Пренатальная диагностика и скрининг плода

Пренатальное тестирование: выявление генетических заболеваний и пороков развития плода. Скрининг, диагностика, риски беременности – всё о здоровье будущего ребенка.

19 мин чтения

100%

Источник: Prenatal testing — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Анализ плода на наличие заболеваний или состояний

Пренатальное тестирование – это инструмент, который может быть использован для выявления некоторых врожденных дефектов на различных стадиях до рождения. Пренатальное тестирование включает в себя пренатальный скрининг и пренатальную диагностику, являющиеся аспектами дородового наблюдения, направленными на выявление проблем с беременностью как можно раньше. Это могут быть анатомические и физиологические проблемы со здоровьем зиготы, эмбриона или плода, как до начала беременности (например, при преимплантационной генетической диагностике), так и на самых ранних стадиях гестации. Скрининг позволяет выявить такие проблемы, как дефекты нервной трубки, хромосомные аномалии и мутации генов, приводящие к генетическим нарушениям и врожденным дефектам, таким как spina bifida (расщепление позвоночника), волчья пасть, синдром Дауна, трисомия 18, болезнь Тея-Сакса, серповидноклеточная анемия, талассемия, муковисцидоз, мышечная дистрофия и синдром ломкой Х-хромосомы. Некоторые тесты предназначены для выявления проблем, в первую очередь влияющих на здоровье матери, например, PAPP-A для выявления преэклампсии или тесты на толерантность к глюкозе для диагностики гестационного диабета. Скрининг также может выявить анатомические дефекты, такие как гидроцефалия, аненцефалия, пороки сердца и синдром амниотических перетяжек. Пренатальный скрининг направлен на выявление проблем в большой популяции с использованием доступных и неинвазивных методов. Пренатальная диагностика фокусируется на получении более подробной информации после обнаружения конкретной проблемы и иногда может быть более инвазивной. Наиболее распространенными процедурами скрининга являются рутинные ультразвуковые исследования, анализы крови и измерение артериального давления. К распространенным диагностическим процедурам относятся амниоцентез и биопсия хориона. В некоторых случаях тесты проводятся для определения, будет ли произведено прерывание беременности, хотя врачи и пациенты также считают полезным раннее диагностирование беременности высокого риска, чтобы роды могли быть запланированы в многопрофильном медицинском центре, где ребенку будет оказана соответствующая помощь. В последние годы пренатальное тестирование все больше ориентируется на неинвазивные методы определения риска генетических нарушений у плода. Быстрый прогресс современных высокопроизводительных молекулярных технологий в сочетании с открытием внеклеточной фетальной ДНК (cffDNA) в плазме матери привел к разработке новых методов определения хромосомных анеуплоидий плода. Этот вид тестирования называется неинвазивным пренатальным тестированием (НИПТ) или неинвазивным пренатальным скринингом. Однако инвазивные процедуры остаются важными, особенно благодаря своей диагностической ценности при подтверждении положительных неинвазивных результатов и выявлении генетических нарушений. Врожденные дефекты встречаются с частотой от 1 до 6%.

Prenatal testing is a tool that can be used to detect some birth defects at various stages prior to birth. Prenatal testing consists of prenatal screening and prenatal diagnosis, which are aspects of prenatal care that focus on detecting problems with the pregnancy as early as possible. These may be anatomic and physiologic problems with the health of the zygote, embryo, or fetus, either before gestation even starts (as in preimplantation genetic diagnosis) or as early in gestation as practicable. Screening can detect problems such as neural tube defects, chromosome abnormalities, and gene mutations that would lead to genetic disorders and birth defects, such as spina bifida, cleft palate, Down syndrome, trisomy 18, Tay–Sachs disease, sickle cell anemia, thalassemia, cystic fibrosis, muscular dystrophy, and fragile X syndrome. Some tests are designed to discover problems which primarily affect the health of the mother, such as PAPP A to detect pre eclampsia or glucose tolerance tests to diagnose gestational diabetes. Screening can also detect anatomical defects such as hydrocephalus, anencephaly, heart defects, and amniotic band syndrome. Prenatal screening focuses on finding problems among a large population with affordable and noninvasive methods. Prenatal diagnosis focuses on pursuing additional detailed information once a particular problem has been found, and can sometimes be more invasive. The most common screening procedures are routine ultrasounds, blood tests, and blood pressure measurement. Common diagnosis procedures include amniocentesis and chorionic villus sampling. In some cases, the tests are administered to determine if the fetus will be aborted, though physicians and patients also find it useful to diagnose high risk pregnancies early so that delivery can be scheduled in a tertiary care hospital where the baby can receive appropriate care. Prenatal testing in recent years has been moving towards non invasive methods to determine the fetal risk for genetic disorders. The rapid advancement of modern high performance molecular technologies along with the discovery of cell free fetal DNA (cffDNA) in maternal plasma has led to new methods for the determination of fetal chromosomal aneuploidies. This type of testing is referred to as non invasive prenatal testing (NIPT) or as non invasive prenatal screening. Invasive procedures remain important, though, especially for their diagnostic value in confirming positive non invasive findings and detecting genetic disorders. Birth defects have an occurrence between 1 and 6%.

Скрининг материнской сыворотки

Скрининг сыворотки матери во время первого триместра позволяет определять уровни свободного β-ХГЧ, PAPP-A, интактного или бета-ХГЧ, или h-ХГЧ в сыворотке женщины и комбинировать эти данные с измерением толщины нухальной складки (ТНС). Некоторые учреждения также оценивают наличие носовой кости плода при ультразвуковом исследовании. Скрининг сыворотки матери во втором триместре (AFP-скрининг, тройной тест, четверной тест или пента-скрининг) позволяет определять уровни альфа-фетопротеина, β-ХГЧ, ингибина А, эстриола и h-ХГЧ (гипергликозилированного ХГЧ) в сыворотке женщины. Тройной тест измеряет уровни АФП, эстриола и бета-ХГЧ в сыворотке с чувствительностью 70% и частотой ложноположительных результатов 5%. В некоторых регионах США он дополняется четверным тестом (добавление ингибина А в панель, что обеспечивает чувствительность 81% и частоту ложноположительных результатов 5% при выявлении синдрома Дауна при проведении в 15–18 недель беременности). Биомаркеры PAPP-A и β-ХГЧ, по-видимому, изменяются при беременности, наступившей в результате ИКСИ, что приводит к более высокой частоте ложноположительных результатов. Разработаны корректирующие коэффициенты, которые следует использовать при скрининге на синдром Дауна в одноплодных беременностях после ИКСИ, однако при многоплодных беременностях такие коэффициенты не были полностью установлены. Компьютерная прогностическая модель показывает, что во время беременности происходит интенсивный и разнообразный транспорт фето-материнских белков, который можно легко обнаружить неинвазивно в цельной крови матери. Этот вычислительный подход позволил преодолеть основное ограничение – избыток материнских белков, мешающих обнаружению белков плода, при протеомном анализе крови матери. Включение ранее идентифицированных транскриптов генов плода из цельной крови матери в компьютерную прогностическую модель помогло разработать комплексную протеомную сеть новорожденного. Также было показано, что белки плода, обнаруженные в крови беременной женщины, происходят из различных тканей и органов развивающегося плода. Протеомические сети развития доминируют в функциональной характеристике прогнозируемых белков, что демонстрирует потенциальное клиническое применение этой технологии для мониторинга нормального и аномального развития плода. Различия в метилировании специфических последовательностей ДНК между матерью и плодом могут быть использованы для идентификации специфической ДНК плода в кровотоке матери. В исследовании, опубликованном в онлайн-версии журнала Nature 6 марта 2011 года, группа исследователей из Греции и Великобритании, используя эту неинвазивную методику, установила правильный диагноз в 14 случаях трисомии 21 (синдрома Дауна) и в 26 нормальных случаях. Исследование, использующее массивное параллельное секвенирование и предназначенное только для выявления трисомии 21, успешно обнаружило 209 из 212 случаев (98,6%) с 3 ложноположительными результатами в 1471 беременности (0,2%).

First trimester maternal serum screening can check levels of free β hCG, PAPP A, intact or beta hCG, or h hCG in the woman's serum, and combine these with the measurement of nuchal translucency (NT). Some institutions also look for the presence of a fetal nasalbone on the ultrasound. Second trimester maternal serum screening (AFP screening, triple screen, quad screen, or penta screen) can check levels of alpha fetoprotein, β hCG, inhibin A, estriol, and h hCG (hyperglycosolated hCG) in the woman's serum. The triple test measures serum levels of AFP, estriol, and beta hCG, with a 70% sensitivity and 5% false positive rate. It is complemented in some regions of the United States, as the Quad test (adding inhibin A to the panel, resulting in an 81% sensitivity and 5% false positive rate for detecting Down syndrome when taken at 15–18 weeks of gestational age). The biomarkers PAPP A and β hCG seem to be altered for pregnancies resulting from ICSI, causing a higher false positive rate. Correction factors have been developed and
should be used when screening for Down's syndrome in singleton pregnancies after ICSI, but in twin pregnancies such correction factors have not been fully elucidated. Computational predictive model shows that extensive and diverse feto maternal protein trafficking occurs during pregnancy and can be readily detected non invasively in maternal whole blood. This computational approach circumvented a major limitation, the abundance of maternal proteins interfering with the detection of fetal proteins, to fetal proteomic analysis of maternal blood. Entering fetal gene transcripts previously identified in maternal whole blood into a computational predictive model helped develop a comprehensive proteomic network of the term neonate. It also shows that the fetal proteins detected in pregnant woman's blood originate from a diverse group of tissues and organs from the developing fetus. Development proteomic networks dominate the functional characterization of the predicted proteins, illustrating the potential clinical application of this technology as a way to monitor normal and abnormal fetal development. The difference in methylation of specific DNA sequences between mother and fetus can be used to identify fetal specific DNA in the blood circulation of the mother. In a study published in the March 6, 2011, online issue of Nature, using this non invasive technique a group of investigators from Greece and UK achieved correct diagnosis of 14 trisomy 21 (Down syndrome) and 26 normal cases. Using massive parallel sequencing, a study testing for trisomy 21 only, successfully detected 209 of 212 cases (98.6%) with 3 false positives in 1,471 pregnancies (0.2%).

Ультразвуковое изображение и маркеры сыворотки крови в качестве показаний для генетического тестирования

Ультразвуковое исследование позволяет провести скрининг на выявление пороков развития плода, таких как синдром Дауна (трисомия 21), синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13), путем измерения толщины нáучного пространства (ТНП). На основании результатов ТНП матери можно предложить инвазивный диагностический тест для выявления хромосомных аномалий плода. Маркеры сыворотки используются аналогичным образом для определения беременности, требующей дальнейшего обследования. При подозрении на хромосомные аномалии по результатам ТНП или анализа маркеров сыворотки на образцах ткани плода или плаценты могут быть проведены следующие генетические исследования: межфазная флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), количественная ПЦР и прямое приготовление хромосом из хорионических ворсин.

Проверка на наличие носителей

Скрининг носительства – это общий ДНК-тест, использующий образец крови или мазок с внутренней стороны щеки для определения, являются ли родители носителями определенных генетических состояний. Этот тест можно проводить в любое время, независимо от того, планируют ли будущие родители завести семью или уже беременны. Существуют различные типы скринингов носительства, которые проверяют на все большее количество генетических аномалий. Скрининг на один ген/состояние проверяет конкретное состояние, в то время как расширенный скрининг носительства проверяет на наличие сотен различных аномалий, которые могут быть унаследованы плодом. Также доступны тесты на три гена/состояния и тесты, специфичные для определенной этнической группы. В случае положительного результата теста часто рекомендуется дополнительное обследование, поскольку тест на носительство лишь определяет, является ли родитель носителем, а не то, был ли ген передан плоду. Мета-анализ, оценивавший эффективность использования плацентарной ацеллюлярной ДНК из материнской крови для скрининга на анеуплоидии, показал, что эта методика выявляет трисомию 13 в 99% случаев, трисомию 18 в 98% случаев и трисомию 21 в 99% случаев. Неудачи при проведении тестов с использованием плацентарной ацеллюлярной ДНК чаще встречаются у плодов с трисомией 13 и трисомией 18, но не с трисомией 21. Предыдущие исследования показали повышенные уровни ацеллюлярной плацентарной ДНК при трисомии 13 и 21 в материнской сыворотке по сравнению с женщинами с нормальной (евплоидной) беременностью. Однако повышение уровня ацеллюлярной ДНК при трисомии 18 не наблюдалось.

Взятие проб хорионовых вилл (CVS)

CVS – это инвазивный диагностический тест, который можно провести в первом триместре беременности для тех, кто хочет выявить или имеет повышенный риск передачи хромосомных аномалий. Образец ткани плаценты получают через брюшную стенку с помощью иглы или через влагалище, вводя катетер/шприц в шейку матки, при этом процедура контролируется ультразвуком. Положительные результаты CVS требуют подтверждения анализами крови. Вариант метода ПЦР, известный как амплификация зондов, зависящая от мультиплексной лигации (MLPA), нацеленный на ДНК, успешно используется для диагностики анеуплоидии плода как хромосомный или генно-специфический анализ.

Секвенция дробовика

ДНК, свободная от клеток плода, была непосредственно секвенирована с использованием технологии секвенирования случайных фрагментов (дробовика). В одном исследовании ДНК была получена из плазмы крови восемнадцати беременных женщин. Далее проводилось картирование хромосом на основе количественной оценки фрагментов. Это было выполнено с применением передовых методов секвенирования ДНК, что позволило осуществить параллельное секвенирование ДНК плода. Подсчитывалось количество последовательностей, сопоставленных с каждой хромосомой. Обнаружение избытка или недостатка фрагментов в какой-либо из хромосом указывало на анеуплоидию плода. С помощью этого метода секвенирования случайных фрагментов удалось успешно идентифицировать трисомию 21 (синдром Дауна), трисомию 18 (синдром Эдвардса) и трисомию 13 (синдром Патау). Этот метод неинвазивной диагностики сейчас активно внедряется в практику и продолжает исследоваться. Однако, биопсия хориона, полученная трансцервикальным путем, сопряжена со значительно более высоким риском полной потери беременности (относительный риск 1,40; 95% доверительный интервал 1,09–1,81) и спонтанного выкидыша (риск 9,4%; относительный риск 1,50; 95% доверительный интервал 1,07–2,11) по сравнению с амниоцентезом во втором триместре. Если неинвазивный скрининг указывает на повышенный риск хромосомной или генетической аномалии, для получения дополнительной информации может быть использован более инвазивный метод. В случае дефектов нервной трубки, детальное ультразвуковое исследование позволяет поставить окончательный диагноз неинвазивно. Одним из основных преимуществ неинвазивного пренатального тестирования является очень низкая вероятность ложноположительного результата. Эта точность особенно важна для беременной женщины, поскольку благодаря высокой чувствительности и специфичности теста, особенно при диагностике синдрома Дауна, можно избежать инвазивных процедур, связанных с риском выкидыша.

Первый триместр

При раннем обращении по поводу беременности, примерно на 6-й неделе, может быть предложено раннее ультразвуковое исследование для подтверждения гестационного возраста эмбриона и определения, одноплодная или многоплодная беременность, однако такое исследование не позволяет выявить распространенные пороки развития. Может быть предоставлена подробная информация о возможностях пренатального скрининга и диагностики. Примерно на 11–13 неделе может быть предложено исследование толщины нухальной складки (ТН), которое можно комбинировать с анализом крови на PAPP-A и бета-ХГЧ – два сывороточных маркера, связанных с хромосомными аномалиями, в рамках так называемого комбинированного теста первого триместра. Результаты анализа крови затем объединяются с измерениями толщины нухальной складки, возрастом матери и гестационным возрастом плода для расчета вероятности синдрома Дауна, трисомии 18 и трисомии 13. Комбинированный тест первого триместра имеет чувствительность (то есть вероятность выявления аномалий) 82–87% и частоту ложноположительных результатов около 5%. Также в первом триместре беременности доступно исследование внеклеточной ДНК плода.

Второй триместр

Сканирование аномалий проводится между 18 и 22 неделями гестационного возраста. Международное общество ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISUOG) рекомендует проводить это ультразвуковое исследование в рамках стандартного пренатального наблюдения для измерения плода, чтобы своевременно выявлять нарушения роста в дальнейшем, а также для оценки наличия врожденных пороков развития и многоплодной беременности (например, двойни). Сканирование позволяет выявить аненцефалию, открытую спинномозговую грыжу, волчью пасть, диафрагмальную грыжу, гастрошизис, омфалоцеле, врожденный порок сердца, двустороннюю почечную аплазию, остеохондродисплазию, синдром Эдвардса и синдром Патау. Во втором триместре может быть выполнен анализ крови Quad (тройной тест считается устаревшим, однако в некоторых штатах, таких как Миссури, где Medicaid покрывает только тройной тест, пациенты обычно получают именно его). При интегрированном скрининге проводятся как комбинированный тест первого триместра, так и тройной/четверной тест, а отчет формируется только после анализа результатов обоих тестов. Однако пациенты могут не захотеть ждать между этими двумя этапами обследования. При последовательном скрининге первый отчет выдается после получения образца из первого триместра, а окончательный – после получения образца из второго триместра. При условном скрининге пациенты с очень высоким или очень низким риском получают отчет после получения образца из первого триместра. Только пациенты со средним уровнем риска (оценка риска от 1:50 до 1:2000) будут направлены на сдачу образца во втором триместре, после чего им будет предоставлен отчет, объединяющий данные из обоих образцов сыворотки крови и измерения NT. Комбинированный тест первого триместра и тройной/четверной тест вместе обладают чувствительностью 88–95% при 5% вероятности ложноположительного результата для синдрома Дауна, хотя их также можно анализировать для достижения 90% чувствительности при 2% вероятности ложноположительного результата. В заключение, пациентам, которым не проводилось УЗИ в первом триместре, все равно может быть предложен интегрированный сывороточный тест, включающий измерение уровня PAPP-A в сыворотке крови в первом триместре и последующее проведение четверного теста во втором триместре. Это обеспечивает чувствительность 85–88% и 5% вероятность ложноположительного результата для синдрома Дауна. Кроме того, пациент может полностью отказаться от скрининга в первом триместре и пройти только четверной тест во втором триместре, с чувствительностью 81% для синдрома Дауна и 5% вероятностью ложноположительного результата.

The anomaly scan is performed between 18 and 22 weeks of gestational age. The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) recommends that this ultrasound is performed as a matter of routine prenatal care, to measure the fetus so that growth abnormalities can be recognized quickly later in pregnancy, and to assess for congenital malformations and multiple pregnancies (i. e. twins). The scan can detect anencephaly, open spina bifida, cleft lip, diaphragmatic hernia, gastroschisis, omphalocele, congenital heart defect, bilateral renal agenesis, osteochondrodysplasia, Edwards syndrome, and Patau syndrome. A second trimester Quad blood test may be taken (the Triple test is widely considered obsolete but in some states, such as Missouri, where Medicaid only covers the Triple test, that's what the patient typically gets). With integrated screening, both a First Trimester Combined Test and a Triple/Quad test is performed, and a report is only produced after both tests have been analyzed. However patients may not wish to wait between these two sets of tests. With sequential screening, a first report is produced after the first trimester sample has been submitted, and a final report after the second sample. With contingent screening, patients at very high or very low risks will get reports after the first trimester sample has been submitted. Only patients with moderate risk (risk score between 1:50 and 1:2000) will be asked to submit a second trimester sample, after which they will receive a report combining information from both serum samples and the NT measurement. The First Trimester Combined Test and the Triple/Quad test together have a sensitivity of 88–95% with a 5% false positive rate for Down syndrome, though they can also be analyzed in such a way as to offer a 90% sensitivity with a 2% false positive rate. Finally, patients who do not receive an NT ultrasound in the 1st trimester may still receive a Serum Integrated test involving measuring PAPP A serum levels in the 1st trimester and then doing a Quad test in the 2nd trimester. This offers an 85–88% sensitivity and 5% false positive rate for Down syndrome. Also, a patient may skip the 1st trimester screening entirely and receive only a 2nd trimester Quad test, with an 81% sensitivity for Down syndrome and 5% false positive rate.

Третий триместр

Пренатальное тестирование в третьем триместре обычно направлено на благополучие матери и снижение заболеваемости и смертности плода. Может быть предложено обследование на стрептококковую инфекцию группы B (также называемую стрептококком группы B), которая является основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных. Стрептококковая инфекция группы B – это инфекция, которая может передаться ребенку во время родов. Вагинальный скрининг на стрептококк группы B проводится между 34 и 37 неделями беременности, чтобы женщины, у которых обнаружена эта бактерия, могли получить лечение до родов. В течение третьего триместра некоторые медицинские учреждения могут требовать оценку уровня гемоглобина и гематокрита, серологическое исследование на сифилис и скрининг на ВИЧ. Также, перед родами фиксируется оценка положения плода и его предполагаемого веса.

В Европе

Пренатальная диагностика (ПДД) разрешена во всей Европе, за исключением Ирландии. Восемь (8) стран не имеют законодательства, регулирующего этот вопрос. Однако существуют различия между странами. Например, в Польше срок проведения ПДД установлен в 22 недели. В Мальте парламентский комитет по социальным вопросам в своем отчете 2005 года указал, что ПДД должна допускаться только при состояниях, для которых существуют методы лечения. Тем не менее, во всех странах запрещена ПДД в немедицинских целях (например, для определения пола ребенка).

Во Франции

Статья L2131 1 Кодекса общественного здравоохранения, основанная на законе о биоэтике июля 2011 года, определяет пренатальную диагностику как медицинские практики, включая акушерское и фетальное ультразвуковое исследование, направленные на выявление особенно тяжелого состояния эмбриона или плода внутриутробно. Закон обязывает предоставлять беременным женщинам четкую информацию об этих методах, чтобы они могли "оценить риск наличия у эмбриона или плода состояния, которое может повлиять на течение или ведение беременности".

Негенетическое пренатальное тестирование

Родителям необходимо принимать обоснованные решения о скрининге, диагностике и любых действиях, которые должны быть предприняты в результате. Многие скрининговые тесты неточны, поэтому один тревожный результат часто приводит к дополнительным, более инвазивным тестам. Если пренатальное тестирование подтверждает серьезную инвалидность, многим родителям приходится решать, продолжать беременность или прибегнуть к аборту. "Возможность" скрининга превращается в неожиданное требование принять решение. См. незаконный аборт. При некоторых генетических состояниях, например, при муковисцидозе, аномалию можно обнаружить только при получении ДНК от плода. Обычно для этого требуется инвазивный метод. Ультразвуковое исследование плода, которое считается скрининговым тестом, иногда может не выявить незначительные аномалии. Например, исследования показывают, что детальное ультразвуковое исследование во втором триместре беременности, также называемое УЗИ 2 уровня, может обнаружить около 97% дефектов нервной трубки, таких как расщелина позвоночника. Результаты УЗИ также могут показывать "мягкие маркеры", такие как эхогенный внутрисердечный очаг или киста хориоидного сплетения, которые обычно являются нормой, но могут быть связаны с повышенным риском хромосомных аномалий. Другие скрининговые тесты, такие как тест Quad, также могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Даже если результаты теста Quad положительные (или, точнее, если тест Quad дает результат, показывающий риск аномалии хотя бы 1 к 270), обычно беременность протекает нормально, но предлагаются дополнительные диагностические тесты. Стоит учитывать, что синдром Дауна встречается примерно в 1 из 400 беременностей; если провести скрининг 4000 беременностей с помощью теста Quad, вероятно, будет 10 беременностей с синдромом Дауна, из которых тест Quad, с его чувствительностью 80%, определит как высокорискованные 8 из них. Тест Quad также покажет, что 5% (~200) из 3990 здоровых женщин находятся в группе высокого риска. Таким образом, примерно 208 женщинам сообщат о высоком риске, но после проведения инвазивного тестирования только у 8 (или 4% группы высокого риска) подтвердится положительный результат, а 200 (96%) узнают, что их беременность протекает нормально. Поскольку вероятность выкидыша при амниоцентезе составляет около 0,5%, одна из этих 200 здоровых беременностей может закончиться выкидышем из-за инвазивной процедуры. Между тем, из 3792 женщин, которым тест Quad показал низкий риск, у 2 из них родится ребенок с синдромом Дауна. Поэтому считается, что тест Quad имеет положительную прогностическую ценность (ППЦ) 4%, поскольку только у 4% женщин, которым скрининговый тест показал "высокий риск", действительно есть пораженный плод. Остальные 96% женщин, которым сообщили о "высоком риске", узнают, что их беременность протекает нормально. Для сравнения, в тех же 4000 женщин скрининговый тест с чувствительностью 99% и частотой ложноположительных результатов 0,5% выявит все 10 положительных результатов, сообщив 20 здоровым женщинам о положительном результате. Таким образом, 30 женщин пройдут подтверждающую инвазивную процедуру, и у 10 из них (33%) подтвердится положительный результат, а 20 узнают, что их беременность протекает нормально. Из 3970 женщин, которым скрининг показал отрицательный результат, ни у одной не родится ребенок с патологией. Следовательно, такой скрининг будет иметь ППЦ 33%. Фактический уровень ложноположительных результатов для теста Quad (а также комбинированного, интегрированного тестов 1 триместра и т.д.) превышает 5%. 5% – это показатель, полученный в крупных клинических исследованиях, проведенных ведущими исследователями и врачами, где все УЗИ выполнялись хорошо обученными специалистами, а гестационный возраст плода рассчитывался максимально точно. В реальной практике, где расчет гестационного возраста может быть менее точным, формулы, генерирующие оценку риска пациента, менее надежны, и частота ложноположительных результатов может быть выше, даже 10%. Из-за низкой точности традиционных скрининговых тестов 5–10% женщин, особенно пожилых, выбирают инвазивное тестирование, даже если получили низкий балл риска по результатам скрининга. Пациентка, получившая оценку риска 1:330, хотя технически и относится к группе низкого риска (поскольку пороговое значение для высокого риска обычно составляет 1:270), может быть более склонна к проведению подтверждающего инвазивного теста. С другой стороны, пациентка, получившая оценку риска 1:1000, скорее всего, успокоится, полагая, что ее беременность протекает нормально. Как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты оказывают значительное влияние на пару, когда им сообщают результат или когда рождается ребенок. Диагностические тесты, такие как амниоцентез, считаются очень точными в отношении тех дефектов, которые они проверяют, хотя даже эти тесты не идеальны, с заявленной частотой ошибок 0,2% (часто из-за редких аномалий, таких как мозаицизм по синдрому Дауна, когда только некоторые клетки плода/плаценты несут генетическую аномалию). Повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП) в материнской сыворотке указывает на повышенный риск анэнцефалии и открытой спинномозговой грыжи. Этот скрининг обладает чувствительностью 80% и 90% для спинномозговой грыжи и анэнцефалии соответственно. Уровень ацетилхолинэстеразы и АФП в амниотической жидкости более чувствительны и специфичны, чем АФП, в прогнозировании дефектов нервной трубки. Многие специалисты по материнско-плодовому скринингу даже не проводят тест АФП для своих пациенток, поскольку выполняют детальное УЗИ всем пациенткам во втором триместре, которое имеет 97% чувствительность для выявления дефектов нервной трубки, таких как анэнцефалия и открытая спинномозговая грыжа. Проведение тестов для определения возможных врожденных дефектов является обязательным во всех штатах США. Несвоевременное выявление проблем может иметь опасные последствия как для матери, так и для ребенка. Врачи-гинекологи могут быть признаны виновными. В одном случае мужчине, родившемуся со спинномозговой грыжей, было присуждено 2 миллиона долларов в качестве компенсации, помимо медицинских расходов, из-за халатности врача-гинеколога при проведении тестов АФП. Ни один пренатальный тест не может выявить все формы врожденных дефектов и аномалий.

Parents need to make informed decisions about screening, diagnosis, and any actions to be taken as a result. Many screening tests are inaccurate, so one worrisome test result frequently leads to additional, more invasive tests. If prenatal testing confirms a serious disability, many parents are forced to decide whether to continue the pregnancy or seek an abortion. The "option" of screening becomes an unexpected requirement to decide. See wrongful abortion. In some genetic conditions, for instance cystic fibrosis, an abnormality can only be detected if DNA is obtained from the fetus. Usually an invasive method is needed to do this. Ultrasound of a fetus, which is considered a screening test, can sometimes miss subtle abnormalities. For example, studies show that a detailed 2nd trimester ultrasound, also called a level 2 ultrasound, can detect about 97% of neural tube defects such as spina bifida Ultrasound results may also show "soft signs," such as an Echogenic intracardiac focus or a Choroid plexus cyst, which are usually normal, but can be associated with an increased risk for chromosome abnormalities. Other screening tests, such as the Quad test, can also have false positives and false negatives. Even when the Quad results are positive (or, to be more precise, when the Quad test yields a score that shows at least a 1 in 270 risk of abnormality), usually the pregnancy is normal, but additional diagnostic tests are offered. In fact, consider that Down syndrome affects about 1:400 pregnancies; if you screened 4000 pregnancies with a Quad test, there would probably be 10 Down syndrome pregnancies of which the Quad test, with its 80% sensitivity, would call 8 of them high risk. The quad test would also tell 5% (~200) of the 3990 normal women that they are high risk. Therefore, about 208 women would be told they are high risk, but when they undergo an invasive test, only 8 (or 4% of the high risk pool) will be confirmed as positive and 200 (96%) will be told that their pregnancies are normal. Since amniocentesis has approximately a 0.5% chance of miscarriage, one of those 200 normal pregnancies might result in a miscarriage because of the invasive procedure. Meanwhile, of the 3792 women told they are low risk by the Quad test, 2 of them will go on to deliver a baby with Down syndrome. The Quad test is therefore said to have a 4% positive predictive value (PPV) because only 4% of women who are told they are "high risk" by the screening test actually have an affected fetus. The other 96% of the women who are told they are "high risk" find out that their pregnancy is normal. By comparison, in the same 4000 women, a screening test that has a 99% sensitivity and a 0.5% false positive rate would detect all 10 positives while telling 20 normal women that they are positive. Therefore, 30 women would undergo a confirmatory invasive procedure and 10 of them (33%) would be confirmed as positive and 20 would be told that they have a normal pregnancy. Of the 3970 women told by the screen that they are negative, none of the women would have an affected pregnancy. Therefore, such a screen would have a 33% positive predictive value. The real world false positive rate for the Quad test (as well as 1st Trimester Combined, Integrated, etc.) is greater than 5%. 5% was the rate quoted in the large clinical studies that were done by the best researchers and physicians, where all the ultrasounds were done by well trained sonographers and the gestational age of the fetus was calculated as closely as possible. In the real world, where calculating gestational age may be a less precise art, the formulas that generate a patient's risk score are not as accurate and the false positive rate can be higher, even 10%. Because of the low accuracy of conventional screening tests, 5–10% of women, often those who are older, will opt for an invasive test even if they received a low risk score from the screening. A patient who received a 1:330 risk score, while technically low risk (since the cutoff for high risk is commonly quoted as 1:270), might be more likely to still opt for a confirmatory invasive test. On the other hand, a patient who receives a 1:1000 risk score is more likely to feel assuaged that her pregnancy is normal. Both false positives and false negatives will have a large impact on a couple when they are told the result, or when the child is born. Diagnostic tests, such as amniocentesis, are considered to be very accurate for the defects they check for, though even these tests are not perfect, with a reported 0.2% error rate (often due to rare abnormalities such as mosaic Down syndrome where only some of the fetal/placental cells carry the genetic abnormality). A higher maternal serum AFP level indicates a greater risk for anencephaly and open spina bifida. This screening is 80% and 90% sensitive for spina bifida and anencephaly, respectively. Amniotic fluid acetylcholinesterase and AFP level are more sensitive and specific than AFP in predicting neural tube defects. Many maternal fetal specialists do not bother to even do an AFP test on their patients because they do a detail ultrasound on all of them in the 2nd trimester, which has a 97% detection rate for neural tube defects such as anencephaly and open spina bifida. Performing tests to determine possible birth defects is mandatory in all U. S. states. Failure to detect issues early can have dangerous consequences on both the mother and the baby. OBGYNs may be held culpable. In one case a man who was born with spina bifida was awarded $2 million in settlement, apart from medical expenses, due to the OBGYN's negligence in conducting AFP tests. No prenatal test can detect all forms of birth defects and abnormalities.

Пренатальное генетическое тестирование

Еще одна важная проблема – неопределенность пренатального генетического тестирования. Неопределенность результатов генетического тестирования возникает по нескольким причинам: генетический тест связан с заболеванием, но прогноз и/или вероятность его развития неизвестны, генетический тест предоставляет информацию, отличную от ожидаемой при тестировании на конкретное заболевание, обнаруженные генетические варианты имеют неясное значение, и, наконец, результаты могут не коррелировать с выявленными аномалиями плода. Ричардсон и Ормонд всесторонне рассмотрели проблему неопределенности генетического тестирования и объяснили ее влияние на биоэтику. Во-первых, принцип благодеяния лежит в основе пренатального тестирования, поскольку оно снижает риск выкидыша, однако неточная информация, полученная в результате генетического тестирования, может причинить вред родителям, вызывая тревогу и приводя к прерыванию беременности плода, который, вероятно, здоров. Во-вторых, принцип автономии нарушается из-за недостаточного понимания, обусловленного новыми технологиями и постоянно меняющимися знаниями в области генетики. И в-третьих, принцип справедливости ставит вопрос о равном доступе к новым пренатальным тестам.

Доступность методов лечения

Если обнаружено генетическое заболевание, то часто не существует лечения, которое могло бы помочь плоду до рождения. Однако в США проводятся пренатальные хирургические вмешательства при спинномозговой грыже. Ранняя диагностика дает родителям время изучить варианты и обсудить послеродовое лечение и уход, или, в некоторых случаях, прерывание беременности. Генетические консультанты обычно привлекаются, чтобы помочь семьям принимать взвешенные решения на основе результатов пренатальной диагностики.

Образование пациентов

Исследователи изучили, как сообщение результатов амниоцентеза или биопсии хориона (CVS) в фиксированную дату по сравнению с переменной датой (то есть, "по мере готовности") влияет на тревожность матери. Систематический обзор соответствующих публикаций не выявил убедительных доказательств в пользу сообщения результатов амниоцентеза сразу после их получения (по сравнению с сообщением результатов в заранее установленную фиксированную дату). Исследователи заключили, что необходимы дополнительные исследования для оценки влияния различных стратегий сообщения результатов CVS на тревожность матери.

Обеспокоенность активистов и ученых по правам инвалидов

Активисты и ученые, защищающие права людей с инвалидностью, предлагают более критический взгляд на пренатальную диагностику и ее последствия для людей с инвалидностью. Они утверждают, что существует давление с целью прерывания беременности в случае выявления у плода инвалидности, и что это давление коренится в евгенических интересах и эйблистских стереотипах. Этот селективный аборт основывается на представлениях о том, что люди с инвалидностью не могут вести полноценную жизнь, что они "неполноценны" и являются бременем, в то время как исследователи в области инвалидности утверждают, что "именно угнетение является главной причиной инвалидности". Марша Сакстон предлагает женщинам, рассматривающим возможность прерывания беременности из-за инвалидности плода, задуматься, опираются ли они на достоверную информацию о людях с инвалидностью или на стереотипы.

Социальное давление

Амниоцентез стал стандартной практикой при ведении беременности для женщин, находящихся "в группе риска" или достигших определенного возраста. Широкое распространение амниоцентеза характеризуется как потребительский подход, и некоторые считают, что это может противоречить праву на конфиденциальность. Большинство акушеров (в зависимости от страны) routinely предлагают пациентам анализ на АФП (тройной тест), тест на ВИЧ и ультразвуковое исследование. Однако почти все женщины консультируются с генетическим консультантом, прежде чем принять решение о проведении пренатальной диагностики. Задача генетического консультанта – предоставить женщинам точную информацию о рисках и преимуществах пренатальной диагностики. Генетические консультанты обучены придерживаться нейтральной позиции и поддерживать решение пациентки. Некоторые врачи рекомендуют женщинам проходить определенные пренатальные тесты, а на решение женщины также может повлиять ее партнер.

Юридическая

В августе 2023 года правительство Ирана запретило импорт и производство тест-систем, необходимых для скрининга первого триместра беременности. По мнению медицинского сообщества, это негативно скажется на здоровье населения. Иранская государственная организация социального обеспечения реализует программу по генетическим заболеваниям с 1997 года.