequences which form "hairpin" loops. The hairpin at the 3' end serves as a primer for the DNA polymerase. It is classified as an erythrovirus because of its capability to invade red blood cell precursors in the bone marrow. Three genotypes (with subtypes) have been recognised. The genome of human parvovirus B19 encodes four other proteins in addition to VP1 and VP2 and also some smaller proteins whose function is still unknown. The most notable of these is the large nonstructural protein commonly referred to as NS1. NS1 is a multifunctional protein that has a role in binding and operating on the p6 promoter which gives NS1 the ability to control the transcription of the B19V genome. NS1 sequence specifically binds and cleaves DNA via restriction endonuclease activity at its N terminus. NS1 is responsible for the regulation of certain cellular promoters including the p21/WAF1 promoter, and is thought to regulate the virus' own promoter. The 11 kDa protein encoded by the viral genome has been implicated in viral DNA replication. The nucleotide substitution rate for total coding DNA has been estimated to be 1.03 (0.6 1.27) x 10−4 substitutions/site/year. This rate is similar to that of other single stranded DNA viruses. VP2 codons were found to be under purifying selection. In contrast VP1 codons in the unique part of the gene were found to be under diversifying selection. This diversifying selection is consistent with persistent infection as this part of the VP1 protein contains epitopes recognised by the immune system. Like other nonenveloped DNA viruses, pathogenicity of parvovirus B19 involves binding to host cell receptors, internalization, translocation of the genome to the host nucleus, DNA replication, RNA transcription, assembly of capsids and packaging of the genome, and finally cell lysis with release of the mature virions. In humans the P antigen (also known as globoside) is the cellular receptor for parvovirus B19 virus that causes erythema infectiosum (fifth disease) in children. This infection is sometimes complicated by severe aplastic anemia caused by lysis of early erythroid precursors.

Эволюция

Самый недавний общий предок сохранившихся штаммов датируется примерно 12 600 лет назад. Выделяют три генотипа – 1, 2 и 3. Рекомбинация между генотипами 1 и 3 привела к возникновению генотипа 2 между 5000 и 6800 годами назад.

Трансмиссия

Вирус распространяется главным образом через инфицированные респираторные капли, однако сообщалось о передаче через кровь. Как и другие респираторные патогены, ранее считавшиеся передающимися только по каплям, он, вероятно, также распространяется через аэрозоли, образующиеся при обычном дыхании, разговоре и даже пении. Вероятность вторичного заражения среди членов семьи, контактировавших с заболевшим, составляет около 50%, а среди школьников – примерно половину от этой цифры. Инфицирование может произойти от матери, у которой во время беременности обнаружена инфекция B19V. В этом случае ребенок может заразиться через кровоток и развить тяжелую анемию.

Инфекционность и симптомы

У 2 из 10 инфицированных людей не проявляется никаких симптомов, но они при этом остаются высоко заразными. Инфекция B19V начинается с гриппоподобных симптомов, включающих лихорадку, головную боль, насморк, боль в горле, боль в суставах и сыпь. Симптомы возникают примерно через шесть дней после заражения (от 4 до 28 дней, в среднем от 16 до 17 дней) и длятся около недели. У детей сыпь появляется через несколько дней после первых симптомов и может распространиться по всему телу. У людей с антителами IgG к B19 обычно формируется иммунитет к повторному заражению, однако повторное инфицирование возможно в редких случаях. Примерно у половины взрослых есть иммунитет к B19, приобретенный в результате перенесенной ранее инфекции. Вспышки заболевания могут возникать, особенно в детских садах и школах. Парвовирус B19 вызывает инфекцию только у людей. Парвовирусы кошек и собак не заражают людей, поскольку у животных существуют собственные виды парвовирусов. Всегда существует вероятность передачи вируса. Вакцины против парвовируса B19 человека не существует, хотя предпринимались попытки ее разработки.

Пятая болезнь

Пятая болезнь, или инфекционная эритема, – это лишь одно из проявлений парвовируса B19. Ярко-красная сыпь на щеках, характерная для этого заболевания, дала ему название "синдром "шлепнутых щек"". После заражения пациенты обычно заболевают через инкубационный период от четырех до четырнадцати дней. Болезнь начинается с высокой температуры и общего недомогания, когда вирус наиболее активно циркулирует в крови. Как только появляется характерная сыпь, пациенты обычно перестают быть заразными. В 1996 году была установлена связь с парвовирусом B19 после обнаружения вируса в образцах биопсии кожи, что впоследствии было подтверждено многочисленными исследованиями.

Синдром полиартропатии

При отсутствии кожных проявлений у взрослых часто сообщается об артралгиях и артритах, связанных с инфекцией парвовирусом B19, в то время как у детей основным симптомом является эритема инфекциоза. Появление артралгии совпадает с первичным выявлением циркулирующих антител IgM и IgG к структурным белкам вируса VP1 и VP2. Инфекция парвовирусом B19 может приводить к развитию артрита. Женщины примерно в два раза чаще мужчин испытывают артрит после парвовирусной инфекции. Предположительно, до 15% всех новых случаев артрита обусловлены парвовирусом, а анамнез недавнего контакта с заболевшим и положительные результаты серологических исследований обычно подтверждают диагноз.

Апластический кризис и хроническая гипоплазия эритроидов

Хотя у большинства пациентов наблюдается снижение эритропоэза (производство эритроцитов) во время парвовирусной инфекции, она наиболее опасна для пациентов с уже существующей нагрузкой на костный мозг, например, при серповидноклеточной анемии или наследственном сфероцитозе, которые в связи с сокращенным сроком жизни эритроцитов сильно зависят от эритропоэза. Это состояние называется "апластическим кризом" (также известным как ретикулоцитопения). Лечение проводят переливанием крови. Парвовирус B19 является причиной хронической анемии у людей с иммунодефицитом, получающих иммуносупрессивную терапию или инфицированных ВИЧ. Лечение внутривенным иммуноглобулином обычно приводит к разрешению анемии, хотя возможны рецидивы. Инфекция парвовирусом может спровоцировать воспалительную реакцию у пациентов с СПИДом, недавно начавших антиретровирусную терапию.

Гидропс феталис

Инфекция парвовирусом у беременных женщин связана с гидропсом плода из-за тяжелой анемии плода, иногда приводящей к выкидышу или мертворождению. Это обусловлено сочетанием гемолиза эритроцитов, а также непосредственным негативным воздействием вируса на предшественники эритроцитов в костном мозге. Риск потери плода составляет около 10% при инфицировании до 20-й недели беременности (особенно между 14-й и 20-й неделями), но после этого он минимален. Регулярный скрининг пренатального образца позволит беременной женщине определить риск инфицирования. Знание своего статуса позволит женщине избегать контакта с лицами, у которых подозревается или подтверждена текущая инфекция, однако в настоящее время не рекомендуется пренатальное тестирование на иммунитет, поскольку не существует эффективных средств профилактики инфекции, специфической терапии и вакцин. Это может вызвать необоснованную тревогу и страх у матери. Наилучшей стратегией будет рекомендовать всем беременным женщинам избегать контакта с детьми, имеющими текущие симптомы инфекции, как описано выше. Риск для плода будет снижен при своевременной диагностике анемии (с помощью ультразвукового исследования) и лечении (переливанием крови). Имеются данные, свидетельствующие о том, что внутриутробная инфекция парвовирусом B19 может приводить к нарушениям развития в детском возрасте.

Лечение

На данный момент не существует методов лечения, напрямую воздействующих на вирус парвовируса B19. Внутривенная иммуноглобулиновая терапия (IVIG) стала популярной альтернативой, поскольку ее можно применять, не прекращая прием химиотерапевтических препаратов, таких как MEL ASCT. Кроме того, побочные эффекты от лечения встречаются редко: у 4 из 133 пациентов развились осложнения (у 2 – острая почечная недостаточность, у 2 – отек легких), при этом 69 пациентов перенесли трансплантацию органов, а 39 были ВИЧ-положительными. Это значительное улучшение по сравнению с применением ритуксимаба. Моноклональные антитела против белка CD20 могут вызывать острый гепатит, нейтропению вследствие реактивации парвовируса B19 и даже персистирующую инфекцию парвовируса B19. Однако важно отметить, что терапия IVIG не является идеальной, поскольку у 34% пациентов, получавших лечение, наблюдается рецидив через 4 месяца. В 2011 году Бернштейн и соавторы протестировали потенциальную вакцину-кандидат, произведенную в клетках насекомых. Для вакцины использовались вирусные частицы, подобные вирусу (VLPs) VP2/VP1. Вакцина была одобрена для I фазы клинических испытаний, но была остановлена из-за необъяснимых реакций у пациентов. Предполагалось, что реакция могла быть вызвана активностью PLA2 в VP1u. Реакция могла быть обусловлена либо активностью PLA2, высвобождающей арахидоновую кислоту и предшественники воспалительных медиаторов, либо использованием клеток насекомых. Активность PLA2 можно уменьшить или полностью устранить с помощью направленного мутагенеза. Таким образом, эта вакцина все еще может быть перспективной, но требуются дальнейшие исследования.