Глиомы головного и спинного мозга: причины, симптомы и риски

Введение

Опухоль глиальных клеток головного или спинного мозга.

Глиома – это тип опухоли, развивающийся из глиальных клеток головного или спинного мозга. Глиомы составляют около 30% всех опухолей головного мозга и центральной нервной системы, и 80% всех злокачественных опухолей головного мозга.

Признаки и симптомы

Симптомы глиом зависят от того, какая часть центральной нервной системы поражена. Глиома мозга может вызывать головные боли, рвоту, судороги и нарушения функции черепных нервов вследствие повышения внутричерепного давления. Глиома зрительного нерва может привести к потере зрения. Глиомы спинного мозга могут вызывать боль, слабость или онемение в конечностях. Глиомы обычно не метастазируют гематогенным путем, но могут распространяться через спинномозговую жидкость, вызывая "метастазы в виде капель" в спинном мозге. Сложные зрительные галлюцинации описаны как симптом глиом низкой степени злокачественности. У ребенка с подострым расстройством центральной нервной системы, проявляющимся нарушениями функции черепных нервов (особенно VII черепного нерва и нижних бульбарных нервов), признаками поражения пирамидного тракта, неустойчивой походкой, обусловленной спастичностью, и некоторыми изменениями поведения, наиболее вероятно наличие глиомы моста.

Наследственные заболевания

Точные причины глиом неизвестны. Наследственные заболевания, такие как нейрофиброматоз 1 и 2 типов, и комплекс туберозной склерозы предрасполагают к их развитию. Различные онкогены могут взаимодействовать в процессе развития глиом.

Излучение

Наиболее известным фактором риска является воздействие ионизирующего излучения, а излучение при компьютерной томографии (КТ) является важной причиной. Зависимость «доза-ответ» для связи между низкими дозами ионизирующего излучения и риском глиомы составляет увеличение риска на 55% на 100 миллигрэй излучения. Ранее считалось возможным наличие такой связи, хотя ряд крупных исследований не выявили убедительных доказательств, что подтверждается обзором Национального института рака NIH по данной теме и многочисленными ссылками на него, а также данными FCC. Тем не менее, продолжаются дальнейшие исследования для получения более надёжных данных и подтверждения отсутствия связи (в последнем пресс-релизе Национального института экологического здоровья и наук NIH обсуждалось продолжающееся исследование, демонстрирующее умеренно положительные результаты, хотя, по-видимому, возникли проблемы с преждевременной смертностью в контрольной группе).

Инфекция цитомегаловирусом

Некоторые исследования сообщают об инфицировании глиобластом цитомегаловирусом, с предположениями, что это может ускорить развитие опухолей. Однако это остается спорным вопросом, поскольку недавние, более глубокие исследования не выявили связи между вирусной инфекцией и ростом глиомы. Также имеются данные о том, что предыдущие исследования могли быть подвержены влиянию артефактов, приводящих к ложноположительному окрашиванию антителами.

Сельское хозяйство

Исследования показали, что у фермеров отмечается более высокая частота глиом по сравнению с общей популяцией. В метаанализе 2021 года 40 из 52 исследований, проведенных с 1998 года, выявили положительную связь между сельскохозяйственной деятельностью и раком мозга, при оценках эффекта от 1,03 до 6,53, причем в 80% случаев речь шла о глиомах. Животноводство было связано с более высоким риском по сравнению с растениеводством. У фермеров, у которых зафиксировано воздействие пестицидов, риск развития рака мозга повышен более чем на 20%. Исследование в рамках проекта TRACTOR, охватывающее 1017 опухолей мозга среди 1 036 069 руководителей фермерских хозяйств и опубликованное в 2022 году, показало повышенный риск глиомы при свиноводстве (HR = 2,28), растениеводстве (HR = 1,28) и садоводстве (HR = 1,72).

Другие причины

Данные показывают, что у архитекторов, геодезистов, работников розничной торговли, мясников и инженеров чаще диагностируются глиомы.

Наследственные полиморфизмы генов восстановления ДНК

Полиморфизм (наследственный) генной линии генов репарации ДНК ERCC1, ERCC2 (XPD) и XRCC1 повышает риск глиомы. Это указывает на то, что нарушение или недостаточность репарации повреждений ДНК способствует формированию глиом. Повреждения ДНК, вероятно, являются основной причиной прогрессирования рака в целом. Избыточные повреждения ДНК могут приводить к мутациям посредством транслезионного синтеза. Кроме того, неполная репарация ДНК может вызывать эпигенетические изменения или эпимутации. Такие мутации и эпимутации могут давать клетке пролиферативное преимущество, которое затем, в результате естественного отбора, может привести к прогрессированию рака. Кроме того, у некоторых глиобластом белок MGMT оказывается дефицитным из-за другого типа эпигенетических изменений. Экспрессия белка MGMT также может снижаться из-за повышенного уровня микроРНК, ингибирующей способность мРНК MGMT производить белок MGMT. В глиобластомах без метилированных промоторов MGMT было обнаружено, что уровень микроРНК miR-181d обратно коррелирует с экспрессией белка MGMT, и что прямой мишенью miR-181d является 3'-UTR мРНК MGMT (трехштриховой нетранслируемой области мРНК MGMT). Эпигенетическое снижение экспрессии другого белка репарации ДНК, ERCC1, было выявлено в 32 глиомах. У 17 из 32 (53%) исследованных глиом экспрессия белка ERCC1 была снижена или отсутствовала. В 12 глиомах (37,5%) это снижение было обусловлено метилированием промотора ERCC1. В остальных 5 глиомах со сниженной экспрессией белка ERCC1 снижение могло быть вызвано эпигенетическими изменениями в микроРНК, влияющими на экспрессию ERCC1. При снижении экспрессии генов репарации ДНК повреждения ДНК накапливаются в клетках на уровне выше нормы, и такие избыточные повреждения вызывают повышенную частоту мутаций. Мутации в глиомах часто возникают в генах изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1 или 2. Одна из этих мутаций (преимущественно в IDH1) встречается примерно в 80% глиом низкой степени злокачественности и вторичных глиом высокой степени злокачественности. Ван и соавторы отметили, что клетки с мутациями IDH1 и IDH2 производят избыток метаболического промежуточного продукта, 2-гидроксиглутарата, который связывается с каталитическими центрами ключевых ферментов, важных для изменения метилирования промоторов гистонов и ДНК. Таким образом, мутации в IDH1 и IDH2 генерируют «фенотип метилирования CpG-островов ДНК или CIMP», который вызывает гиперметилирование промоторов и, как следствие, подавление генов-супрессоров опухолей, таких как гены репарации ДНК MGMT и ERCC1. С другой стороны, Коэн и соавторы. Таким образом, мутации IDH1 или IDH2 выступают в роли драйверных мутаций при канцерогенезе глиомы, хотя неясно, какую роль они играют в первую очередь. Исследование с участием 51 пациента с глиомами головного мозга, у которых было взято две или более биопсии в динамике, показало, что мутация в гене IDH1 возникает до появления мутации p53 или потери гетерозиготности по 1p/19q, что указывает на то, что мутация IDH1 является ранней драйверной мутацией.

Germ line (inherited) polymorphisms of the DNA repair genes ERCC1, ERCC2 (XPD) and XRCC1 increase the risk of glioma. This indicates that altered or deficient repair of DNA damage contributes to the formation of gliomas. DNA damages are a likely major primary cause of progression to cancer in general. Excess DNA damages can give rise to mutations through translesion synthesis. Furthermore, incomplete DNA repair can give rise to epigenetic alterations or epimutations. Such mutations and epimutations may provide a cell with a proliferative advantage which can then, by a process of natural selection, lead to progression to cancer. In addition, in some glioblastomas, the MGMT protein is deficient due to another type of epigenetic alteration. MGMT protein expression may also be reduced due to increased levels of a microRNA that inhibits the ability of the MGMT messenger RNA to produce the MGMT protein. found, in the glioblastomas without methylated MGMT promoters, that the level of microRNA miR 181d is inversely correlated with protein expression of MGMT and that the direct target of miR 181d is the MGMT mRNA 3'UTR (the three prime untranslated region of MGMT messenger RNA). Epigenetic reductions in expression of another DNA repair protein, ERCC1, were found in an assortment of 32 gliomas. For 17 of the 32 (53%) of the gliomas tested, ERCC1 protein expression was reduced or absent. In the case of 12 gliomas (37.5%) this reduction was due to methylation of the ERCC1 promoter. For the other 5 gliomas with reduced ERCC1 protein expression, the reduction could have been due to epigenetic alterations in microRNAs that affect ERCC1 expression. When expression of DNA repair genes is reduced, DNA damages accumulate in cells at a higher than normal level, and such excess damages cause increased frequencies of mutation. Mutations in gliomas frequently occur in either isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 or 2 genes. One of these mutations (mostly in IDH1) occurs in about 80% of low grade gliomas and secondary high grade gliomas. Wang et al. pointed out that IDH1 and IDH2 mutant cells produce an excess metabolic intermediate, 2 hydroxyglutarate, which binds to catalytic sites in key enzymes that are important in altering histone and DNA promoter methylation. Thus, mutations in IDH1 and IDH2 generate a "DNA CpG island methylator phenotype or CIMP" that causes promoter hypermethylation and concomitant silencing of tumor suppressor genes such as DNA repair genes MGMT and ERCC1. On the other hand, Cohen et al. Thus, IDH1 or IDH2 mutations act as driver mutations in glioma carcinogenesis, though it is not clear by which role they are primarily acting. A study, involving 51 patients with brain gliomas who had two or more biopsies over time, showed that mutation in the IDH1 gene occurred prior to the occurrence of a p53 mutation or a 1p/19q loss of heterozygosity, indicating that an IDH1 mutation is an early driver mutation.

Патофизиология

Глиомы высокой степени – высокососудистые опухоли, склонные к диффузной инфильтрации. В то же время, глиомы низкой степени растут медленно, часто в течение многих лет, и могут наблюдаться без лечения, пока не начнут расти и вызывать симптомы. В глиомах обнаружено несколько приобретенных (не наследственных) генетических мутаций. Белок-супрессор опухоли p53 мутирует на ранних стадиях заболевания. p53 – это "страж генома", который во время репликации ДНК и клеток обеспечивает правильное копирование ДНК и уничтожает клетку (апоптоз), если ДНК мутировала и не может быть восстановлена. Когда сам p53 мутирует, другие мутации могут сохраняться. Фосфатаза и тензин-гомолог (PTEN), еще один ген-супрессор опухоли, сам теряется или мутирует. Рецептор фактора роста эпидермиса, который обычно стимулирует деление клеток, подвергается амплификации и вызывает чрезмерную стимуляцию деления клеток. В совокупности эти мутации приводят к неконтролируемому делению клеток – характерному признаку рака. В 2009 году было установлено, что мутации в IDH1 и IDH2 являются частью этого механизма и связаны с менее благоприятным прогнозом.

По месту

Глиомы можно классифицировать в зависимости от того, расположены ли они над или под мембраной в мозге, называемой тенторием. Тенторий разделяет полушария головного мозга (выше) от мозжечка (ниже). Супратенториальные глиомы расположены над тенторием, в полушариях головного мозга, и чаще всего встречаются у взрослых (70%). Инфратенториальные глиомы расположены под тенторием, в мозжечке, и чаще всего встречаются у детей (70%).

Интегрированная диагностика

Современный подход к диагностике диффузных глиом в основном основывается на гистопатологии и молекулярном профиле. Часто лечение представляет собой комбинированный подход, включающий хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. Для многих пациентов лечение ограничивается хирургическим вмешательством или даже "внимательным наблюдением" (ожиданием момента, когда вмешательство станет оправданным из-за прогрессирования опухоли). Врачи тщательно сопоставляют характеристики опухоли конкретного пациента с потенциальными рисками вмешательства, поскольку медицинские процедуры могут вызывать значительные побочные эффекты, несмотря на недавние попытки разработки методов прогнозирования исходов. Лучевая терапия и химиотерапия остаются основными методами лечения после хирургического вмешательства. Лучевая терапия может проводиться в виде дистанционной лучевой терапии или стереотаксическим методом с использованием радиохирургии. Темзоломид – распространенный химиотерапевтический препарат, который можно легко вводить в амбулаторных условиях и который эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер. В настоящее время в клинических испытаниях изучается широкий спектр новых методов лечения, от ингибиторов IDH, таких как ивосидениб, до недавно одобренного метода вакцинации против рака на основе дендритных клеток. Экспериментальные методы лечения, такие как онколитические вирусы, продемонстрировали потенциальную терапевтическую эффективность в клинических испытаниях (однако не были одобрены для применения вне рамок экспериментальных исследований).

Рефрактерные заболевания

В недавних исследованиях рецидивирующей глиобластомы высокой степени стали использовать ангиогенные блокаторы, такие как бевацизумаб, в сочетании со стандартной химиотерапией, что дало обнадеживающие результаты.

Относительная эффективность

Мета-анализ 2017 года сравнил хирургическую резекцию и биопсию в качестве первоначального хирургического подхода к лечению глиомы низкой степени. Результаты показали, что доказательств недостаточно для принятия обоснованного решения. Для глиом высокой степени, мета-анализ 2003 года сравнил лучевую терапию с лучевой терапией в сочетании с химиотерапией. Было показано небольшое, но четкое улучшение при использовании химиотерапии с лучевой терапией. Мета-анализ 2019 года предположил, что у пациентов с менее агрессивными глиомами лучевая терапия может повысить риск долгосрочных нейрокогнитивных побочных эффектов. В то же время, данные о наличии долгосрочных нейрокогнитивных побочных эффектов, связанных с химиорадиотерапией, остаются неопределенными. Мета-анализ 2013 года показал, что темозоломид продлевает выживаемость и замедляет прогрессирование заболевания, но связан с увеличением частоты побочных эффектов, таких как осложнения с кровью, усталость и инфекции. Мутационный анализ 23 первичных глиом низкой степени и рецидивирующих опухолей у тех же пациентов поставил под сомнение эффективность и целесообразность применения темозоломида. Исследование показало, что когда опухоли мозга низкой степени удаляются у пациентов, а затем им назначается темозоломид, в 6 из 10 случаев рецидивирующие опухоли оказывались более агрессивными и приобретали альтернативные и большее количество мутаций. Как заявил один из последних авторов, Костелло: "У них наблюдалось увеличение числа мутаций в 20-50 раз. У пациента, перенесшего только операцию, могло быть 50 мутаций в первичной опухоли и 60 в рецидиве. Но у пациентов, получавших ТМЗ, в рецидиве могло быть 2000 мутаций". Кроме того, было подтверждено, что новые мутации несут известные признаки мутаций, индуцированных темозоломидом. Данные исследования указывают на необходимость тщательного обдумывания целесообразности применения темозоломида для лечения определенных опухолей головного мозга. Необоснованное использование темозоломида может еще больше ухудшить прогноз пациентов или увеличить их бремя. Дальнейшее изучение механизмов мутаций, индуцированных темозоломидом, и разработка новых комбинированных подходов представляются перспективными.

A 2017 meta analysis compared surgical resection versus biopsy as the initial surgical management option for a person with a low grade glioma. Results show the evidence is insufficient to make a reliable decision. For high grade gliomas, a 2003 meta analysis compared radiotherapy with radiotherapy and chemotherapy. It showed a small but clear improvement from using chemotherapy with radiotherapy. A 2019 meta analysis suggested that for people with less aggressive gliomas, radiotherapy may increase the risk of long term neurocognitive side effects. Whilst, evidence is uncertain on whether there are long term neurocognitive side effects associated with chemoradiotherapy. A 2013 meta analysis showed that Temozolomide prolongs survival and delays progression, but is associated with an increase in side effects such as blood complications, fatigue, and infection. A mutational analysis of 23 initial low grade gliomas and recurrent tumors from the same patients has challenged the benefits and usage of Temozolomide. The study showed that when lower grade brain tumors of patients are removed and patients are further treated with Temozolomide, 6 out of 10 times the recurrent tumors were more aggressive and acquired alternative and more mutations. As one of the last authors, Costello, stated "They had a 20 to 50 fold increase in the number of mutations. A patient who received surgery alone who might have had 50 mutations in the initial tumor and 60 in the recurrence. But patients who received TMZ might have 2,000 mutations in the recurrence." Further, new mutations were verified to carry known signatures of Temozolomide induced mutations. The research suggests that Temozolomide for the treatment of certain brain tumors should be thoroughly thought. Unjudicious usage of Temozolomide might lower the prognosis of the patients further, or increase their burden. Further understanding of the mechanisms of Temozolomide induced mutations and novel combination approaches could be promising.

Прогноз

Прогноз при глиомах определяется в зависимости от степени злокачественности опухоли по классификации Всемирной организации здравоохранения. Обычно, любая опухоль, классифицируемая как выше I степени ВОЗ (то есть злокачественная, а не доброкачественная), имеет прогноз, ведущий к летальному исходу, варьирующемуся от нескольких лет (II/III степени ВОЗ) до нескольких месяцев (IV степени ВОЗ). Прогноз также может быть уточнен на основании клеточного подтипа, который также может влиять на исход заболевания.

Низкий уровень

Для опухолей низкой степени прогноз несколько более оптимистичен. Пациенты, которым диагностирована глиома низкой степени злокачественности, в 17 раз чаще умирают, чем сопоставимые пациенты в общей популяции. Согласно исследованиям 2014 года, стандартизированный по возрасту 10-летний показатель относительной выживаемости составил 47%. Другое исследование показало медианную выживаемость в 16,7 лет. К сожалению, примерно 70% глиом низкой степени (II степени по классификации ВОЗ) прогрессируют до высокостепенных опухолей в течение 5–10 лет.

Высокий класс

Эта группа включает анапластические астроцитомы и глиобластому мультиформе. В то время как медианная общая выживаемость анапластических глиом (III степень злокачественности по ВОЗ) составляет приблизительно 3 года, глиобластома мультиформе характеризуется низкой медианной общей выживаемостью – около 15 месяцев. Послеоперационная стандартная ежедневная лучевая терапия улучшает выживаемость у взрослых с хорошим функциональным статусом и глиомой высокой степени злокачественности по сравнению с отсутствием послеоперационной лучевой терапии. Гипофракционированная лучевая терапия демонстрирует сопоставимую эффективность в отношении выживаемости по сравнению со стандартной лучевой терапией, особенно у пациентов в возрасте 60 лет и старше с глиобластомой.

Диффузная глиома средней линии

Диффузная средняя глиома (ДМГ), также известная как диффузная внутренняя понтинная глиома (ДИПГ), в основном поражает детей, обычно в возрасте от 5 до 7 лет. Медианная выживаемость при ДИПГ составляет менее 12 месяцев. Хирургическое удаление опухоли обычно невозможно или нецелесообразно при глиомах моста. По своей природе эти опухоли прорастают диффузно по всему стволу мозга, врастая между нормальными нервными клетками. Агрессивная операция может привести к серьезному повреждению нервных структур, жизненно важных для движений рук и ног, движений глаз, глотания, дыхания и даже сознания. Клинические испытания новых лекарственных препаратов не дали положительных результатов. Лечение заболевания в основном сводится к лучевой терапии.

Глиомы с мутацией IDH1 и IDH2

У пациентов с глиомой, несущих мутации в генах IDH1 или IDH2, наблюдается относительно благоприятная выживаемость по сравнению с пациентами с глиомой с диким типом генов IDH1/2. При глиоме III степени по классификации ВОЗ, глиомы с мутациями в IDH1/2 имеют медианную продолжительность жизни около 3,5 лет, в то время как глиомы с диким типом IDH1/2 демонстрируют неблагоприятное течение с медианной общей выживаемостью примерно 1,5 года.