Адам парвовирусы B19 және қан түзуші жасушаларға инфекциясы

Кіріспе

Адамның қан түзілу жасушаларының алдындағыларын (RBC precursors) жұқтыратын вирусы

Адамның parvovirus B19 вирусы, көбінесе B19 вирусы (B19V), parvovirus B19 немесе кейде эритровирус B19 деп аталады, Parvoviridae тұқымдасына жататын, Erythroparvovirus туысына кіретін адам вирусы, оның диаметрі 23–26 нм-ге тең. Атауы латын тіліндегі parvum сөзінен шыққан, яғни «кішкентай» деген мағынаны білдіреді, бұл B19 вирусының ең кішкентай ДНК вирустарының қатарында екенін көрсетеді. B19 вирусы ең көп балаларда ауру тудыратыны белгілі, бірақ ересектерге де әсер ете алады. Бұл балалық шақтағы безгек немесе эритема инфекциозумы, сондай-ақ «жақшасы қызарған синдром» деп аталатын аурудың классикалық себебі. Вирусты 1975 жылы австралиялық вирусолог Ивон Коссарт кездейсоқ жағдайда ашты. B19 атауы B панеліндегі 19-шы нөмірлі сарысу үлгісінің кодынан туындаған.

Вирусология

Эритровирустар Parvoviridae тұқымдасына жататын кішкентай ДНК вирустары. Адам парвовирусы B19 – қаптамасы жоқ, икосаэдр пішіндес вирус, оның геномы бір тізбекті ДНК-дан тұрады және шамамен 5600 негіз жұбынан құралған. B19V-нің қаптамасы жоқ вирус бөлшектерінің диаметрі ~22-ден 24 нм-ге дейін, бұл басқа парвовирустармен салыстырғанда өте кішкентай. VP1u VP1-дің N-терминалында орналасқан. ДНК молекуласының екі шетінде «тұмсық» пішіндес иілмелер құрайтын палиндромдық тізбектер бар. 3'-ұшындағы тұмсық ДНК полимераза үшін праймер ретінде қызмет етеді. Ол эритровирус ретінде жіктеледі, себебі ол сүйек кемігіндегі эритроциттердің жас пішіндеріне (прекурсорларына) енуге қабілетті. Үш генотип (ішкі типтерімен бірге) анықталған. Адам парвовирусы B19 геномы VP1 және VP2-ге қоса, тағы төрт ақуызды, сондай-ақ функциясы әлі белгісіз кішкентай ақуыздарды кодтайды. Олардың ішіндегі ең маңыздысы – әдетте NS1 деп аталатын үлкен құрылымдық емес ақуыз. NS1 – көп функциялы ақуыз, ол B19V геномының транскрипциясын бақылауға мүмкіндік беретін p6 промоторымен байланысып, оның үстінде әрекет етеді. NS1 тізбегі N-терминалында рестрикциялық эндонуклеаза активтілігі арқылы ДНК-мен ерекше байланысып, оны кеседі. NS1 белгілі бір жасушалық промоторларды, соның ішінде p21/WAF1 промоторын реттеуге жауапты және вирус өзінің промоторын реттейді деп есептеледі. Вирус геномымен кодталатын 11 кДа ақуыз вирус ДНК-сының көбеюіне қатысады. Жалпы кодталатын ДНК үшін нуклеотидтік алмасу жылдамдығы 1,03 (0,6–1,27) x 10−4 алмасу/орны/жыл деп естімделген. Бұл көрсеткіш басқа бір тізбекті ДНК вирустарымен салыстырғанда ұқсас. VP2 кодондары тазалауға бағытталған таңдауға ұшырады. Ал VP1 кодондары геннің бірегей бөлігінде әртараптандыруға бағытталған таңдауға ұшырады. Бұл әртараптандырылған таңдау вирустың тұрақты инфекцияға шалдығуымен сәйкес келеді, себебі VP1 ақуызының бұл бөлігінде иммундық жүйе танитын эпитоптар бар. Басқа қаптамасы жоқ ДНК вирустары сияқты, B19 парвовирусының патогенділігі жасуша рецепторларына байланысуды, жасуша ішіне сіңуді, геномның жасуша ядросына көшуін, ДНК көбеюін, РНК транскрипциясын, капсидтерді құрастыруды және геномды қаптауды, соңында жетілген вириондардың босатылуымен жасушаның ыдырауын (лизисін) қамтиды. Адамдарда P антигені (сонымен қатар глобозид деп те аталады) – балалардағы эритема инфекциозумды (бесінші ауруды) тудыратын парвовирус B19 вирусының жасушалық рецепторы. Бұл инфекция кейде ерте эритроидтық прекурсорлардың лизисінен туындаған ауыр апластикалық анемиямен асқынуы мүмкін.

Erythroviruses belong to the Parvoviridae family of small DNA viruses. Human parvovirus B19 is a non enveloped, icosahedral virus that contains a single stranded linear DNA genome of approximately 5,600 base pairs in length. B19V's nonenveloped viral particles are ~22 to 24 nm in diameter which are quite small compared to other parvoviruses. VP1u is located in the N terminus of the VP1. At each end of the DNA molecule there are palindromic sequences which form "hairpin" loops. The hairpin at the 3' end serves as a primer for the DNA polymerase. It is classified as an erythrovirus because of its capability to invade red blood cell precursors in the bone marrow. Three genotypes (with subtypes) have been recognised. The genome of human parvovirus B19 encodes four other proteins in addition to VP1 and VP2 and also some smaller proteins whose function is still unknown. The most notable of these is the large nonstructural protein commonly referred to as NS1. NS1 is a multifunctional protein that has a role in binding and operating on the p6 promoter which gives NS1 the ability to control the transcription of the B19V genome. NS1 sequence specifically binds and cleaves DNA via restriction endonuclease activity at its N terminus. NS1 is responsible for the regulation of certain cellular promoters including the p21/WAF1 promoter, and is thought to regulate the virus' own promoter. The 11 kDa protein encoded by the viral genome has been implicated in viral DNA replication. The nucleotide substitution rate for total coding DNA has been estimated to be 1.03 (0.6 1.27) x 10−4 substitutions/site/year. This rate is similar to that of other single stranded DNA viruses. VP2 codons were found to be under purifying selection. In contrast VP1 codons in the unique part of the gene were found to be under diversifying selection. This diversifying selection is consistent with persistent infection as this part of the VP1 protein contains epitopes recognised by the immune system. Like other nonenveloped DNA viruses, pathogenicity of parvovirus B19 involves binding to host cell receptors, internalization, translocation of the genome to the host nucleus, DNA replication, RNA transcription, assembly of capsids and packaging of the genome, and finally cell lysis with release of the mature virions. In humans the P antigen (also known as globoside) is the cellular receptor for parvovirus B19 virus that causes erythema infectiosum (fifth disease) in children. This infection is sometimes complicated by severe aplastic anemia caused by lysis of early erythroid precursors.

Эволюция

Қазіргі кезде сақталған штамдардың ең соңғы ортақ ата-тегі шамамен 12 600 жыл бұрынға датирленген. Үш генотип – 1, 2 және 3 анықталған. 1 және 3 типтері арасындағы рекомбинация нәтижесінде 5000 мен 6800 жылдары аралығында 2 генотипі пайда болған.

Беріліс

Вирус негізінен жұқтырған тыныс жолдарының тамшылары арқылы таралады, алайда қан арқылы жұғу туралы хабарламалар да бар. Бұрын тыныс жолдары арқылы таралатыны болжанған басқа да тыныс жолдары патогендері сияқты, бұл вирус та күнделікті тыныс алу, сөйлесу және тіпті ән айту кезінде пайда болатын аэрозольдер арқылы таралуы мүмкін. Вирусқа ұшыраған үйдің мүшелері арасында екінші рет жұғу қаупі шамамен 50%, ал сыныптағы жағдайларда бұл көрсеткіш оның жартысына жуық. Жүктілік кезінде B19V инфекциясын жұқтырған анадан балаға инфекция жұғуы мүмкін. Бала қан арқылы инфекция жұқтырып, салдарынан ауыр анемияға шалдығуы мүмкін.

Жұқпалылық және симптомдар

10 жұқтырған адамның 2-сі ешқандай белгіні сезінбейді, бірақ бәрібір жұқпалы болады. B19V инфекциясы тұмауға ұқсас белгілермен басталады: қызба, бас ауруы, мұрынның ағуы, тамақтың қабынуы, буын ауруы және бөртпе. Белгілер жұққаннан кейін шамамен алты күннен соң (4-тен 28 күн аралығында, орташа есеппен 16-17 күн) пайда болады және бір аптадай сақталады. Балалардағы бөртпе бастапқы белгілерден кейін бірнеше күннен соң пайда болып, бүкіл денеге таралуы мүмкін. B19 IgG антиденелері бар адамдар әдетте қайта жұғуға қарсы иммунитеттері бар деп есептеледі, бірақ кейбір жағдайларда қайта жұғу мүмкін. Ересектердің шамамен жартысы бұрын жұқтырған инфекциядан B19 иммунитетіне ие. Жұқпалы ошақтар әсіресе балабақшаларда және мектептерде пайда болуы мүмкін. Парвовирус B19 тек адамдарда ғана жұқтырады. Мысықтар мен иттің парвовирустары жануарлардың өз парвовирустары болғандықтан адамдарға жұқпайды. Бірақ, жануардан адамға жұғу қаупі әрқашан бар. Адам парвовирусы B19-ға қарсы вакцина әзірге жоқ, бірақ оны жасауға әрекеттер жасалып жатыр.

Бесінші ауру

Бесінші ауру немесе инфекциялық эритема – B19 парвовирусының көріністерінің бірі ғана. Науқастың беттерінің жарқырап қызыл түске енуіне байланысты бұл ауру "шапақтан соққан синдром" деп аталады. Жұққаннан кейін, науқастар әдетте төрттен он төрт күнге дейінгі инкубациялық кезеңнен соң ауырады. Аурудың басталуы жоғары температурамен және жалпы әлсіздікпен байланысты, осы кезде вирус қанда ең көп мөлшерде болады. Ал, аурудың ерекше бөртпесі пайда болғаннан кейін науқастар әдетте жұқпалы болмайды. 1996 жылы тері биопсиясынан алынған үлгілерде вирус табылып, B19 парвовирусымен байланысы анықталды, бұл көптеген зерттемелерде расталды.

Полиартропатия синдромы

Артралгия және артрит ересектерде теріде ешқандай көрініс болмаған кезде parvovirus B19 инфекциясымен байланысты жиі кездеседі, ал балаларда негізгі белгі – эритема инфекциозум. Артралгияның пайда болуы, вирус құрылымдық ақуыздары VP1 және VP2-ға қарсы IgM және IgG антиденелерінің қанда алғаш анықталуымен бірдей уақытта болады. Parvovirus B19 инфекциясы артриттің дамуына ықпал етуі мүмкін. Әйелдер parvovirus инфекциясынан кейін артритке ерлерге қарағанда шамамен екі есе жиі шалдығады. Барлық жаңа артрит жағдайларының 15%-ға дейін parvovirus шақыруы мүмкін, ал науқаспен жақында болған байланыс және оң серология нәтижелері диагнозды нақтылайды.

Апластикалық дағдарыс және созылмалы эритроидтық гипоплазия

Пациенттердің көпшілігі парвовирустық инфекция кезінде эритропоэздің (қызыл қан жасушаларының өндірісі) төмендеуін бастан өткерсе де, бұл ең қауіптісі бұрыннан сүйек кемігіне стресс түскен, мысалы, серпалы жасушалы анемия немесе тұқым қуалайтын сфероцитоз сияқты аурулары бар пациенттер үшін болады. Олар қызыл қан жасушаларының қысқа өмір сүру ұзақтығына байланысты эритропоэзге үлкен тәуелділікте болады. Бұл "апластикалық дағдарыс" (сондай-ақ ретикулоцитопения деп те аталады) деп аталады. Оны қан құю арқылы емдеуге болады. Парвовирус B19 иммунодефициті бар, иммуносупрессивті терапия алатын немесе ВИЧ инфекциясы бар адамдарда созылмалы анемияға себеп болуы мүмкін. Интравенозды иммуноглобулинмен емдеу көбінесе анемияны шешеді, бірақ рецидивтер болуы мүмкін. Парвовирустық инфекция антиретровирустық терапияны жаңа ғана бастаған ЖҚТБ (Жұқпалы қан тамырларының жедел вирусты инфекциясы) науқастарында қабыну реакциясын тудыруы мүмкін.

Hydrops fetalis (жасыл тұқым)

Жүкті әйелдерде парвовирустық инфекция ауыр фетальды анемияға байланысты гидропс феталиспен қатар жүреді, кейде түсік немесе өлі тууға алып келеді. Бұл қызыл қан клеткаларының гемолизімен, сондай-ақ вирус тікелей түрде сүйек кемігіндегі қызыл қан клеткаларының прекурсорларына теріс әсер етуінің нәтижесінде болады. Жүктіліктің 20-шы аптасына дейін (әсіресе 14-ші мен 20-шы апталар аралығында) инфекция жұққан жағдайда ұрықты жоғалту қаупі шамамен 10% құрайды, бірақ одан кейін минималды болады. Жүктілік кезеңінде алынған сынаманы жүйелі түрде тексеру жүкті әйелге инфекцияға шалдығу қаупін анықтауға мүмкіндік береді. Оның статусын білу анаға инфекциясы бар немесе күдік тудыратын адамдармен байланыстан аулақ болуға көмектеседі. Алайда, қазіргі таңда жүктілік кезеңінде иммунитетті анықтау үшін тестілеу ұсынылмайды, себебі инфекцияны алдын алудың тиімді тәсілі, арнайы емдеу және вакциналар жоқ. Бұл ананың қорқынышы мен алаңдауын күшейте түсуі мүмкін, бірақ оның пайдасы дәлелденбеген. Ең дұрысы – барлық жүкті әйелдерге жоғарыда сипатталғандай, инфекцияның белгілері бар балалармен байланыстан аулақ болуды ұсыну. Анемияны дұрыс диагностикалау (ультрадыбыспен тексеру арқылы) және емдеу (қан құю арқылы) ұрыққа қауіпті азайтады. Сонымен қатар, аналық жатырдағы парвовирус B19 инфекциясы балалық шақта даму аномалияларына әкелуі мүмкін деген деректер бар.

Емдеу

Қазіргі уақытта parvovirus B19 вирусын тікелей бағытталған емдеу жоқ. Интравеноздық иммуноглобулин терапиясы (IVIG) кең таралған балама болып табылады, себебі дәрігерлер MEL ASCT сияқты химиотерапиялық препараттарды тоқтатпай оны қолдана алады. Сонымен қатар, емнің жанама әсерлері сирек, себебі 133 науқастың тек 4- еуінде асқынулар тіркелді (2- еуі жедел бүйрек жетіспеушілігі, ал 2- еуі өкпе ісінуі), ал 69 науқастың органы трансплантталған, ал 39- ының ВИЧ жұққандығы анықталған. Бұл ритуксимабты қолданумен салыстырғанда айқын жетістік. CD20 белгісіне қарсы моноклональды антиденелер жедел гепатитке, parvovirus B19 вирусының қайта белсенуінен туындаған нейтропенияға және тіпті parvovirus B19 инфекциясының созылмалы түріне әкелуі мүмкін. Дегенмен, IVIG терапиясы толық емес екенін ескеру қажет, өйткені емделген науқастардың 34%- ы 4 айдан кейін қайталап ауырады. 2011 жылы Бернштейн және авторлар жәндік жасушаларында өндірілген вакцинаның үміткерін сынап көрді. Вакцина үшін VP2/VP1 VLP (вирусқа ұқсас бөлшектер) пайдаланылды. Бұл вакцина I фазалық клиникалық сынақтардан өтуге рұқсат алды, бірақ науқастарда түсіндіріле алмайтын реакциялар болғандықтан тоқтатылды. Реакция VP1u-дағы PLA2 активтілігіне байланысты болуы мүмкін деген болжам бар. Бұл реакция арахидон қышқылы мен қабыну медиаторларының прекурсорларын босататын PLA2 активтілігіне немесе жәндік жасушаларын пайдалануға байланысты болуы мүмкін. PLA2 активтілігін сайтқа бағытталған мутагенез арқылы азайтуға немесе толығымен жоюға болады. Осылайша, бұл вакцина ретінде тағы да қолданылуы мүмкін, бірақ одан әрі зерттеулер қажет.