Введение
Автоиммунное заболевание
На ранних стадиях симптомы могут быть незаметны. Возможные осложнения включают лимфому щитовидной железы. Кроме того, поскольку у пациентов с нелеченым тиреоидитом Хашимото часто развивается гипотиреоз, дальнейшие осложнения могут включать, помимо прочего, повышенный уровень холестерина, сердечные заболевания, сердечную недостаточность, повышенное кровяное давление, микседему и потенциальные проблемы с беременностью. Считается, что тиреоидит Хашимото вызван сочетанием генетических и факторов окружающей среды. Факторами риска являются семейный анамнез заболевания и наличие другого аутоиммунного заболевания. При отсутствии гипотиреоза некоторые могут рекомендовать не проводить лечение, в то время как другие могут рекомендовать лечение для уменьшения размера зоба. Людям с этим заболеванием следует избегать употребления больших количеств йода, однако достаточное количество йода необходимо, особенно во время беременности. Распространенность заболевания, по-видимому, увеличивается. Впервые он был описан японским врачом Хакару Хашимото в 1912 году. В 1957 году он был признан аутоиммунным расстройством.
Признаки и симптомы
Многие симптомы связаны с развитием тиреоидита Хашимото. Наиболее распространенными симптомами являются: усталость, набор веса, бледное или отечное лицо, ощущение холода, боли в суставах и мышцах, запор, сухость и истончение волос, обильные менструации или нерегулярный менструальный цикл, депрессия, панические расстройства, замедленный сердечный ритм, проблемы с зачатием и выкидыши. У некоторых пациентов на ранней стадии заболевания могут наблюдаться симптомы гипертиреоза из-за высвобождения гормонов щитовидной железы при эпизодическом разрушении ткани щитовидной железы. На ранних стадиях аутоиммунного тиреоидита физический осмотр может быть нормальным, с наличием или отсутствием зоба. Увеличение щитовидной железы обусловлено лимфоцитарной инфильтрацией и фиброзом, а не гипертрофией ткани. Хотя их роль в начальном разрушении фолликулов не совсем ясна, антитела к тиреопероксидазе или тиреоглобулину имеют значение, поскольку служат маркерами для диагностики заболевания и оценки его тяжести. Считается, что они являются вторичными продуктами разрушения железы, опосредованного Т-клетками. По мере прогрессирования лимфоцитарной инфильтрации у пациентов могут проявляться признаки гипотиреоза в различных системах организма, включая, помимо прочего, увеличение зоба, набор веса, непереносимость холода, усталость, микседему, запор, нарушения менструального цикла, бледную или сухую кожу, сухие и ломкие волосы, депрессию, атаксию и мышечную слабость. У пациентов с зобом, страдающих аутоиммунным тиреоидитом в течение многих лет, зоб может уменьшиться на поздних стадиях заболевания вследствие разрушения щитовидной железы. Различия в распространенности заболевания между мужчинами и женщинами обусловлены влиянием половых гормонов.
Генетика
Автоиммунитет щитовидной железы может носить семейный характер. Эстроген, тамоксифен, героин, метадон, клофибрат, 5-фторурацил, митотан и перфеназин повышают концентрацию глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы (TBG). Аллели восприимчивости к болезни Хашимото непостоянны. У представителей европеоидной расы с болезнью ассоциируются различные аллели, включая DR3, DR5 и DQ7.
Гены CTLA-4
Этот ген является вторым основным геном, регулирующим иммунный ответ, связанным с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Полиморфизмы гена CTLA-4 могут способствовать снижению ингибирования пролиферации Т-клеток и увеличению восприимчивости к аутоиммунному ответу. CTLA-4 является важным геном, определяющим предрасположенность к аутоантителам к щитовидной железе. Связь области гена CTLA-4 с наличием аутоантител к щитовидной железе была продемонстрирована анализом генетической связи на всем геноме. CTLA-4 был подтвержден как основной локус, связанный с аутоантителами к щитовидной железе.
Ген 22 типа нерецептора белковой тирозинфосфатазы
PTPN22 — наиболее недавно идентифицированный иммунорегулирующий ген, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Он локализован на хромосоме 1p13 и экспрессируется в лимфоцитах. Ген действует как отрицательный регулятор активации Т-клеток. Мутация в этом гене является фактором риска развития многих аутоиммунных заболеваний. Ослабленная передача сигнала Т-клетками может приводить к нарушению тимусной делеции аутореактивных Т-клеток, а усиленная функция PTPN22 — к ингибированию регуляторных Т-клеток, которые защищают от аутоиммунитета.
Иммунные гены
IFN-γ способствует клеточно-опосредованной цитотоксичности против мутаций щитовидной железы, а мутации, вызывающие повышенную продукцию IFN-γ, были связаны с тяжестью гипотиреоза. Тяжелый гипотиреоз связан с мутациями, приводящими к снижению продукции IL-4 (Th2-цитокин, подавляющий клеточную аутоиммуность), снижению секреции TGF-β (ингибитор продукции цитокинов) и мутациями FoxP3 – ключевого регуляторного фактора развития Tregs. Развитие болезни Хашимото было связано с мутацией гена TNF-α (стимулятор продукции IFN-γ), что приводит к повышению его концентрации. Предотвратимые факторы окружающей среды, такие как избыточное потребление йода, дефицит селена, инфекционные заболевания и определенные лекарственные препараты, играют роль в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у генетически предрасположенных людей.
Йод
Чрезмерное потребление йода является хорошо установленным фактором окружающей среды, провоцирующим аутоиммунитет щитовидной железы. Автоантитела к щитовидной железе чаще встречаются в географических областях с более высоким содержанием йода в пищевом рационе. Предложено несколько механизмов, посредством которых йод может способствовать развитию аутоиммунитета щитовидной железы. Воздействие йода приводит к усилению йодирования тиреоглобулина, повышая его иммуногенность за счет создания новых йодсодержащих эпитопов или обнажения скрытых эпитопов. Он может облегчать презентацию антиген-представляющими клетками, усиливать аффинность связывания Т-клеточного рецептора и активировать специфические Т-клетки. Показано, что воздействие йода увеличивает уровень реактивных форм кислорода. Они усиливают экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии-1 на фолликулярных клетках щитовидной железы, что может привлекать иммунокомпетентные клетки в щитовидную железу. Йод токсичен для тироцитов, поскольку высокореактивные формы кислорода могут связываться с мембранными липидами и белками, вызывая повреждение тироцитов и высвобождение аутоантигенов. Йод также способствует апоптозу фолликулярных клеток и влияет на иммунные клетки (усиление созревания дендритных клеток, увеличение количества Т-клеток, стимуляция продукции иммуноглобулинов В-клетками). Данные Датского исследования потребления йода и заболеваний щитовидной железы показывают, что в двух когортах (мужчины, женщины) с умеренным и легким дефицитом йода уровни антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину выше у женщин, а распространенность обоих антител увеличивается с возрастом.
Секс
Исследование здоровых датских близнецов, разделенных на три группы (однояйцевые и двуяйцевые однополые пары, а также разнополые пары), показало, что генетический вклад в предрасположенность к антителам к пероксидазе щитовидной железы составляет 61% у мужчин и 72% у женщин, а вклад в предрасположенность к антителам к тиреоглобулину – 39% у мужчин и 75% у женщин. Высокое преобладание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у женщин может быть связано с Х-хромосомой, содержащей гены, связанные с полом и иммунитетом, которые отвечают за иммунную толерантность. Более высокая частота аутоиммунитета щитовидной железы отмечалась у пациентов с более высокой частотой моносомии по Х-хромосоме в периферических лейкоцитах. Другим возможным механизмом является смещенная инактивация Х-хромосомы, приводящая к тому, что Х-сцепленные аутоантигены избегают презентации в тимусе и теряется Т-клеточная толерантность. Наличие других аутоиммунных заболеваний является фактором риска развития тиреоидита Хашимото, и наоборот. Гены, вовлеченные в этот процесс, варьируются в зависимости от этнической принадлежности, а заболеваемость повышается у людей с хромосомными нарушениями, включая синдромы Тернера, Дауна и Клайнфельтера, которые обычно связаны с аутоантителами к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Прогрессирующее истощение этих клеток вследствие цитотоксического иммунного ответа приводит к более выраженной степени первичного гипотиреоза, проявляющегося низким уровнем Т3/Т4 и компенсаторным повышением ТТГ.
Патофизиология
Механизм аутоиммунного тиреоидита изучен не полностью, но считается, что он развивается в результате сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Лимфоциты вырабатывают антитела, направленные против трех различных белков щитовидной железы: антитела к тиреопероксидазе (TPOAb), антитела к тиреоглобулину (TgAb) и антитела к рецептору тиреотропного гормона (TRAb). Эти атаки антител в конечном итоге приводят к гипотиреозу, который вызывается замещением фолликулярных клеток паренхиматозной тканью. Два антитела, наиболее часто вовлеченные в аутоиммунный тиреоидит, – это антитела к тиреопероксидазе (TPOAb) и антитела к тиреоглобулину (TgAb). У некоторых здоровых или бессимптомных пациентов могут быть выявлены более одного из этих антител. Врачи, наблюдающие таких пациентов, скорее всего, будут осуществлять динамическое наблюдение, поскольку существует вероятность развития у них дисфункции щитовидной железы со временем. Также для этого заболевания характерно инфильтрирование ткани щитовидной железы лейкоцитами, преимущественно Т-лимфоцитами. Редким, но серьезным осложнением является лимфома щитовидной железы, как правило, В-клеточная, неходжкинская лимфома.
Диагноз
Диагноз обычно ставится при обнаружении повышенного уровня антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке, однако возможен также серонегативный (без циркулирующих аутоантител) тиреоидит. Ультразвуковое исследование может быть полезно для диагностики тиреоидита Хашимото, особенно у пациентов с серонегативным тиреоидитом, благодаря характерным признакам, выявляемым на УЗИ при тиреоидите Хашимото, таким как "эхогенность, гетерогенность, гиперваскуляризация и наличие мелких кист". Выбор различных тестов зависит от предъявляемых симптомов. У пациентов с аутоиммунным тиреоидитом известно, что у многих могут быть обнаружены циркулирующие антитела до появления каких-либо симптомов, однако пациенты могут обращаться к врачу для обследования уже с симптомами гипотиреоза. При более ранней диагностике у пациента может быть выявлен повышенный уровень тиреоглобулина вследствие транзиторного тиреотоксикоза, поскольку воспаление в щитовидной железе повреждает целостность фолликулярного хранения тиреоглобулина; секреция ТТГ передней долей гипофиза увеличивается в ответ на снижение отрицательной обратной связи, вызванное снижением уровня гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. Как правило, для диагностики гипотиреоза предпочтительнее определять уровень Т4. Считается, что воздействие организма на значительное количество высвободившихся ферментов щитовидной железы способствует усугублению нарушения иммунной толерантности, что приводит к более выраженным симптомам, наблюдаемым на поздних стадиях заболевания. Лимфоцитарная инфильтрация тканей, связанных с тироцитами, часто приводит к гистологически значимому обнаружению развития зародышевых центров в щитовидной железе. Тиреоидит Хашимото, проявляющийся в виде мании, известен как синдром Прасада, названный в честь Ашока Прасада, психиатра, впервые описавшего это состояние.
Лабораторные значения
Первоначальная диагностическая оценка начнется с определения концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. Врачи могут проверять уровень антител к тиреоглобулину (TgAb) при каждом определении тиреоглобулина, чтобы исключить влияние антител на результат. TgAb также могут назначать регулярно после диагностики рака щитовидной железы, и, как и антитела к тиреопероксидазе (TPOAb), они могут быть связаны с тиреоидитом Хашимото. Ультразвуковое исследование позволяет оценить размер щитовидной железы, подтвердить диагноз аутоиммунного тиреоидита, выявить узлы или предоставить информацию для диагностики других заболеваний щитовидной железы. Стандартным лечением является терапия левотироксином – пероральный препарат, по структуре аналогичный эндогенному Т4.
Прогноз
Наиболее распространенным осложнением является явная симптоматическая дисфункция щитовидной железы, при которой примерно у 5% людей с субклиническим гипотиреозом и хроническим аутоиммунным тиреоидитом развивается недостаточность щитовидной железы каждый год. Иногда наблюдаются преходящие периоды тиреотоксикоза (гиперфункции щитовидной железы), и редко заболевание может прогрессировать до полной гипертиреоидной болезни Грейвса с активной орбитопатией (выпучиванием и воспалением глаз). Редкие случаи фиброзного аутоиммунного тиреоидита проявляются сильной одышкой и затруднением глотания, имитируя агрессивные опухоли щитовидной железы, однако такие симптомы всегда улучшаются после хирургического лечения или терапии кортикостероидами. Хотя первичная В-клеточная лимфома щитовидной железы встречается менее чем у одного из тысячи человек, она чаще развивается у пациентов с длительно существующим аутоиммунным тиреоидитом.
Эпидемиология
Считается, что тиреоидит Хашимото является наиболее распространенной причиной первичного гипотиреоза в Северной Америке. Около 5% людей европеоидной расы в какой-то момент жизни заболевают Хашимото. Он также менее распространен среди азиатских популяций. Около 1–1,5 из 1000 человек страдают этим заболеванием в любое время. Хотя он может возникать в любом возрасте, в том числе у детей, чаще всего он наблюдается у женщин в возрасте от 30 до 60 лет. У тех, кто уже страдает аутоиммунным заболеванием, повышен риск развития Хашимото, поскольку эти заболевания обычно сосуществуют. Он более распространен в регионах с высоким потреблением йода с пищей и среди людей, генетически предрасположенных к нему. География играет важную роль в доступе различных регионов к диетам с низким или высоким содержанием йода. Уровни йода в воде и соли должны тщательно контролироваться для защиты групп населения, подверженных риску развития гипотиреоза. Географические тенденции гипотиреоза варьируются во всем мире, поскольку в разных местах существуют разные способы определения заболевания и регистрации случаев. Распределенные или недостаточно четко определенные популяции могут искажать данные непредсказуемым образом. Именно Хашимото впервые описал симптомы людей с лимфоматозной стромой, характеризующейся интенсивной инфильтрацией лимфоцитов в щитовидной железе, в 1912 году в немецком журнале "Archiv für Klinische Chirurgie". Эта статья состояла из 30 страниц и 5 иллюстраций, описывающих гистологические изменения в ткани щитовидной железы. Кроме того, все результаты его первого исследования были получены от четырех женщин. Эти результаты объяснили патологические особенности, наблюдаемые у этих женщин, в частности инфильтрацию лимфоидными и плазменными клетками, образование лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, фиброз, дегенерацию эпителиальных клеток щитовидной железы и лейкоцитов в просвете. Если у женщины выявлены антитела к ТПО (ТПОАБ), врачи могут проинформировать ее о рисках для нее и ее ребенка в случае нелеченного заболевания. "Антитела к пероксидазе щитовидной железы (ТПОАБ) обнаруживаются у 10% беременных женщин", что создает риски для этих беременностей. Показатели переноса эмбрионов и успешные исходы беременности улучшаются при лечении Хашимото. Эндокринологическое общество рекомендует скрининг беременных женщин с высоким риском развития аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Анализ на антитела к пероксидазе щитовидной железы рекомендуется всем женщинам, которые когда-либо были беременны, независимо от исхода беременности. "Предыдущая беременность играет важную роль в развитии явного аутоиммунного гипотиреоза у женщин в пременопаузе, и количество предыдущих беременностей следует учитывать при оценке риска гипотиреоза у молодых женщин". Гормональные изменения и экспрессия ключевых иммуномодулирующих молекул трофобластами приводят к иммуносупрессии и толерантности плода. Основными регуляторами иммунного ответа являются Tregs. Как клеточный, так и гуморальный иммунный ответы ослаблены, что приводит к иммунной толерантности и подавлению аутоиммунитета. Сообщалось, что во время беременности уровни антител к пероксидазе щитовидной железы и тиреоглобулину снижаются. После родов количество Tregs быстро уменьшается, и иммунный ответ восстанавливается. Это может привести к возникновению или обострению аутоиммунного заболевания щитовидной железы. У до 50% женщин с антителами к пероксидазе щитовидной железы в начале беременности аутоиммунитет щитовидной железы в послеродовом периоде обостряется в виде послеродового тиреоидита. У женщин с послеродовым тиреоидитом наблюдается более высокая секреция IFN γ и IL-4 и более низкая концентрация кортизола в плазме крови во время беременности, чем у здоровых женщин. Это указывает на то, что более слабая иммуносупрессия во время беременности может способствовать развитию послеродовой дисфункции щитовидной железы.
Микрохимеризм плода
Через несколько лет после родов химерные мужские клетки могут быть обнаружены в периферической крови матери, щитовидной железе, легких, коже или лимфатических узлах. Иммунные клетки плода в щитовидной железе матери могут активироваться и выступать в качестве триггера, способного инициировать или усугубить аутоиммунное заболевание щитовидной железы. У пациентов с болезнью Хашимото микрохимерные клетки плода обнаруживались в щитовидной железе в значительно большем количестве, чем у здоровых женщин.