Введение

Антибиотик

Дапсон, также известный как 4,4'-сульфонилдианилин (SDA) или диаминодифенилсульфон (DDS), – это антибиотик, который обычно используется в сочетании с рифампицином и клофазимином для лечения лепры. Он является препаратом второй линии для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии, а также для профилактики токсоплазмоза у людей с ослабленной иммунной системой. Дапсон доступен для местного и перорального применения. Серьезные побочные эффекты могут включать снижение количества клеток крови, разрушение красных кровяных телец, особенно у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), или гиперчувствительность, а также различные типы кожных высыпаний. Пероральная форма препарата доступна в виде дженериков и относительно недорога.

Инфекции

Дапсон обычно используется в сочетании с рифампицином и клофазимином для лечения лепры. Приём дапсона внутрь был одним из первых препаратов, применяемых для лечения умеренной и тяжелой вульгарной угревой болезни, и до сих пор иногда назначается при тяжелых формах заболевания. Местная форма дапсона также эффективна и может вызывать меньше побочных эффектов. Неизвестно, эффективно ли сочетание с пириметамином для профилактики малярии.

Аутоиммунные заболевания

Кожная красная волчанка. Дапсон эффективен и безопасен для людей с умеренной, тяжелой или рефрактерной кожной красной волчанкой. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Дапсон эффективен и безопасен в качестве дополнительной терапии для снижения дозы глюкокортикоидов у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и предпочтителен по сравнению с даназолом или интерфероном альфа у пациентов с антинуклеарными антителами. Хроническая спонтанная крапивница. Дапсон эффективен и безопасен для терапии второй линии у людей с хронической спонтанной крапивницей, у которых лечение антигистаминными препаратами и другими средствами первой линии оказалось неэффективным. Рецидивирующий полихондрит. Клинические испытания отсутствуют, однако многочисленные клинические случаи свидетельствуют об эффективности дапсона в дозах от 25 до 200 мг в сутки для лечения рецидивирующего полихондрита.

Другое

Дерматит герпетиформ в сочетании с безглютеновой диетой. Дапсон является рекомендуемым методом лечения эритемы элатум диутинум, поскольку обзор показал, что применение дапсона внутрь в монотерапии эффективно в 80% случаев заболевания на ранних стадиях. Однако дапсон потенциально может вызывать серьезные побочные эффекты, что означает, что в некоторых случаях следует использовать стероиды или другие антибиотики, хотя эти альтернативные методы лечения значительно менее эффективны. В обзоре за август 2015 года отмечается, что дапсон, по сообщениям, эффективен при генерализованной гранулеме аннуляре. Дапсон использовался в качестве мономера при создании полимеров для адсорбции красителей.

Противопоказания и меры предосторожности

Люди с порфирией, анемией, заболеваниями сердца, болезнями легких, ВИЧ-инфекцией, дефицитом G6PD и нарушением функции печени имеют повышенный риск развития нежелательных реакций при применении дапсона. Это одна из форм тяжелых кожных нежелательных реакций (ТКНР), при которой развивается ТКНР-ассоциированное заболевание, преимущественно синдром DRESS или реакция, сходная с синдромом DRESS.

Кровь

Наиболее выраженным побочным эффектом является гемолиз, который наблюдается примерно у 20% пациентов, получающих дапсон, хотя его частота зависит от дозы. Он может привести к гемолитической анемии и метгемоглобинемии. Этот побочный эффект более распространен и выражен у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что привело к изъятию из клинической практики противомалярийной комбинации, содержащей дапсон, – Lapdap. Зарегистрирован случай гемолиза у новорожденного, вызванного дапсоном, содержащимся в грудном молоке. Агранулоцитоз возникает редко при монотерапии дапсоном, но чаще – в комбинированных схемах для профилактики малярии. Нарушения в образовании лейкоцитов, включая апластическую анемию, встречаются редко, однако являются причиной большинства смертей, связанных с терапией дапсоном. Метгемоглобинемия развивается примерно у 15% пациентов, получающих дапсон в стандартных дозах (100 мг/сутки). Только специальные мультиволновые оксиметры (CO-оксиметры) способны непосредственно определять уровень метгемоглобина. При наличии "разрыва насыщения" между низким показанием обычного пульсоксиметра и высоким результатом анализа газов артериальной крови следует заподозрить метгемоглобинемию.

Печень

Производитель сообщал о токсическом гепатите и холестатической желтухе. Эти токсические реакции также могут возникать как часть синдрома гиперчувствительности к дапсону (форма серьезных кожных побочных реакций, см. выше) или синдрома дапсона (см. ниже). Метаболиты дапсона, образующиеся под действием изофермента цитохрома P450 2C19, связаны с побочным эффектом – метгемоглобинемией.

Кожа

При местном применении дапсон может вызывать легкое раздражение кожи, покраснение, сухость, жжение и зуд. При совместном использовании с продуктами, содержащими бензоилпероксид, возможно временное пожелтение или пооранжевение кожи.

Синдром гиперчувствительности к дапсону

У некоторых пациентов возникают реакции гиперчувствительности. Эта реакция может наблюдаться чаще у пациентов, получающих комбинированную лекарственную терапию. Реакция всегда проявляется сыпью, может также включать лихорадку, желтуху и эозинофилию и, вероятно, является одним из проявлений серьезных кожных реакций (SCARs), в частности, синдрома DRESS (см. выше). Как правило, эти симптомы возникают в течение первых шести недель терапии или не возникают вовсе и могут быть облегчены терапией кортикостероидами.

Механизм действия

Как антибактериальное средство, дапсон ингибирует бактериальный синтез дигидрофолиевой кислоты, конкурируя с пара-аминобензоатом за активный центр дигидроптероатсинтазы, тем самым подавляя синтез нуклеиновых кислот. Хотя структурно они отличаются от дапсона, сульфаниламидные антибактериальные препараты также действуют аналогичным образом. Как противовоспалительное средство, дапсон ингибирует H2O2-галидную цитотоксическую систему миелопероксидазы в полиморфноядерных лейкоцитах. В ходе респираторного взрыва, который нейтрофилы используют для уничтожения бактерий, миелопероксидаза преобразует перекись водорода в гипохлористую кислоту (HOCl). HOCl является наиболее сильным окислителем, генерируемым нейтрофилами, и может вызывать значительное повреждение тканей при воспалении. Дапсон фиксирует миелопероксидазу в неактивной промежуточной форме, обратимо ингибируя фермент. Это предотвращает накопление гипохлористой кислоты и снижает повреждение тканей во время воспаления. Ингибирование миелопероксидазы также было предложено в качестве механизма нейропротекции для уменьшения воспаления при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и инсульт. Антивоспалительные и иммуномодулирующие эффекты дапсона, как полагают, являются его механизмом действия при лечении герпетиформного дерматита. Дапсон представляет собой бесцветный белый или кремово-белый кристаллический порошок со слегка горьким вкусом.

Открытие

В начале XX века немецкий химик Пол Эрлих разрабатывал теории селективной токсичности, основанные главным образом на способности некоторых красителей уничтожать микробы. Герхард Домагк, который впоследствии получил Нобелевскую премию за свои работы, совершил крупный прорыв в 1932 году с открытием антибактериального препарата пронтозил красный (сульфанамидокризоидин). Последующее изучение задействованных химических веществ открыло путь к терапии сульфаниламидными препаратами и сульфонами, начавшись с открытия сульфаниламида – активного вещества пронтозила – Даниэлем Бове и его командой в Институте Пастера (1935), а затем с независимого открытия дапсона Эрнестом Фурно во Франции и Гладвином Баттлом в Соединенном Королевстве.

Предлагаемое применение в противомалярийных препаратах

Распространение устойчивой к лекарствам малярии в Африке стимулировало разработку новых, недорогих противомалярийных препаратов. Plasmodium falciparum, один из видов рода Plasmodium, вызывающих малярию, приобрел устойчивость как к хлорохину, так и к сульфадоксину/пириметамину – двум наиболее распространенным средствам лечения малярии. Артемизинин, другой противомалярийный препарат, был разработан в 1980-х годах, но оказался слишком дорогим для масштабного использования. Это побудило компанию GlaxoSmithKline разработать Лапдап – комбинированный препарат, содержащий хлорпрогуанил и дапсон. Лапдап был зарегистрирован в Соединенном Королевстве, начиная с октября 2003 года. В феврале 2016 года FDA одобрило 7,5% гель дапсона. Эта более высокая концентрация имеет преимущество в виде однократного применения в день, в отличие от двукратного применения 5%-ной формы.

Другие применения

4,4-Диаминодифенилсульфон также находит применение в качестве отвердителя для материалов, таких как эпоксидные смолы и витримеры на основе иминов. Области применения включают печатные платы, клеи и покрытия. Его использование в эпоксидных системах обычно приводит к получению смолы с высокой температурой стеклования.