Итраконазол: Противогрибковый препарат

Введение

Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций

| биодоступность = ~55%, максимальная при приеме с полноценным приемом пищи
| связывание с белками = 99,8%
| метаболизм = интенсивный в печени (CYP3A4)
| метаболиты = гидроксиитраконазол, кетоитраконазол, N-дезалкилитраконазол
| период полувыведения = 21 час
| выведение = почки (35%), фекалии (54%)

| IUPAC наименование = (±) 1 [(RS) сек-бутил] 4 [p [4 [p [[(2R,4S) rel 2 (2,4-дихлорфенил) 2 (1H-1,2,4-триазол-1-илметил) 1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил] 1-пиперазинил]фенил] Δ2 1,2,4-триазолин-5-он
| C=35 | H=38 | Cl=2 | N=8 | O=4
| smiles = O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OC[C@@H]3O[C@](OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
| StdInChI Ref =
| StdInChI = 1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22,25,31H,3,14-17,19-21H2,1H3/t25?,31-,35-/m0/s1
| StdInChIKey Ref =
| StdInChIKey = VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N
| температура плавления = 165
| растворимость = 7,8 ± 0,4 × 10−6 моль/л (pH 1,6) Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Недавние исследования показывают, что итраконазол (ITZ) также может использоваться в лечении рака путем ингибирования пути Hedgehog, аналогично сонидегибу.

Медицинское применение

Итраконазол обладает более широким спектром действия, чем флуконазол (но не таким широким, как вориконазол или позаконазол). В частности, он активен в отношении Aspergillus, в отличие от флуконазола. Он также одобрен для лечения бластомикоза, споротрихоза, гистоплазмоза и онихомикоза. Итраконазол связывается с белками более чем на 99% и практически не проникает в спинномозговую жидкость. Следовательно, его не следует использовать для лечения менингита или других инфекций центральной нервной системы. Однако, согласно руководству Johns Hopkins Abx Guide, отмечается "незначительное проникновение в спинномозговую жидкость, но лечение криптококкового и кокцидиоидального менингита было успешным". Он также назначается при системных инфекциях, таких как аспергиллез, кандидоз и криптококкоз, когда другие противогрибковые препараты нецелесообразны или неэффективны. Итраконазол изучался как противоопухолевый препарат для пациентов с базальноклеточной карциномой, немелкоклеточным раком легких и раком предстательной железы. Например, в исследовании II фазы с участием мужчин с распространенным раком предстательной железы, высокие дозы итраконазола (600 мг/сутки) были связаны со значительным снижением уровня ПСА и замедлением прогрессирования опухоли. Итраконазол также показал активность в исследовании II фазы у мужчин с немелкоклеточным раком легких в комбинации с химиотерапевтическим препаратом пеметрекседом. Недавний обзор также подчеркивает его применение местно и перорально в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения прогрессирующих и метастатических базальноклеточных карцином, которые не подлежат хирургическому лечению.

Доступные формы

Итраконазол выпускается в виде синих капсул с крошечными синими гранулами внутри. Каждая капсула содержит 100 мг и обычно принимается два раза в день с интервалом в двенадцать часов. Торговая марка итраконазола "Sporanox" была разработана и продвигается компанией Janssen Pharmaceutica, дочерней компанией Johnson & Johnson. Трёхслойная структура этих синих капсул сложна, поскольку итраконазол нерастворим и чувствителен к pH. Сложный процесс требует не только специализированного оборудования для его создания, но и используемый метод имеет проблемы в производстве. Кроме того, таблетка достаточно большая, что затрудняет её проглатывание для многих пациентов. Некоторые этапы разработки "Sporanox" были описаны в корейском патенте № 10 2001 2590. Крошечные синие гранулы, содержащиеся в капсуле, производятся в Беерсе, Бельгия. Пероральный раствор лучше усваивается. Циклодекстрин, содержащийся в пероральном растворе, может вызывать осмотическую диарею, и если это представляет проблему, то половину дозы можно вводить в виде перорального раствора, а другую половину – в виде капсул, чтобы уменьшить количество циклодекстрина. Капсулы итраконазола "Sporanox" следует всегда принимать с пищей, так как это улучшает всасывание, однако производители "Lozanoc" утверждают, что его можно принимать "независимо от приема пищи". Пероральный раствор итраконазола следует принимать за час до еды или через два часа после еды (аналогично, если используется комбинация капсул и перорального раствора). Итраконазол можно принимать с апельсиновым соком или колой, так как кислота также улучшает всасывание. Всасывание итраконазола снижается при одновременном приеме с антацидами, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонной помпы.

Фармакодинамика

Механизм действия итраконазола аналогичен механизму действия других азольных противогрибковых препаратов: он ингибирует синтез эргостерола, опосредованный грибами, за счет ингибирования ланостерол-14α-деметилазы. В связи со способностью итраконазола ингибировать цитохром P450 3A4 CC 3, следует соблюдать осторожность при оценке возможных взаимодействий с другими лекарственными средствами. Итраконазол фармакологически отличается от других азольных противогрибковых препаратов тем, что является единственным ингибитором в этом классе, который, как показано, ингибирует как сигнальный путь Hedgehog, так и ангиогенез. Эти особенности не связаны с ингибированием цитохрома P450 ланостерол-14α-деметилазы, а точные молекулярные мишени, ответственные за это, остаются невыявленными. Функционально антиангиогенная активность итраконазола связана с ингибированием гликозилирования, фосфорилирования VEGFR2 и путей биосинтеза холестерина.

Фармакокинетика

Итраконазол, как и циклоспорин, хинидин и кларитромицин, может ингибировать P-гликопротеин, вызывая лекарственные взаимодействия за счет снижения выведения и увеличения всасывания органических катионных препаратов. При применении обычных препаратов итраконазола уровни в сыворотке крови могут значительно различаться у пациентов, что часто приводит к концентрациям ниже терапевтического индекса. Поэтому традиционно пациентам рекомендуется принимать итраконазол после приема пищи, содержащей жиры, а не до еды. Препарат (Lozanoc), лицензированный посредством децентрализованной процедуры Европейского союза, обладает повышенной биодоступностью, сниженной чувствительностью к одновременному приему пищи и, как следствие, уменьшенной вариабельностью уровней в сыворотке крови.

Химия

Молекула итраконазола содержит три хиральных атома углерода. Два хиральных центра в диоксалановом кольце зафиксированы относительно друг друга, а триазолометиленовые и арилоксиметиленовые заместители диоксаланового кольца всегда находятся в цис-конфигурации. Клиническая лекарственная форма представляет собой смесь 1:1:1:1 из четырех стереоизомеров (двух энантиомерных пар).

История

В 1992 году итраконазол был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах. Он был признан лекарственным средством для редких заболеваний как Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), так и Европейским агентством лекарственных средств (EMA).