Введение
Полупроницаемый капиллярный барьер, обеспечивающий селективный проход компонентов крови в мозг.
Крово-мозговой барьер (КМБ) – это высокоселективный полупроницаемый барьер, образованный эндотелиальными клетками, который регулирует транспорт растворенных веществ и химических соединений между кровеносной системой и центральной нервной системой, тем самым защищая мозг от вредных или нежелательных веществ, содержащихся в крови. Крово-мозговой барьер формируется эндотелиальными клетками стенки капилляра, концевыми ножками астроцитов, окружающих капилляр, и перицитами, встроенными в базальную мембрану капилляра. Эта система обеспечивает прохождение некоторых небольших молекул посредством пассивной диффузии, а также селективный и активный транспорт различных питательных веществ, ионов, органических анионов и макромолекул, таких как глюкоза и аминокислоты, которые необходимы для нормальной функции нервной системы. Крово-мозговой барьер ограничивает проникновение патогенов, диффузию растворенных веществ из крови и крупных или гидрофильных молекул в спинномозговую жидкость, при этом обеспечивая диффузию гидрофобных молекул (O2, CO2, гормоны) и небольших неполярных молекул. Клетки барьера активно транспортируют продукты метаболизма, такие как глюкоза, через барьер, используя специфические транспортные белки. Барьер также ограничивает прохождение периферических иммунных факторов, таких как сигнальные молекулы, антитела и иммунные клетки, в ЦНС, тем самым изолируя мозг от повреждений, вызванных периферическими иммунными реакциями. В отличие от этого, специализированные структуры мозга, участвующие в сенсорной и секреторной интеграции в нейронных цепях мозга – округло-желудочковые органы и хориоидное сплетение – обладают высокопроницаемыми капиллярами.
Структура
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) возникает в результате селективности плотных соединений между эндотелиальными клетками мозговых капилляров, ограничивающих прохождение растворенных веществ. Проекции клеток астроцитов, называемые астроцитарными ножками (также известные как "глиальный лимит"), окружают эндотелиальные клетки ГЭБ, обеспечивая биохимическую поддержку этим клеткам. ГЭБ отличается от довольно похожей барьера "кровь-спинномозговая жидкость", который является функцией хориоидных клеток хориоидного сплетения, и от барьера "кровь-сетчатка", который можно рассматривать как часть целого ряда подобных барьеров. Не все сосуды в мозге человека проявляют свойства ГЭБ. К примерам этого относятся окружнокамерные органы, крыша третьего и четвертого желудочков, капилляры в шишковидной железе, расположенной на крыше диэнцефалона, и сама шишковидная железа. Шишковидная железа секретирует гормон мелатонин "непосредственно в системный кровоток", поэтому мелатонин не подвержен влиянию гематоэнцефалического барьера.
Разработка
К моменту рождения гематоэнцефалический барьер, по-видимому, уже функционирует. P-гликопротеин, транспортер, уже присутствует в эмбриональном эндотелии. Измерение поглощения мозгом различных веществ, переносимых кровью, показало, что эндотелиальные клетки новорожденных функционально схожи с клетками взрослых, что свидетельствует о функционировании селективного гематоэнцефалического барьера при рождении. У мышей потеря клаудина-5 в процессе развития приводит к летальному исходу и вызывает селективное ослабление гематоэнцефалического барьера.
Функция
Кроваво-мозговой барьер эффективно защищает ткани мозга от циркулирующих патогенов и других потенциально токсичных веществ. Соответственно, кровяные инфекции мозга встречаются редко. В некоторых случаях препарат необходимо вводить непосредственно в спинномозговую жидкость, где он может проникнуть в мозг, преодолевая гематоспинномозговой барьер.
Циркумвентрикулярные органы
Циркумвентрикулярные органы (ЦВО) – это отдельные структуры, расположенные вблизи четвертого или третьего желудочка мозга, характеризующиеся плотными капиллярными сетями с проницаемыми эндотелиальными клетками, в отличие от клеток гематоэнцефалического барьера. К ЦВО с высокопроницаемыми капиллярами относятся область postrema, подбугорный орган, сосудистый орган терминальной пластинки, срединная возвышенность, шишковидная железа и три доли гипофиза. Проницаемые капилляры сенсорных ЦВО (область postrema, подбугорный орган, сосудистый орган терминальной пластинки) обеспечивают быстрое обнаружение циркулирующих сигналов в системной крови, в то время как капилляры секреторных ЦВО (срединная возвышенность, шишковидная железа, доли гипофиза) облегчают транспорт сигналов, синтезированных в мозге, в кровоток.
Специализированные проницаемые зоны
Пограничные зоны между тканями мозга "за" гематоэнцефалическим барьером и зонами, "открытыми" для сигналов крови в определенных ЦВО, содержат специализированные гибридные капилляры, которые более проницаемы, чем типичные капилляры мозга, но не столь проницаемы, как капилляры ЦВО. Такие зоны существуют на границе области postrema – ядра одиночного тракта (NTS) и медианного возвышения – дугообразного ядра гипоталамуса. Эти зоны, по-видимому, функционируют как зоны быстрого транзита для структур мозга, участвующих в различных нейронных цепях, таких как NTS и дугообразное ядро, для получения сигналов крови, которые затем передаются в нейронные выходы. В своей нейропротекторной роли гематоэнцефалический барьер препятствует доставке в мозг многих потенциально важных диагностических и терапевтических агентов. Терапевтические молекулы и антитела, которые в противном случае могли бы быть эффективными в диагностике и терапии, не проникают через ГЭБ в достаточных количествах для достижения клинической эффективности. Механизмы доставки лекарств в мозг включают прохождение "через" или "за" ГЭБ. Методы доставки лекарственного средства в мозг в единичных дозах через ГЭБ включают его разрушение осмотическими средствами или биохимически с использованием вазоактивных веществ, таких как брадикинин, или даже локализованное воздействие высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU). Другие методы преодоления ГЭБ могут включать использование эндогенных транспортных систем, включая переносчики, опосредованные носителями, такие как переносчики глюкозы и аминокислот, рецептор-опосредованный транцитоз для инсулина или трансферрина, и блокирование активных эффлюксных транспортеров, таких как P-гликопротеин.
Наночастицы
Нанотехнологии изучаются на предварительном этапе в связи с их потенциалом для облегчения доставки лекарственных препаратов через ГЭБ. Капиллярные эндотелиальные клетки и ассоциированные с ними перициты могут быть изменены в опухолях, а гематоэнцефалический барьер может быть нарушен при опухолях мозга. Жирорастворимые молекулы массой менее 400 дальтон могут свободно проникать через ГЭБ посредством пассивной диффузии, опосредованной липидами.
История
В 1898 году было проведено исследование, в ходе которого было обнаружено, что низкая концентрация "желчных солей" не оказывала влияния на поведение животных при введении в кровь. Таким образом, согласно теории, соли не проникали в мозг. Два года спустя, в 1900 году, Макс Левандовский, возможно, впервые использовал термин "гематоэнцефалический барьер", имея в виду гипотетическую полупроницаемую мембрану. Существуют споры относительно авторства термина "гематоэнцефалический барьер", поскольку его часто приписывают Левандовскому, однако в его работах он не встречается. Вероятно, создателем термина была Лина Стерн. Стерн была русской ученой, публиковавшей свои работы на русском и французском языках. Языковой барьер между ее публикациями и англоязычными учеными мог сделать ее вклад в создание термина менее известным. В то же время бактериолог Пол Эрлих изучал окрашивание – процедуру, используемую во многих микроскопических исследованиях для визуализации мелких биологических структур с помощью химических красителей. Когда Эрлих вводил некоторые из этих красителей (в частности, анилиновые красители, которые широко использовались в то время), краситель окрашивал все органы некоторых видов животных, за исключением мозга. Тогда Эрлих объяснял отсутствие окрашивания мозга тем, что он просто не поглощал краситель в достаточном количестве. Однако в более позднем эксперименте, проведенном в 1913 году Эдвином Голдманом (одним из учеников Эрлиха), краситель был введен непосредственно в спинномозговую жидкость мозга животных. Было обнаружено, что мозг окрашивался, а остальное тело – нет, что демонстрировало наличие компартментализации между ними. В то время считалось, что сами кровеносные сосуды отвечают за барьер, поскольку видимой мембраны обнаружить не удалось.