Мидың және жұлынның глиомалары

Кіріспе

Мидың немесе омыртқаның глиальды жасушаларының ісігі

Глиома – мидың немесе омыртқаның глиальды жасушаларында басталатын ісіктің бір түрі. Глиомалар барлық ми ісіктерінің және орталық нерв жүйесі ісіктерінің шамамен 30 пайызын, ал барлық қатерлі ми ісіктерінің 80 пайызын құрайды.

Белгілері мен симптомдары

Глиомалардың симптомдары орталық нерв жүйесінің қай бөлігіне әсер еткеніне байланысты. Ми глиомасы бас ауруы, құсу, ұстамалар және бас ішкі қысымының артуы салдарынан бас сүйегінің жүйкелерінің бұзылуына себеп болуы мүмкін. Көз нерві глиомасы көру қабілетінің жоғалтуына әкелуі мүмкін. Омыртқа миы глиомасы қол-аяқтардағы ауыру, әлсіздік немесе ұю сезіміне шақыруы мүмкін. Глиомалар көбінесе қан арқылы метастаздалмайды, бірақ олар ми-жұлын сұйықтығы арқылы таралып, омыртқа миында "тамшы метастаздарына" әкелуі мүмкін. Төмен дәрежелі глиоманың белгісі ретінде күрделі көру иллюзиялары сипатталған. Егер балада орталық нерв жүйесінің жедел емес бұзылысы болса, оның нәтижесінде бас сүйегінің жүйкелерінің (әсіресе VII бас сүйегінің жүйкесі және төменгі бульбарлық жүйкелер) бұзылулары, ұзын жол белгілері, спастикалыққа байланысты дененің қимылының тұрақсыздығы және мінез-құлқындағы өзгерістер байқалса, онда понтин глиомасы болуы мүмкін.

Тұқым қуалайтын аурулар

Глиомалардың нақты себептері белгілі емес. Нейрофиброматоз (1- және 2-типтері) және туберкулездік склероз кешені сияқты мұрагерлік аурулар олардың пайда болуына жағдай жасайды. Әртүрлі онкогендер глиомалардың дамуына бірлесіп әсер ете алады.

Сәулелену

Ең белгілі қауіп факторы – иондаушы сәулелену, ал компьютерлік томография (КТ) сәулеленуі маңызды себеп болып табылады. Төмен дозадағы иондаушы сәулелену мен глиома қаупі арасындағы байланыстың дозалық тәуелділігі 100 миллигрэй сәулеленуге 55% қауіптің артуына тең. Бұл мүмкін деп есептелді, бірақ бірнеше ірі зерттеулер нақты дәлелдер таппады, бұл мәселе бойынша NIH Ұлттық қатерлі ісіктер институтының шолуы, көптеген сілтемелер және FCC осы тұжырымды растайды. Дегенмен, одан әрі зерттеулер одан да сенімді дәлелдер алу және ешқандай байланыс жоқ екенін анықтау үшін жалғастырылуда (NIH Ұлттық экологиялық денсаулық ғылымдары институтының соңғы баспасөз хабарламасында оң нәтижелер көрсеткен жалғасып жатқан зерттеу туралы айтылды, бірақ бақылау тобының ерте қайтыс болуымен байланысты мәселелер болуы мүмкін).

Цитомегаловирус инфекциясы

Кейбір зерттеулер глиобластомалардың цитомегаловирусымен зарарланғанын көрсеткен, және бұл ісіктердің дамуын үдетуі мүмкін деген ұсыныстар бар. Дегенмен, бұл көзқарас даулы, ал жақында жүргізілген жан-жақты зерттеулер вирустық инфекция мен глиоманың өсуі арасында байланыс табуға мүмкіндік бермеді. Сондай-ақ, бұрынғы зерттеулерге жалған оң антидене бояуынан туындаған қателіктердің әсер еткенін көрсететін деректер де бар.

Ауыл шаруашылығы

Зерттеулер көрсеткендей, фермерлердің арасында глиома ауруының көрсеткіші жалпы халықтан жоғары. 2021 жылғы мета-талдауда 1998 жылдан бері жасалған 52 зерттеудің 40-ы фермерлік қызмет пен ми қатерлі ісігі арасындағы байланысты растады, нәтижелер 1,03-тен 6,53-ке дейін ауытқып, оның 80% глиома екенін көрсетті. Мал шаруашылығы егін шаруашылығымен салыстырғанда қаттырақ тәуекелге ұшыратады. Пестицидтерге ұшырағаны құжатталған фермерлерде ми қатерлі ісігіне шағу қаупі 20%-дан астам. 2022 жылы жарияланған TRACTOR жобасының зерттеуі, 1 036 069 шаруашылық басшысы арасында 1017 ми ісігін қамтыды және шошқа шаруашылығында (HR = 2.28), егін шаруашылығында (HR = 1.28) және жеміс ағаштарын өсіруде (HR = 1.72) глиома қаупінің жоғары екенін көрсетті.

Басқа себептері

Деректер сәулетшілер, жер өлшеушілер, сауда қызметкерлері, ет шабушылары және инженерлерде глиома кездесу жиілігі жоғары екенін көрсетеді.

ДНҚ-ны жөндеу гендерінің тұқым қуалайтын полиморфизмдері

ERCC1, ERCC2 (XPD) және XRCC1 ДНК жөндеу гендерінің полиморфизмдері глиоманың қаупін арттырады. Бұл ДНК зақымдануының өзгеруі немесе жеткіліксіз қалпына келуі глиоманың пайда болуына себеп болатынын көрсетеді. ДНҚ зақымдануы қатерлі ісікке апаратын негізгі себеп болып табылады. ДНҚ-ның артық зақымдануы транслезиялық синтез арқылы мутацияларға әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, ДНК-ның толық емес қалпына келуі эпигенетикалық өзгерістерге немесе эпимутацияларға соқтыруы мүмкін. Мұндай мутациялар мен эпимутациялар клеткаға көбеюге артықшылық бере алады, бұл табиғи іріктеу процесі арқылы қатерлі ісікке әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, кейбір глиобластомаларда MGMT ақуызының жетіспеушілігі басқа эпигенетикалық өзгерістің нәтижесі болады. MGMT протеинінің экспрессиясы MGMT хабаршы РНК-ны тежейтін микроРНК деңгейінің артуына байланысты да төмендеуі мүмкін. Зерттеулер miR 181d микроРНК деңгейінің MGMT протеинінің экспрессиясымен кері байланысты екенін және miR 181d тікелей нысанасы MGMT mRNA 3' UTR (MGMT хабаршы РНК-ның үш праймдік аудармалмаған аймағы) екенін көрсетті. 32 глиоманың әртүрлі түрлерінде басқа ДНК жөндеу ақуызы ERCC1 экспрессиясының эпигенетикалық төмендеуі анықталды. Сыналған 32 глиоманың 17-сінде (53%) ERCC1 протеинінің экспрессиясы төмендеген немесе жоқ болған. 12 глиоманың (37,5%) жағдайында бұл төмендеу ERCC1 промоторының метилирленуіне байланысты болды. ERCC1 протеинінің экспрессиясы төмендеген қалған 5 глиомада бұл ERCC1 экспрессиясына әсер ететін микроРНК-ның эпигенетикалық өзгерісіне байланысты болуы мүмкін. ДНК жөндеу гендерінің экспрессиясы төмендеген кезде, ДНК зақымдануы клеткаларда қалыпты деңгейден жоғары жинақталады, ал мұндай артық зақымданулар мутацияның жиілігін арттырады. Глиомаларда мутациялар көбінесе изоцитрат дегидрогеназа (IDH) 1 немесе 2 гендерінде болады. Бұл мутациялардың бірі (көбінесе IDH1) төмен дәрежелі глиомалардың және екіншілік жоғары дәрежелі глиомалардың шамамен 80%-ында кездеседі. Ван және авторлар IDH1 және IDH2 мутантты жасушалары 2-гидроксиглутарат метаболиттік аралық затты артық өндіретінін, ол гистон және ДНК промотор метилирлеуін өзгертуге маңызды ферменттердің каталитикалық орындарына байланысты екенін көрсетті. Осылайша, IDH1 және IDH2 гендеріндегі мутациялар "ДНК CpG аралы метилирлеуші фенотипі немесе CIMP" құрайды, бұл промотордың гиперметилденуіне және сонымен қатар MGMT және ERCC1 сияқты ісікке қарсы гендердің үндеуіне әкеледі. Коэн және авторлар көрсеткендей, IDH1 немесе IDH2 мутациялары глиоманың канцерогенезінде бастапқы мутациялар ретінде әрекет етеді, бірақ олардың негізгі рөлі әлі анықталмаған. 51 науқасқа жасалған зерттеу, ми глиомасы бар және уақыт өте келе екі немесе одан да көп биопсиядан өткен, IDH1 геніндегі мутацияның p53 мутациясы немесе 1p/19q гетерозигоздығының жоғалуынан бұрын пайда болғанын көрсетті, бұл IDH1 мутациясы ерте бастапқы мутация екенін көрсетеді.

Germ line (inherited) polymorphisms of the DNA repair genes ERCC1, ERCC2 (XPD) and XRCC1 increase the risk of glioma. This indicates that altered or deficient repair of DNA damage contributes to the formation of gliomas. DNA damages are a likely major primary cause of progression to cancer in general. Excess DNA damages can give rise to mutations through translesion synthesis. Furthermore, incomplete DNA repair can give rise to epigenetic alterations or epimutations. Such mutations and epimutations may provide a cell with a proliferative advantage which can then, by a process of natural selection, lead to progression to cancer. In addition, in some glioblastomas, the MGMT protein is deficient due to another type of epigenetic alteration. MGMT protein expression may also be reduced due to increased levels of a microRNA that inhibits the ability of the MGMT messenger RNA to produce the MGMT protein. found, in the glioblastomas without methylated MGMT promoters, that the level of microRNA miR 181d is inversely correlated with protein expression of MGMT and that the direct target of miR 181d is the MGMT mRNA 3'UTR (the three prime untranslated region of MGMT messenger RNA). Epigenetic reductions in expression of another DNA repair protein, ERCC1, were found in an assortment of 32 gliomas. For 17 of the 32 (53%) of the gliomas tested, ERCC1 protein expression was reduced or absent. In the case of 12 gliomas (37.5%) this reduction was due to methylation of the ERCC1 promoter. For the other 5 gliomas with reduced ERCC1 protein expression, the reduction could have been due to epigenetic alterations in microRNAs that affect ERCC1 expression. When expression of DNA repair genes is reduced, DNA damages accumulate in cells at a higher than normal level, and such excess damages cause increased frequencies of mutation. Mutations in gliomas frequently occur in either isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 or 2 genes. One of these mutations (mostly in IDH1) occurs in about 80% of low grade gliomas and secondary high grade gliomas. Wang et al. pointed out that IDH1 and IDH2 mutant cells produce an excess metabolic intermediate, 2 hydroxyglutarate, which binds to catalytic sites in key enzymes that are important in altering histone and DNA promoter methylation. Thus, mutations in IDH1 and IDH2 generate a "DNA CpG island methylator phenotype or CIMP" that causes promoter hypermethylation and concomitant silencing of tumor suppressor genes such as DNA repair genes MGMT and ERCC1. On the other hand, Cohen et al. Thus, IDH1 or IDH2 mutations act as driver mutations in glioma carcinogenesis, though it is not clear by which role they are primarily acting. A study, involving 51 patients with brain gliomas who had two or more biopsies over time, showed that mutation in the IDH1 gene occurred prior to the occurrence of a p53 mutation or a 1p/19q loss of heterozygosity, indicating that an IDH1 mutation is an early driver mutation.

Патофизиология

Жоғары дәрежелі глиомалар – қан тамырларына толы ісіктер және диффузиялық инфильтрацияға бейім. Керісінше, төмен дәрежелі глиомалар баяу өседі, көбінесе көп жылдар бойы, және өсіп, белгілер тудырмаса, емдеусіз қадағалауға болады. Глиомаларда бірнеше пайда болған (мұрагерлік емес) генетикалық мутациялар анықталған. 53-ші оғрықты басушы (p53) белкесі аурудың бастапқы кезеңінде мутацияланады. P53 – ДНК мен жасушалардың көбейуі кезінде ДНК-ның дұрыс көшірілуін қадағалайтын және ДНК өзгеріп, түзетуге келмейтін жағдайда жасушаны (апоптоз) жоятын "геномның сақшысы". P53 мутацияланғанда, басқа мутациялар тірі қалуы мүмкін. Фосфатаза және тензин гомологы (PTEN) – тағы бір оғрықты басушы ген, ол жоғалып немесе мутацияланады. Эпидермалық өсу факторының рецепторы, жасушалардың бөлінуін қалыпты түрде ынталандыратын өсу факторы, күшейіп, жасушалардың тым көп бөлінуіне себеп болады. Осы мутациялардың нәтижесінде жасушалар бақылаусыз бөлінеді, бұл қатерлі ісіктің негізгі белгісі. 2009 жылы IDH1 және IDH2 гендеріндегі мутациялар осы механизмнің бір бөлігі екені және нашар болжаммен байланысты екені анықталды.

Орналасуы бойынша

Глиомалар мидағы тенторий деп аталатын мембрананың үстінде немесе астында орналасуына қарай жіктеледі. Тенторий мидың үлкен жартышарын (жоғары) шашақбас мидан (төмен) бөліп тұрады. Супратенториалды глиомалар тенторийдің үстінде, мидың үлкен жартышарында орналасады және көбінесе ересектерде (70%) кездеседі. Инфратенториалды глиомалар тенторийдің астында, шашақбас мида орналасады және көбінесе балаларда (70%) кездеседі.

Интегралды диагностика

Диффузиялық глиомаларды диагностикалаудың қазіргі заманғы тәсілі негізінен гистопатологиялық зерттеулер мен молекулалық профильді ескереді. Көбінесе емдеу операция, сәулелік терапия және химиотерапияны қамтитын кешенді тәсіл болып табылады. Көптеген пациенттер үшін емдеу тек операциядан немесе тіпті "күтіп бақылаудан" (ісіктің прогрессиясына байланысты араласудың қашан қажетті екенін күту) тұрады. Дәрігерлер пациенттің ісігінің ерекшеліктерін және араласудың салдарына мұқият баға береді, себебі медициналық араласудан айтарлықтай жанама әсерлер болуы мүмкін, соңғы кезде нәтижелерді болжауға бағытталған әрекеттерге қарамастан. Операциядан басқа, сәулелік терапия мен химиотерапия емдеудің негізгі құралдары болып табылады. Сәулелік терапия сыртқы сәулелену түрінде немесе радиохирургия қолданылатын стереотаксикалық тәсілмен жүргізіледі. Темозоломид – бұл амбулаториялық жағдайда оңай қолданылатын және қан-ми тосқауылды тиімді түрде кесіп өтетін кең таралған химиотерапиялық препарат. Қазіргі уақытта клиникалық сынақтарда IDH ингибиторлары, мысалы, Ivosidenib, және жақында бекітілген дендриттік жасушаларға негіделген қатерлі ісік вакцинасы сияқты жаңа емдеулердің кең спектрі зерттелуде. Онколиздік вирустар сияқты эксперименталдық терапиялар клиникалық сынақтарда потенциалды терапиялық пайдасын көрсеткен (бірақ эксперименттік емес жағдайларда қолдануға рұқсат етілмеген).

Рефракторлық ауру

Қайталанатын жоғары сапалы глиобластома үшін жақында жүргізілген зерттеулерде бевацизумаб сияқты тамыр түзілуін тежегіш препараттар дәстүрлі химиотерапиямен бірге қолданылып, үміттендіретін нәтижелер көрсетті.

Салыстырмалы тиімділік

2017 жылғы мета-талдауда төмен дәрежелі глиомасы бар пациентке алғашқы хирургиялық ем ретінде хирургиялық резекция мен биопсия салыстырылды. Нәтижелер, шешім қабылдау үшін жеткіліксіз дәлелдер бар екенін көрсетті. 2003 жылғы мета-талдау жоғары дәрежелі глиомалар үшін радиотерапияны, радиотерапия мен химиотерапияның комбинациясын қарастырды. Химиотерапияны радиотерапиямен бірге қолданудың нәтижесінде шағын, бірақ айқын жақсару байқалды. 2019 жылғы мета-талдау, глиомасы аз агрессивті пациенттерде сәулелік терапия ұзақ мерзімді нейрокогнитивтік әсерлердің қаупін арттыруы мүмкін екенін ұсынды. Химиорадиотерапияның ұзақ мерзімді нейрокогнитивтік әсерлеріне қатысты мәліметтер әлі нақты емес. 2013 жылғы мета-талдау Temozolomide өмірді ұзартатынын және прогрессияны тежейтінін көрсетті, бірақ ол қан түйілу бұзылыстары, шаршау және инфекция сияқты қосымша әсерлермен байланысты. 23 бастапқы төмен дәрежелі глиома мен сол пациенттердегі рецидивтік ісіктердің мутациялық талдауы Temozolomide-дің тиімділігі мен қолданылуын күмәндандырды. Зерттеу көрсеткендей, пациенттердің төмен дәрежелі ми ісіктері алынғаннан кейін және Temozolomide-мен емделгеннен кейін, рецидивтік ісіктердің 6-сы 10 жағдайда агрессивтірек болып, жаңа және көптеген мутацияларды жинады. Соңғы авторлардың бірі Костеллоның айтуынша: "Мутациялар саны 20-дан 50 есеге дейін артты. Тек операция жасаған пациентте бастапқы ісікте 50, ал рецидивте 60 мутация болуы мүмкін. Ал TMZ алған пациенттерде рецидивте 2000 мутацияға дейін жетеді". Бұдан әрі, жаңа мутациялар Temozolomide-дің индукциялаған мутацияларының белгілі «қолтаңбаларын» алып жүретіні анықталды. Зерттеу, Temozolomide-ді белгілі бір ми ісіктерін емдеу үшін мұқият қарастыру қажеттігін көрсетеді. Temozolomide-ді тиімсіз пайдалану пациенттердің жағдайын нашарлатуы немесе олардың жүктемесін арттыруы мүмкін. Temozolomide-дің индукциялаған мутацияларының механизмдерін одан әрі зерттеу және жаңа комбинациялық тәсілдер перспективалы болуы мүмкін.

A 2017 meta analysis compared surgical resection versus biopsy as the initial surgical management option for a person with a low grade glioma. Results show the evidence is insufficient to make a reliable decision. For high grade gliomas, a 2003 meta analysis compared radiotherapy with radiotherapy and chemotherapy. It showed a small but clear improvement from using chemotherapy with radiotherapy. A 2019 meta analysis suggested that for people with less aggressive gliomas, radiotherapy may increase the risk of long term neurocognitive side effects. Whilst, evidence is uncertain on whether there are long term neurocognitive side effects associated with chemoradiotherapy. A 2013 meta analysis showed that Temozolomide prolongs survival and delays progression, but is associated with an increase in side effects such as blood complications, fatigue, and infection. A mutational analysis of 23 initial low grade gliomas and recurrent tumors from the same patients has challenged the benefits and usage of Temozolomide. The study showed that when lower grade brain tumors of patients are removed and patients are further treated with Temozolomide, 6 out of 10 times the recurrent tumors were more aggressive and acquired alternative and more mutations. As one of the last authors, Costello, stated "They had a 20 to 50 fold increase in the number of mutations. A patient who received surgery alone who might have had 50 mutations in the initial tumor and 60 in the recurrence. But patients who received TMZ might have 2,000 mutations in the recurrence." Further, new mutations were verified to carry known signatures of Temozolomide induced mutations. The research suggests that Temozolomide for the treatment of certain brain tumors should be thoroughly thought. Unjudicious usage of Temozolomide might lower the prognosis of the patients further, or increase their burden. Further understanding of the mechanisms of Temozolomide induced mutations and novel combination approaches could be promising.

Болжам

Глиомалардың болжамы науқастың ісігінің Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы жүйесі бойынша қандай дәрежеде екендігіне байланысты айтылады. Әдетте, ДДСҰ I дәрежесінен жоғары дәрежедегі (яғни қатерлі ісік, қатерсіз ісіктен өзгеше) кез келген ісіктің болжамы ақырында өлімге алып келеді, бұл жылдарға (ДДСҰ II/III дәрежесі) немесе айларға (ДДСҰ IV дәрежесі) созылуы мүмкін. Болжам жасушалық субтипке де негізделуі мүмкін, ол да болжамға әсер етеді.

Төменгі дәрежелі

Төмен дәрежелі ісіктер үшін болжам шамалы түрде көңіл көтеріп тұрады. Төмен дәрежелі глиомаға диагнозы қойылған науқастардың өлу ықтималдығы жалпы халықтағы ұқсас науқастарға қарағанда 17 есе жоғары. 2014 жылғы зерттеулерге сәйкес, 10 жылдық стандартталған салыстырмалы өмір сүру көрсеткіші 47% құрады. Тағы бір зерттеуде орташа өмір сүру мерзімі 16.7 жылды құрады. Өкінішке орай, төмен дәрежелі (ДДҰ II дәрежелі) ісіктердің шамамен 70%-ы 5–10 жыл ішінде жоғары дәрежелі ісіктерге өрбиді.

Жоғары дәрежелі

Бұл топқа анапластикалық астроцитомалар және глиобластома мультиформ кіреді. Анапластикалық (ДДҰ III дәрежелі) глиомалардың орташа жалпы өмір сүру ұзақтығы шамамен 3 жылды құрайды, ал глиобластома мультиформның орташа жалпы өмір сүру ұзақтығы шамамен 15 айды құрайды. Операциядан кейін жүргізілетін дәстүрлі күнделікті сәулелік терапия, жақсы функционалдық жағдайдағы және жоғары дәрежелі глиомасы бар ересектерде операциядан кейін сәулелік терапия алмағандармен салыстырғанда өмір сүру ұзақтығын жақсартады. Гипофракцияланған сәулелік терапияның өмір сүруге қатысты тиімділігі дәстүрлі сәулелік терапиямен салыстырғанда ұқсас, әсіресе 60 жасқа және одан жоғары жастағы глиобластомамен ауыратын адамдарда.

Диффузиялық орта сызықты глиома

Диффузиялық орта сызықты глиома (ДМГ), сонымен қатар диффузиялық ішкі көпірлік глиома (ДИПГ) деп те аталады, көбінесе балаларға, әдетте 5-7 жас аралығындағы балаларға әсер етеді. ДИПГ-мен емделушілердің орташа өмір сүру мерзімі 12 айдан кем. Көпірлік глиомалар үшін ісікті хирургиялық жолмен алып тастау әдетте мүмкін емес немесе кеңес берілмейді. Өз табиғаты бойынша, бұл ісіктер ми сабасының бойымен кеңінен таралып, қалыпты жүйке жасушалары арасында өседі. Белсенді хирургиялық араласу қолдар мен аяқтардың қозғалысы, көздің қозғалысы, жұту, тыныс алу және тіпті сана үшін өте маңызды жүйке құрылымдарына ауыр зақым келтіруі мүмкін. Жаңа препараттарды сынау әрекеттері сәтсіз аяқталды. Бұл ауру көбінесе сәулелік терапиямен ғана емделеді.

IDH1 және IDH2 мутациялы глиома

IDH1 немесе IDH2 гендерінде мутациясы бар глиомасы бар пациенттер, IDH1/2 гендері өзгермеген глиомасы бар пациенттерге қарағанда салыстырмалы түрде жақсы өмір сүреді. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДСҰ) III дәрежелі глиомасында IDH1/2 мутациясы бар глиоманың орташа өмір сүру мерзімі шамамен 3,5 жылды құрайды, ал IDH1/2 өзгермеген глиоманың орташа өмір сүру мерзімі нашар, жалпы орташа өмір сүру ұзақтығы шамамен 1,5 жылды құрайды.